第五章消化系统药物ppt课件

第五章消化系统药物第五章消化系统药物1优选第五章消化系第五章消化系统药物物2 2优选第五章消化系统药物2第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药Antiulcer Agents第一节 抗溃疡药Antiulcer Agents3 3各期胃溃疡的形态特征各期胃溃疡的形态特征 皮肤或粘膜坏死脱落后形成的组织缺损皮肤或粘膜坏死脱落后形成的组织缺损各期胃溃疡的形态特征 皮肤或粘膜坏死脱落后形成的组织缺损4 4pH2pH7HCO-3H+粘液粘液粘液粘液碳酸碳酸氢盐屏障屏障保护胃粘膜免受盐酸和胃蛋白酶的损伤保护胃粘膜免受盐酸和胃蛋白酶的损伤HCl胃蛋白酶胃蛋白酶pH2pH7HCO-3H+粘液粘液碳酸氢盐屏障保护胃粘5 5各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物一抗酸药一抗酸药各类抗胃溃疡药物一抗酸药6 6各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物二抑制胃酸分泌药二抑制胃酸分泌药二抑制胃酸分泌药二抑制胃酸分泌药抗胆碱能药物抗胆碱能药物抗胆碱能药物抗胆碱能药物H H H H2 2 2 2 受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂抗胃泌素药抗胃泌素药抗胃泌素药抗胃泌素药质子泵抑制剂质子泵抑制剂质子泵抑制剂质子泵抑制剂各类抗胃溃疡药物二抑制胃酸分泌药7 7胃酸分泌示意胃酸分泌示意ss胃酸分泌示意ss8 8各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物三粘膜保护药三粘膜保护药三粘膜保护药三粘膜保护药枸椽酸铋钾枸椽酸铋钾枸椽酸铋钾枸椽酸铋钾硫糖铝硫糖铝硫糖铝硫糖铝各类抗胃溃疡药物三粘膜保护药9 9各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物四抗微生物药物四抗微生物药物四抗微生物药物四抗微生物药物长期以来，医学界认为长期以来，医学界认为长期以来，医学界认为长期以来，医学界认为胃内几乎是无菌的胃内几乎是无菌的胃内几乎是无菌的胃内几乎是无菌的1982198219821982年发现幽门寄生的螺杆菌年发现幽门寄生的螺杆菌年发现幽门寄生的螺杆菌年发现幽门寄生的螺杆菌找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因 根除该菌可治疗消化性溃疡根除该菌可治疗消化性溃疡根除该菌可治疗消化性溃疡根除该菌可治疗消化性溃疡 各类抗胃溃疡药物四抗微生物药物1010如果拮抗剂的优势质点与组胺的相同，则拮抗作用可能增强治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发促动力药是促使胃肠道内容物向前移动的药物自1997年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位1982年发现幽门寄生的螺杆菌质子泵抑制剂的作用特点1988年的诺贝尔生理医学奖Antiulcer Agents治疗肝炎的药物的研究较为落后在控制化疗引起的呕吐的疗效上未能超过或相当于Metoclopramine与芳环（吲哚）共平面的羰基涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节体内试验对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强 5倍中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂用于促进胃动力及止吐，对反流病效果亦不佳保护胃粘膜免受盐酸和胃蛋白酶的损伤电镜下杆状幽门螺杆菌电镜下杆状幽门螺杆菌如果拮抗剂的优势质点与组胺的相同，则拮抗作用可能增强电镜下杆1111抗微生物药物抗微生物药物抗微生物药物12122005诺奖马诺奖马歇歇尔尔和沃和沃伦伦2005诺奖马歇尔和沃伦1313一、一、H H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂H2Receptor Antagonist一、H2受体拮抗剂H2Receptor Antagonist1414一，西咪替丁一，西咪替丁 CimetidineCimetidine甲氰咪呱甲氰咪呱泰胃美泰胃美 TagamentTagament一，西咪替丁 Cimetidine甲氰咪呱15151 1，发现，发现组胺的作用组胺的作用组胺的作用组胺的作用 在在在在20202020世纪世纪世纪世纪40404040年代，发现年代，发现年代，发现年代，发现 涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节 1，发现组胺的作用1616促动力药是促使胃肠道内容物向前移动的药物至今尚无理想的特效的病因性的治疗药物来减轻肝脏的损伤、坏死或促进肝细胞再生通过基的变化，增加1，4互变异构体的量第四节肝胆疾病辅助治疗药物Antiulcer Agents吡啶环，亚磺酰基，苯并咪唑环三个部分。研究中药五味子的基础上得到无锥体外系的副作用，毒副作用极小6，质子泵抑制剂的缺陷治疗癌症病人的恶心呕吐症状中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂与雌激素受体有亲和作用对胃及十二指肠溃疡疗效高妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，酸碱平衡失调，营养障碍至今尚无理想的特效的病因性的治疗药物来减轻肝脏的损伤、坏死或促进肝细胞再生如果拮抗剂的优势质点与组胺的相同，则拮抗作用可能增强促动力药是促使胃肠道内容物向前移动的药物对胃及十二指肠溃疡疗效高生物利用度为静脉注射量的 70%抗组胺药物抗组胺药物有效地减弱组胺的许多反应有效地减弱组胺的许多反应有效地减弱组胺的许多反应有效地减弱组胺的许多反应 抗过敏疾病抗过敏疾病抗过敏疾病抗过敏疾病 (现在把这批抗组胺药叫作现在把这批抗组胺药叫作现在把这批抗组胺药叫作现在把这批抗组胺药叫作H H H H1 1 1 1受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂)但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用 促动力药是促使胃肠道内容物向前移动的药物抗组胺药物有效地减弱1717H H1 1和和H H2 2受体受体人们猜想人们猜想存在组胺受体的两个亚型存在组胺受体的两个亚型 H2H2受体受体可能在胃壁细胞存在可能在胃壁细胞存在与胃酸分泌有关与胃酸分泌有关H1和H2受体人们猜想1818组胺的结构改造组胺的结构改造 从组胺的结构改造出发从组胺的结构改造出发因因因因H H H H1 1 1 1受体拮抗剂无抑制胃酸分泌的作用受体拮抗剂无抑制胃酸分泌的作用受体拮抗剂无抑制胃酸分泌的作用受体拮抗剂无抑制胃酸分泌的作用不变部分不变部分改变部分改变部分组胺的结构改造 从组胺的结构改造出发不变部分改变部分1919组胺组胺组胺组胺激活受体激活受体激活受体激活受体受体结合点受体结合点受体结合点受体结合点额外功能基额外功能基额外功能基额外功能基拮抗受体拮抗受体拮抗受体拮抗受体假想的假想的H H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂组胺激活受体受体结合点额外功能基拮抗受体假想的H2受体拮抗2020发现微弱作用的拮抗剂发现微弱作用的拮抗剂四年研究四年研究200200多个组胺衍生物多个组胺衍生物 发现发现N N 胍基组胺有抗胍基组胺有抗H H2 2受体作用受体作用证实了设想证实了设想发现微弱作用的拮抗剂四年研究200多个组胺衍生物 2121第一个第一个H H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂 侧链增长为四碳原子侧链增长为四碳原子侧链增长为四碳原子侧链增长为四碳原子链端换为碱性较弱的甲基硫脲链端换为碱性较弱的甲基硫脲链端换为碱性较弱的甲基硫脲链端换为碱性较弱的甲基硫脲 拮抗作用较拮抗作用较拮抗作用较拮抗作用较N N N N 胍基组胺强胍基组胺强胍基组胺强胍基组胺强100100100100倍，且选择性好倍，且选择性好倍，且选择性好倍，且选择性好 口服无效口服无效口服无效口服无效 第一个H2受体拮抗剂 侧链增长为四碳原子2222动态构效分析方法动态构效分析方法+动态构效分析方法+2323研究方向研究方向假设假设假设假设如果拮抗剂的优势质点与组胺的相同，则拮抗作如果拮抗剂的优势质点与组胺的相同，则拮抗作如果拮抗剂的优势质点与组胺的相同，则拮抗作如果拮抗剂的优势质点与组胺的相同，则拮抗作用可能增强用可能增强用可能增强用可能增强 1111，4444互变异构体为组胺的优势质点互变异构体为组胺的优势质点互变异构体为组胺的优势质点互变异构体为组胺的优势质点 明确研究方向明确研究方向明确研究方向明确研究方向 通过基的变化，增加通过基的变化，增加通过基的变化，增加通过基的变化，增加1111，4444互变异构体的量互变异构体的量互变异构体的量互变异构体的量 研究方向假设2424较西咪替丁强 58倍1982年发现幽门寄生的螺杆菌但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用保护胃粘膜免受盐酸和胃蛋白酶的损伤6，质子泵抑制剂的缺陷无抗雄性激素的副作用1988年的诺贝尔生理医学奖辅助癌症病人的药物治疗治疗癌症病人的恶心呕吐症状研究中药五味子的基础上得到Ondansetron可有效地对抗该过程选择性激动剂和拮抗剂的不同治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发体内试验对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强 5倍治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发1982年发现幽门寄生的螺杆菌西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求尚无确定的药理试验依据和严格的双盲法对照的临床研究结论长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等强效 5HT3受体拮抗剂得到甲硫咪脲得到甲硫咪脲侧链次甲基换成硫原子侧链次甲基换成硫原子侧链次甲基换成硫原子侧链次甲基换成硫原子 形成吸电子的含硫四原子链形成吸电子的含硫四原子链形成吸电子的含硫四原子链形成吸电子的含硫四原子链 环的环的环的环的5 5 5 5位接上的甲基位接上的甲基位接上的甲基位接上的甲基 使环上电子云密度增加使环上电子云密度增加使环上电子云密度增加使环上电子云密度增加较西咪替丁强 58倍得到甲硫咪脲侧链次甲基换成硫原子2525甲硫咪脲证实了设想甲硫咪脲证实了设想生理生理生理生理pHpHpHpH下，甲硫咪脲的下，甲硫咪脲的下，甲硫咪脲的下，甲硫咪脲的1111，4444异构体占优势异构体占优势异构体占优势异构体占优势体外试验拮抗活性比体外试验拮抗活性比体外试验拮抗活性比体外试验拮抗活性比BurimamideBurimamideBurimamideBurimamide强强强强89898989倍倍倍倍 体内试验对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌体内试验对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌体内试验对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌体内试验对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强作用，强作用，强作用，强 5 5 5 5倍倍倍倍 活性和安全性都达到临床试验的要求活性和安全性都达到临床试验的要求活性和安全性都达到临床试验的要求活性和安全性都达到临床试验的要求甲硫咪脲证实了设想生理pH下，甲硫咪脲的1，4异构体占优2626甲硫咪脲被枪毙甲硫咪脲被枪毙在初步的临床研究中，观察到在初步的临床研究中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症肾损伤和粒细胞缺乏症肾损伤和粒细胞缺乏症肾损伤和粒细胞缺乏症试验被迫终止试验被迫终止甲硫咪脲被枪毙在初步的临床研究中，观察到2727得到西咪替丁得到西咪替丁用电子等排体胍的取代物替换硫脲基用电子等排体胍的取代物替换硫脲基用电子等排体胍的取代物替换硫脲基用电子等排体胍的取代物替换硫脲基在胍的亚氨基氮上引入氰基在胍的亚氨基氮上引入氰基在胍的亚氨基氮上引入氰基在胍的亚氨基氮上引入氰基 减少碱性减少碱性减少碱性减少碱性西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求要求要求要求得到西咪替丁用电子等排体胍的取代物替换硫脲基2828西咪替丁上市西咪替丁上市第一个第一个H H2 2受体拮抗剂药物受体拮抗剂药物 19761976年在英国率先上市年在英国率先上市 西咪替丁上市第一个H2受体拮抗剂药物 2929西咪替丁的发现历程西咪替丁的发现历程1964 1966 1968 1970 1972 1974 1976 1978西咪替丁的发现历程1964 1963030西咪替丁在治疗上的成功西咪替丁在治疗上的成功改变传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法。改变传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法。胃溃疡治疗上的胃溃疡治疗上的“泰胃美泰胃美”革命。革命。胃溃疡的手术治疗胃溃疡的手术治疗西咪替丁在治疗上的成功改变传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方3131西咪替丁在商业上的成功西咪替丁在商业上的成功上市时上市时上市时上市时2020美元美元美元美元100100100100粒。粒。粒。粒。药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物。物。物。物。1988年的诺贝尔生理医学奖年的诺贝尔生理医学奖西咪替丁在商业上的成功上市时20美元100粒。1988年的诺32322 2，理化性质，理化性质碱性碱性水解性水解性2，理化性质碱性3333水解产物水解产物氨甲酰胍氨甲酰胍胍胍水解产物氨甲酰胍胍34343 3，体内代谢，体内代谢口服吸收良好口服吸收良好 生物利用度为静脉注射量的生物利用度为静脉注射量的 70%70%药物的大部分以原形随尿排出药物的大部分以原形随尿排出1212小时排除小时排除4050%4050%3，体内代谢口服吸收良好 35354 4，临床作用，临床作用治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发 对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效激性溃疡等均有效 中断用药后复发率高，需维持治疗中断用药后复发率高，需维持治疗 可用于增强免疫功能可用于增强免疫功能 4，临床作用治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发 3636副作用副作用与雌激素受体有亲和作用与雌激素受体有亲和作用 长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用乳等副作用乳等副作用乳等副作用 停药后可消失停药后可消失停药后可消失停药后可消失 副作用与雌激素受体有亲和作用 3737二，雷尼替丁二，雷尼替丁 RanitidineRanitidine第二个上市的第二个上市的第二个上市的第二个上市的H H H H2 2 2 2受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂二，雷尼替丁 Ranitidine第二个上市的H2受体3838作用作用用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等后溃疡，返流性食管炎等 较西咪替丁强较西咪替丁强5858倍，对胃及十二指肠溃疡倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高疗效高 速效和长效速效和长效 作用用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎3939雷尼替丁的副作用雷尼替丁的副作用较西咪替丁小较西咪替丁小无抗雄性激素的副作用无抗雄性激素的副作用无抗雄性激素的副作用无抗雄性激素的副作用 与其它药物的相互作用也较小与其它药物的相互作用也较小 雷尼替丁的副作用较西咪替丁小4040三，其它三，其它H H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂三，其它H2受体拮抗剂4141H H2 2受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系五元杂环五元杂环脒脲基团脒脲基团H2受体拮抗剂的构效关系五元杂环脒脲基团4242罗沙替丁罗沙替丁罗沙替丁4343二、质子泵抑制剂二、质子泵抑制剂Proton Pump Inhibitor二、质子泵抑制剂Proton Pump Inhibitor4444预防和治疗手术后的恶心和呕吐质子泵抑制剂的作用特点体外试验拮抗活性比Burimamide强89倍至今尚无理想的特效的病因性的治疗药物来减轻肝脏的损伤、坏死或促进肝细胞再生但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用质子泵抑制剂的作用特点预防和治疗手术后的恶心和呕吐尚无确定的药理试验依据和严格的双盲法对照的临床研究结论强效 5HT3受体拮抗剂一，呕吐及止吐药的分类与芳环（吲哚）共平面的羰基与其它药物的相互作用也较小在1997年，该品在世界最畅销的500 名处方药中，排名25位，销售额为10.研究中药五味子的基础上得到如反流性食管炎，消化不良，肠梗阻等质子泵抑制剂的作用特点在控制化疗引起的呕吐的疗效上未能超过或相当于Metoclopramine1976年在英国率先上市改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代基Ondansetron可有效地对抗该过程质子泵抑制剂的作用特点质子泵抑制剂的作用特点1 1、作用面广、作用面广2 2、作用最强、作用最强3 3、作用专一，选择性高，副作用较小、作用专一，选择性高，副作用较小预防和治疗手术后的恶心和呕吐质子泵抑制剂的作用特点1、作用面4545一，奥美拉一，奥美拉唑一，奥美拉唑46461 1，奥美拉唑的发现，奥美拉唑的发现早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类的衍生物中类的衍生物中利多卡因利多卡因利多卡因利多卡因替莫拉唑替莫拉唑替莫拉唑替莫拉唑1，奥美拉唑的发现早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类的衍47472 2，奥美拉唑的理化性质，奥美拉唑的理化性质弱酸弱碱性弱酸弱碱性水溶液中不稳定水溶液中不稳定对强酸对强酸 不稳定不稳定 应低温避光保存应低温避光保存应低温避光保存应低温避光保存 弱酸性弱酸性弱酸性弱酸性弱碱性弱碱性弱碱性弱碱性2，奥美拉唑的理化性质弱酸弱碱性弱酸性弱碱性48483 3，作用机制，作用机制次磺酰胺的前药次磺酰胺的前药次磺酰胺的前药次磺酰胺的前药(prodrug)prodrug)prodrug)prodrug)3，作用机制次磺酰胺的前药(prodrug)4949作用机制作用机制药物与质子泵以共价键结合药物与质子泵以共价键结合药物与质子泵以共价键结合药物与质子泵以共价键结合作用机制药物与质子泵以共价键结合50504 4，临床作用，临床作用治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等疡，返流性食管炎等 较西咪替丁强较西咪替丁强 58 58倍倍 对胃及十二指肠溃疡疗效高对胃及十二指肠溃疡疗效高速效和长效速效和长效 对卓、艾二氏综合症患者有效对卓、艾二氏综合症患者有效 4，临床作用治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食5151特点特点比传统的比传统的H H2 2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少不良反应少 自自19971997年，销售额在世界抗溃疡药物市场年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位中跃居首位 特点比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少 52525 5，其它质子泵抑制剂，其它质子泵抑制剂吡啶环，亚磺酰基，苯并咪唑环三个部分。吡啶环，亚磺酰基，苯并咪唑环三个部分。吡啶环，亚磺酰基，苯并咪唑环三个部分。吡啶环，亚磺酰基，苯并咪唑环三个部分。兰索拉唑兰索拉唑泮妥拉唑泮妥拉唑雷贝拉唑雷贝拉唑5，其它质子泵抑制剂吡啶环，亚磺酰基，苯并咪唑环三个部分。兰5353亚砜化合物的光学活性亚砜化合物的光学活性硫硫硫硫上两个烃基不同时，硫上两个烃基不同时，硫上两个烃基不同时，硫上两个烃基不同时，硫有手性有手性有手性有手性亚砜亚砜亚砜亚砜具光学活性具光学活性具光学活性具光学活性亚砜化合物的光学活性硫上两个烃基不同时，硫有手性54546 6，质子泵抑制剂的缺陷，质子泵抑制剂的缺陷不宜长期连续使用不宜长期连续使用 长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制 导致高胃泌素血症导致高胃泌素血症导致高胃泌素血症导致高胃泌素血症 可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类癌癌癌癌 希望得到可逆的质子泵抑制剂希望得到可逆的质子泵抑制剂 非共价件键的结合非共价件键的结合非共价件键的结合非共价件键的结合6，质子泵抑制剂的缺陷不宜长期连续使用 5555研究中的可逆的质子泵抑制剂研究中的可逆的质子泵抑制剂研究中的可逆的质子泵抑制剂5656第二节止吐药第二节止吐药Antiemtic第二节止吐药Antiemtic5757拮抗作用较N 胍基组胺强100倍，且选择性好但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用用电子等排体胍的取代物替换硫脲基二，雷尼替丁 Ranitidine生物利用度为静脉注射量的 70%Antiulcer Agents强效 5HT3受体拮抗剂6，质子泵抑制剂的缺陷在控制化疗引起的呕吐的疗效上未能超过或相当于Metoclopramine以5HT，和Metoclopramine为先导改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代基大剂量使用多巴胺D2受体拮抗剂实际起着5HT3受体拮抗剂的作用第四节肝胆疾病辅助治疗药物对小肠和结肠平滑肌无明显作用1982年发现幽门寄生的螺杆菌但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用治疗癌症病人的恶心呕吐症状Ondansetron可有效地对抗该过程研究中药五味子的基础上得到存在组胺受体的两个亚型优选第五章消化系统药物一，呕吐及止吐一，呕吐及止吐药的分的分类人体的本能人体的本能人体的本能人体的本能 将食入胃内的有害物质排除，保护人体将食入胃内的有害物质排除，保护人体将食入胃内的有害物质排除，保护人体将食入胃内的有害物质排除，保护人体 频繁、剧烈的呕吐频繁、剧烈的呕吐频繁、剧烈的呕吐频繁、剧烈的呕吐妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，酸碱平衡妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，酸碱平衡妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，酸碱平衡妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，酸碱平衡失调，营养障碍失调，营养障碍失调，营养障碍失调，营养障碍 发生食管贲门粘膜裂伤等并发症发生食管贲门粘膜裂伤等并发症发生食管贲门粘膜裂伤等并发症发生食管贲门粘膜裂伤等并发症拮抗作用较N 胍基组胺强100倍，且选择性好一，呕吐及止吐5858呕吐反射环呕吐反射环多种神经递质影响多种神经递质影响 呕吐反射环多种神经递质影响 5959止吐药止吐药组胺受体拮抗剂组胺受体拮抗剂乙酰胆碱受体拮抗剂乙酰胆碱受体拮抗剂多巴胺受体拮抗剂多巴胺受体拮抗剂5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂止吐药组胺受体拮抗剂6060二，昂丹司二，昂丹司琼*咔唑环上的咔唑环上的3 3位碳具有手性位碳具有手性（R R）体的活性较大）体的活性较大使用外消旋体使用外消旋体现光学活性的（现光学活性的（R R）体正在作为新药申报）体正在作为新药申报二，昂丹司琼*咔唑环上的3位碳具有手性61611，发现发现在近代生理生化研究基础上得到的一类优秀止吐在近代生理生化研究基础上得到的一类优秀止吐在近代生理生化研究基础上得到的一类优秀止吐在近代生理生化研究基础上得到的一类优秀止吐药中的代表。药中的代表。药中的代表。药中的代表。九十年代初上市。九十年代初上市。九十年代初上市。九十年代初上市。具有高强度，高选择性的具有高强度，高选择性的具有高强度，高选择性的具有高强度，高选择性的5HT35HT35HT35HT3受体拮抗剂。受体拮抗剂。受体拮抗剂。受体拮抗剂。1，发现在近代生理生化研究基础上得到的一类优秀止吐药中的代表6262早年的研究早年的研究七十年代初，无意发现高剂量的七十年代初，无意发现高剂量的七十年代初，无意发现高剂量的七十年代初，无意发现高剂量的MetoclopramineMetoclopramineMetoclopramineMetoclopramine可对抗顺可对抗顺可对抗顺可对抗顺铂引起的动物犬，雪貂的呕吐铂引起的动物犬，雪貂的呕吐铂引起的动物犬，雪貂的呕吐铂引起的动物犬，雪貂的呕吐 MetoclopramineMetoclopramineMetoclopramineMetoclopramine是多巴胺是多巴胺是多巴胺是多巴胺D2D2D2D2受体的拮抗剂受体的拮抗剂受体的拮抗剂受体的拮抗剂镇吐作用与拮抗多巴胺镇吐作用与拮抗多巴胺镇吐作用与拮抗多巴胺镇吐作用与拮抗多巴胺D2D2D2D2受体无关受体无关受体无关受体无关 揭示了抗癌药物的致呕机制和揭示了抗癌药物的致呕机制和揭示了抗癌药物的致呕机制和揭示了抗癌药物的致呕机制和5HT35HT35HT35HT3受体拮抗剂的对抗药物受体拮抗剂的对抗药物受体拮抗剂的对抗药物受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用机制导致的呕吐的作用机制导致的呕吐的作用机制导致的呕吐的作用机制 早年的研究七十年代初，无意发现高剂量的Metoclopram63635HT3受体受体 5羟基色胺（羟基色胺（5HT）具有多种生理功能）具有多种生理功能 神经递质神经递质自身活性物质自身活性物质 3个亚型个亚型 选择性激动剂和拮抗剂的不同选择性激动剂和拮抗剂的不同受体配基亲和力受体配基亲和力受体的化学结构受体的化学结构细胞内转导机制细胞内转导机制 5HT3受体 5羟基色胺（5HT）具有多种生理功能 6464先先导化合物化合物以以以以5HT5HT5HT5HT，和，和，和，和MetoclopramineMetoclopramineMetoclopramineMetoclopramine为先导为先导为先导为先导 吲哚环结构吲哚环结构吲哚环结构吲哚环结构苯甲酰胺类苯甲酰胺类苯甲酰胺类苯甲酰胺类先导化合物以5HT，和Metoclopramine为先导 6565苯甲苯甲酰胺胺类化合物化合物改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代基改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代基改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代基改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代基在控制化疗引起的呕吐的疗效上未能超过或相当于在控制化疗引起的呕吐的疗效上未能超过或相当于MetoclopramineMetoclopramine苯甲酰胺类化合物改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代基在控制6666咔唑酮的母核咔唑酮的母核 吲哚并环己酮吲哚并环己酮吲哚并环己酮吲哚并环己酮 选择咔唑酮曼尼希碱为先导选择咔唑酮曼尼希碱为先导选择咔唑酮曼尼希碱为先导选择咔唑酮曼尼希碱为先导 六十年代末发表六十年代末发表六十年代末发表六十年代末发表 抗精神病作用的研究的初步工作抗精神病作用的研究的初步工作抗精神病作用的研究的初步工作抗精神病作用的研究的初步工作 成熟的合成方法成熟的合成方法成熟的合成方法成熟的合成方法 咔唑酮的母核 吲哚并环己酮 67672，药理作用及理作用及应用用强效强效强效强效 5HT3 5HT3 5HT3 5HT3受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂 止吐剂量为止吐剂量为止吐剂量为止吐剂量为MetoclopramineMetoclopramineMetoclopramineMetoclopramine有效剂量的有效剂量的有效剂量的有效剂量的1%1%1%1%高选择性高选择性高选择性高选择性对对对对5HT15HT15HT15HT1、5HT25HT25HT25HT2、肾上腺素、肾上腺素、肾上腺素、肾上腺素1,21,21,21,2、1111、胆碱、胆碱、胆碱、胆碱、GABAGABAGABAGABA、组胺组胺组胺组胺H1H1H1H1、H2H2H2H2、神经激肽等受体都无拮抗作用、神经激肽等受体都无拮抗作用、神经激肽等受体都无拮抗作用、神经激肽等受体都无拮抗作用无锥体外系的副作用，毒副作用极小无锥体外系的副作用，毒副作用极小无锥体外系的副作用，毒副作用极小无锥体外系的副作用，毒副作用极小 2，药理作用及应用强效 5HT3受体拮抗剂 6868中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂存在组胺受体的两个亚型上市时20美元100粒。尚无确定的药理试验依据和严格的双盲法对照的临床研究结论可导致罕见的，但危及生命的心室心律失常促动力药是促使胃肠道内容物向前移动的药物6，质子泵抑制剂的缺陷用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等五味子乙醇提取物中分离到七种单体成分。与雌激素受体有亲和作用1976年在英国率先上市辅助癌症病人的药物治疗至今尚无理想的特效的病因性的治疗药物来减轻肝脏的损伤、坏死或促进肝细胞再生吡啶环，亚磺酰基，苯并咪唑环三个部分。治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等Antiulcer Agents可导致罕见的，但危及生命的心室心律失常西咪替丁在商业上的成功长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用癌症病人因化疗或放疗引起小肠与延髓的癌症病人因化疗或放疗引起小肠与延髓的癌症病人因化疗或放疗引起小肠与延髓的癌症病人因化疗或放疗引起小肠与延髓的5HT5HT5HT5HT释放，通释放，通释放，通释放，通过过过过5HT35HT35HT35HT3受体引起迷走神经兴奋而导致呕吐反射受体引起迷走神经兴奋而导致呕吐反射受体引起迷走神经兴奋而导致呕吐反射受体引起迷走神经兴奋而导致呕吐反射 OndansetronOndansetronOndansetronOndansetron可有效地对抗该过程可有效地对抗该过程可有效地对抗该过程可有效地对抗该过程 治疗癌症病人的恶心呕吐症状治疗癌症病人的恶心呕吐症状治疗癌症病人的恶心呕吐症状治疗癌症病人的恶心呕吐症状辅助癌症病人的药物治疗辅助癌症病人的药物治疗辅助癌症病人的药物治疗辅助癌症病人的药物治疗预防和治疗手术后的恶心和呕吐预防和治疗手术后的恶心和呕吐预防和治疗手术后的恶心和呕吐预防和治疗手术后的恶心和呕吐 中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂癌症病人因化疗或放疗引起小69693，基本，基本药效效结构构与芳环（吲哚）共平面的羰基与芳环（吲哚）共平面的羰基与芳环（吲哚）共平面的羰基与芳环（吲哚）共平面的羰基碱性中心碱性中心碱性中心碱性中心 3，基本药效结构与芳环（吲哚）共平面的羰基7070验证较强的拮抗较强的拮抗5HT35HT3受体的作用受体的作用支持模型支持模型 验证较强的拮抗5HT3受体的作用7171第三节促动力药第三节促动力药Prokinetics第三节促动力药Prokinetics7272一，一，简介介促动力药是促使胃肠道内容物向前移动的药物促动力药是促使胃肠道内容物向前移动的药物促动力药是促使胃肠道内容物向前移动的药物促动力药是促使胃肠道内容物向前移动的药物用于治疗胃肠道动力障碍的疾病用于治疗胃肠道动力障碍的疾病用于治疗胃肠道动力障碍的疾病用于治疗胃肠道动力障碍的疾病 如反流性食管炎，消化不良，肠梗阻等如反流性食管炎，消化不良，肠梗阻等如反流性食管炎，消化不良，肠梗阻等如反流性食管炎，消化不良，肠梗阻等 大多是常见病大多是常见病大多是常见病大多是常见病 一，简介促动力药是促使胃肠道内容物向前移动的药物7373二，第一代促二，第一代促动力力药甲氧氯普胺甲氧氯普胺二，第一代促动力药甲氧氯普胺7474临床应用临床应用中枢性和外周性多巴胺中枢性和外周性多巴胺中枢性和外周性多巴胺中枢性和外周性多巴胺D2D2D2D2受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂 具有促动力作用和止吐的作用具有促动力作用和止吐的作用具有促动力作用和止吐的作用具有促动力作用和止吐的作用 本品可改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率，本品可改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率，本品可改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率，本品可改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率，对非溃疡性消化不良亦有效对非溃疡性消化不良亦有效对非溃疡性消化不良亦有效对非溃疡性消化不良亦有效大剂量时用作止吐药大剂量时用作止吐药大剂量时用作止吐药大剂量时用作止吐药 现发现多巴胺现发现多巴胺现发现多巴胺现发现多巴胺D2D2D2D2受体和受体和受体和受体和5HT35HT35HT35HT3受体有相似的分布受体有相似的分布受体有相似的分布受体有相似的分布大剂量使用多巴胺大剂量使用多巴胺大剂量使用多巴胺大剂量使用多巴胺D2D2D2D2受体拮抗剂实际起着受体拮抗剂实际起着受体拮抗剂实际起着受体拮抗剂实际起着5HT35HT35HT35HT3受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂的作用的作用的作用的作用 临床应用中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂 7575不良反应不良反应本品有中枢神经系统的副作用（锥体外系本品有中枢神经系统的副作用（锥体外系症状）症状）常见嗜睡和倦怠常见嗜睡和倦怠 不良反应本品有中枢神经系统的副作用（锥体外系症状）7676三，第二代促三，第二代促动力力药多潘立酮多潘立酮三，第二代促动力药多潘立酮7777作用特点作用特点较强的外周性多巴胺较强的外周性多巴胺较强的外周性多巴胺较强的外周性多巴胺D2D2受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂 可促进上胃肠道的蠕动，使张力恢复正常，促进胃排可促进上胃肠道的蠕动，使张力恢复正常，促进胃排可促进上胃肠道的蠕动，使张力恢复正常，促进胃排可促进上胃肠道的蠕动，使张力恢复正常，促进胃排空空空空 也能增强食道的蠕动和食道下端扩约肌的张力也能增强食道的蠕动和食道下端扩约肌的张力也能增强食道的蠕动和食道下端扩约肌的张力也能增强食道的蠕动和食道下端扩约肌的张力 对小肠和结肠平滑肌无明显作用对小肠和结肠平滑肌无明显作用对小肠和结肠平滑肌无明显作用对小肠和结肠平滑肌无明显作用治疗适应证与治疗适应证与治疗适应证与治疗适应证与MetoclopramineMetoclopramineMetoclopramineMetoclopramine相似相似相似相似 用于促进胃动力及止吐，对反流病效果亦不佳用于促进胃动力及止吐，对反流病效果亦不佳用于促进胃动力及止吐，对反流病效果亦不佳用于促进胃动力及止吐，对反流病效果亦不佳 作用特点较强的外周性多巴胺D2受体拮抗剂 7878四，第三代促四，第三代促动力力药西沙必利西沙必利四，第三代促动力药西沙必利7979光学活性光学活性2 2 2 2个手性碳原子个手性碳原子个手性碳原子个手性碳原子有四个光学异构体有四个光学异构体有四个光学异构体有四个光学异构体药用其顺式的两个外药用其顺式的两个外药用其顺式的两个外药用其顺式的两个外消旋体消旋体消旋体消旋体光学活性2个手性碳原子8080吸收与代吸收与代谢在胃肠道被迅速吸收在胃肠道被迅速吸收在胃肠道被迅速吸收在胃肠道被迅速吸收在肝脏里发生首过效应在肝脏里发生首过效应在肝脏里发生首过效应在肝脏里发生首过效应代谢产物代谢产物代谢产物代谢产物去烃基和氧化去烃基和氧化去烃基和氧化去烃基和氧化 吸收与代谢在胃肠道被迅速吸收8181作用机制作用机制u不通过作用于目前人们熟知的受体作用，如乙酰胆碱受不通过作用于目前人们熟知的受体作用，如乙酰胆碱受体，多巴胺体，多巴胺D2受体受体 ，肾上腺素能受体，肾上腺素能受体，5-HT2受体，组受体，组胺胺H1和和H2受体，阿片受体等。受体，阿片受体等。u新的研究显示，新的研究显示，Cisapride的作用可能是激活了一种新发的作用可能是激活了一种新发现的现的5-HT45-HT4受体而起作用。受体而起作用。作用机制不通过作用于目前人们熟知的受体作用，如乙酰胆碱受体，8282作用特点作用特点CisaprideCisapride可选择性地刺激肠肌间神经丛的乙酰胆可选择性地刺激肠肌间神经丛的乙酰胆可选择性地刺激肠肌间神经丛的乙酰胆可选择性地刺激肠肌间神经丛的乙酰胆碱释放，通过胆碱能神经系统起作用，促进食管碱释放，通过胆碱能神经系统起作用，促进食管碱释放，通过胆碱能神经系统起作用，促进食管碱释放，通过胆碱能神经系统起作用，促进食管及胃、肠道的运动。及胃、肠道的运动。及胃、肠道的运动。及胃、肠道的运动。但其作用比多巴胺但其作用比多巴胺但其作用比多巴胺但其作用比多巴胺D2D2受体拮抗剂强，选择性高，受体拮抗剂强，选择性高，受体拮抗剂强，选择性高，受体拮抗剂强，选择性高，少有少有少有少有MetoclopramineMetoclopramine的椎体外系的副作用。的椎体外系的副作用。的椎体外系的副作用。的椎体外系的副作用。作用特点Cisapride可选择性地刺激肠肌间神经丛的乙酰胆8383合成合成合成8484辉煌的煌的记录u作为促动力药，西沙比利取得很大的成功。到作为促动力药，西沙比利取得很大的成功。到19951995年，该年，该品已载入英国药典和欧洲药典。品已载入英国药典和欧洲药典。u在世界上主要的国家都已上市。在在世界上主要的国家都已上市。在19971997年，该品在世界最年，该品在世界最畅销的畅销的500 500 名处方药中，排名名处方药中，排名2525位，销售额为位，销售额为10.410.4亿美元。亿美元。辉煌的记录作为促动力药，西沙比利取得很大的成功。到1995年8585不良反不良反应监测在该品上市后的不良反应监测中，发现西沙比利在该品上市后的不良反应监测中，发现西沙比利在该品上市后的不良反应监测中，发现西沙比利在该品上市后的不良反应监测中，发现西沙比利能延长能延长能延长能延长QTQTQTQT间隔间隔间隔间隔可导致罕见的，但危及生命的心室心律失常可导致罕见的，但危及生命的心室心律失常可导致罕见的，但危及生命的心室心律失常可导致罕见的，但危及生命的心室心律失常 至至至至2000200020002000年，在世界范围内，已累积报导了怀疑年，在世界范围内，已累积报导了怀疑年，在世界范围内，已累积报导了怀疑年，在世界范围内，已累积报导了怀疑由西沙比利所导致的严重的心血管系统反应由西沙比利所导致的严重的心血管系统反应由西沙比利所导致的严重的心血管系统反应由西沙比利所导致的严重的心血管系统反应386386386386例，其中例，其中例，其中例，其中125125125125例死亡例死亡例死亡例死亡 不良反应监测在该品上市后的不良反应监测中，发现西沙比利能延长8686新新的的“必必利利”促促动力力药ItoprideItopride在在在在3030倍西沙比利剂量不导致倍西沙比利剂量不导致倍西沙比利剂量不导致倍西沙比利剂量不导致QTQT间期延长和室性心律间期延长和室性心律间期延长和室性心律间期延长和室性心律失常，代谢不依赖失常，代谢不依赖失常，代谢不依赖失常，代谢不依赖P450P450MosaprideMosapride不导致尖端扭转性室性行动过速不导致尖端扭转性室性行动过速不导致尖端扭转性室性行动过速不导致尖端扭转性室性行动过速依托必利依托必利莫沙必利莫沙必利新的“必利”促动力药Itopride在30倍西沙比利剂量不导8787第四节肝胆疾病辅助治疗药物第四节肝胆疾病辅助治疗药物Adjuvant for Hepatic and Biliary Diseases第四节肝胆疾病辅助治疗药物Adjuvant for Hep8888病毒性肝炎病毒性肝炎病毒性肝炎的发病率高，危害最大病毒性肝炎的发病率高，危害最大病毒性肝炎的发病率高，危害最大病毒性肝炎的发病率高，危害最大 治疗肝炎的药物的研究较为落后治疗肝炎的药物的研究较为落后治疗肝炎的药物的研究较为落后治疗肝炎的药物的研究较为落后 至今尚无理想的特效的病因性的治疗药物来减至今尚无理想的特效的病因性的治疗药物来减至今尚无理想的特效的病因性的治疗药物来减至今尚无理想的特效的病因性的治疗药物来减轻肝脏的损伤、坏死或促进肝细胞再生轻肝脏的损伤、坏死或促进肝细胞再生轻肝脏的损伤、坏死或促进肝细胞再生轻肝脏的损伤、坏死或促进肝细胞再生 病毒性肝炎病毒性肝炎的发病率高，危害最大 8989“保保肝肝药物物”临床上使用的肝病辅助治疗药物，即俗称的临床上使用的肝病辅助治疗药物，即俗称的临床上使用的肝病辅助治疗药物，即俗称的临床上使用的肝病辅助治疗药物，即俗称的“保保保保肝药物肝药物肝药物肝药物”，可用作对症治疗。，可用作对症治疗。，可用作对症治疗。，可用作对症治疗。属于维生素或肝脏代谢中所需的物质。属于维生素或肝脏代谢中所需的物质。属于维生素或肝脏代谢中所需的物质。属于维生素或肝脏代谢中所需的物质。尚无确定的药理试验依据和严格的双盲法对照尚无确定的药理试验依据和严格的双盲法对照尚无确定的药理试验依据和严格的双盲法对照尚无确定的药理试验依据和严格的双盲法对照的临床研究结论的临床研究结论的临床研究结论的临床研究结论 “保肝药物”临床上使用的肝病辅助治疗药物，即俗称的“保肝药物9090联苯双酯联苯双酯Bifendate我国创制的肝炎治疗的降酶药物我国创制的肝炎治疗的降酶药物联苯双酯Bifendate9191发现现代药学方法现代药学方法现代药学方法现代药学方法研究中药五味子的基础研究中药五味子的基础研究中药五味子的基础研究中药五味子的基础上得到上得到上得到上得到治疗肝炎的药物治疗肝炎的药物治疗肝炎的药物治疗肝炎的药物工程院士发现现代药学方法工程院士9292寻找五味子的有效成分寻找五味子的有效成分五味子乙醇提取物中分离到七种单体成分。五味子乙醇提取物中分离到七种单体成分。五味子乙醇提取物中分离到七种单体成分。五味子乙醇提取物中分离到七种单体成分。均为木脂素类似物。均为木脂素类似物。均为木脂素类似物。均为木脂素类似物。在七种单体中，五味子丙素为新分离出的单体，有较好在七种单体中，五味子丙素为新分离出的单体，有较好在七种单体中，五味子丙素为新分离出的单体，有较好在七种单体中，五味子丙素为新分离出的单体，有较好的降谷丙转氨酶作用，含量仅占的降谷丙转氨酶作用，含量仅占的降谷丙转氨酶作用，含量仅占的降谷丙转氨酶作用，含量仅占0.08%0.08%。寻找五味子的有效成分五味子乙醇提取物中分离到七种单体成分。9393