暗色丝孢霉病的治疗进展课件

暗色丝孢霉病的治疗进展暗色丝孢霉病的治疗进展1 暗色丝孢霉病的治疗进展暗色丝孢霉病的治疗进展l暗色丝孢霉病的概况l临床快速诊断的重要性l常用抗真菌药物的治疗l手术治疗暗色丝孢霉病l手术与药物联合治疗l新型抗真菌药物的治疗l总结 暗色丝孢霉病的治疗进展暗色丝孢霉病的概况2 概概 况况 暗色丝孢霉病是由一大组条件致病性暗色真菌引起的浅表暗色丝孢霉病是由一大组条件致病性暗色真菌引起的浅表组织及皮肤、角膜、皮下组织甚至系统性感染，其病原菌在寄生组织及皮肤、角膜、皮下组织甚至系统性感染，其病原菌在寄生组织内主要以暗色分离菌丝为特征，还可见有发芽或不发芽的酵组织内主要以暗色分离菌丝为特征，还可见有发芽或不发芽的酵母样细胞。暗色丝孢霉病的病原真菌种类繁多，包含母样细胞。暗色丝孢霉病的病原真菌种类繁多，包含50余属余属100余种暗色真菌，较重要的致病性暗色真菌包括链格孢、离蠕孢、余种暗色真菌，较重要的致病性暗色真菌包括链格孢、离蠕孢、斑替枝孢霉、外瓶霉、旁孢霉、裴氏着色霉、柱霉属等。斑替枝孢霉、外瓶霉、旁孢霉、裴氏着色霉、柱霉属等。概 况 3暗色丝孢霉病的治疗进展课件4暗色丝孢霉病的治疗进展课件5l发病率高（占院感5-10%）l死亡率高（IC50%50%；IA707090%90%）l病情恶化快：念珠菌血症 诊断后48h死亡率40%40%l临床、实验室诊断率低 85%85%的IC无法获得及时诊断及治疗。50%50%的IC血培养呈阴性，尸检诊断。“两高、两低、一快两高、两低、一快”真菌感染现状真菌感染现状“两高、两低、一快”真菌感染现状6先决条件先决条件临床快速诊断临床快速诊断Can we do better?Can we do better?7 诊诊 断断Infectious Disease PhysicianInfectious Disease PhysicianClinicianClinicianMicrobiologistMicrobiologistPharmaceutical IndustryPharmaceutical IndustryPathologistPathologist 过去过去.诊 断Infectious Disease Ph8临床快速诊断的重要性临床快速诊断的重要性 暗暗色色丝丝孢孢霉霉病病的的临临床床快快速速针针织织非非常常重重要要，可可以以结结合合流流行行病病学学特特点点，大大约约有有10%-30%的的患患者者在在感感染染部部位位有有外外伤伤史史。暗暗色色丝丝孢孢霉霉病病常常常常是是土土壤壤或或植植物物中中的的腐腐生生真真菌菌，皮皮肤肤外外伤伤时时这这些些真真菌菌随随污污染染物物进进入入人人体体内内而而致致病病。尚尚无无人人与与人人之之间间或或人人与与动动物物之之间间直直接接接接触触传传染染的报告。的报告。临床快速诊断的重要性 暗色丝孢霉病的临床9临床快速诊断的重要性临床快速诊断的重要性l取分泌物、脓液、最好是取分泌物、脓液、最好是活组织进行培养有助于确活组织进行培养有助于确定诊断。建标本接种于沙定诊断。建标本接种于沙氏琼脂斜面上在氏琼脂斜面上在2530下下培养培养4周，大多数致病真菌周，大多数致病真菌经过经过12周均可形成可见菌周均可形成可见菌落。菌落为绒毛样或酵母落。菌落为绒毛样或酵母样，呈灰色、暗绿色、暗样，呈灰色、暗绿色、暗棕色或黑色。根据其孢结棕色或黑色。根据其孢结构特点可进行鉴定。构特点可进行鉴定。临床快速诊断的重要性取分泌物、脓液、最好是活组织进行培养有助10常用抗真菌药物的治疗常用抗真菌药物的治疗常用抗真菌药物无论多烯类（两性霉素常用抗真菌药物无论多烯类（两性霉素B等）、等）、丙烯胺类（特比萘芬等）、唑类（氟康唑等）丙烯胺类（特比萘芬等）、唑类（氟康唑等）等均有治疗各种暗色丝孢霉感染成功和失败的等均有治疗各种暗色丝孢霉感染成功和失败的报道。报道。伊曲康唑是治疗皮下组织暗色丝孢霉病最有效的伊曲康唑是治疗皮下组织暗色丝孢霉病最有效的抗真菌药物，对某些暗色丝孢霉病患者有较高抗真菌药物，对某些暗色丝孢霉病患者有较高疗效，其中包括一些对其他抗真菌治疗抵抗的疗效，其中包括一些对其他抗真菌治疗抵抗的患者。伊曲康唑的长期治疗可使用两性霉素患者。伊曲康唑的长期治疗可使用两性霉素B治疗无效的患者病情改善。治疗无效的患者病情改善。常用抗真菌药物的治疗常用抗真菌药物无论多烯类（两性霉素B等）11伊曲康唑伊曲康唑l对常见曲霉、新型隐球菌有效l对耐Flu的念珠菌体内、外差异大体内、外差异大，不肯定l脑脊液、尿路浓度很低l生物利用度:口服制剂不推荐用于深部感染 针剂针剂14天后天后安全性无法确定安全性无法确定l副作用：充血性心衰，充血性心衰，肝脏，神经病变伊曲康唑对常见曲霉、新型隐球菌有效12氟康唑氟康唑l抗菌谱：白念、热带、近平滑敏感；光滑敏感性低（部分为SDD）；克柔无作用；曲霉属耐药。l适应症：念珠菌,新型隐球菌,球孢子菌,芽生菌,组织胞浆菌l特点：吸收完全，蛋白结合率低12%，组织分布广。透过血脑屏障l毒性：轻。l剂量：负荷量400-800mg，维持200-400mg氟康唑抗菌谱：白念、热带、近平滑敏感；13抗真菌药物的化学分类抗真菌药物的化学分类分类代表药物中文名外文名多烯类多烯类两性霉素两性霉素BAmB唑类唑类（吡咯类）（吡咯类）咪唑类第一代咪康唑Miconazole第二代酮康唑Ketoconazole三唑类第一代伊曲康唑氟康唑IRCFlu第二代伏立康唑普沙康唑拉夫康唑VRCPosaconazoleRavuconazole嘧啶类嘧啶类氟胞嘧啶Flucytosine丙烯胺类丙烯胺类特比萘芬Terbinafine棘白菌素类棘白菌素类卡泊芬净FK436Cancidas(Cas)MicafunginAmidulafungin抗真菌药物的化学分类分类代表药物中文名外文名多烯类两性霉素B14暗色丝孢霉病的治疗进展课件15暗色丝孢霉病的治疗进展课件16伊曲康伊曲康唑CYP3A4伏立康伏立康唑CYP2C9CYP2C19CYP3A4氟康氟康唑CYP3A4肾排泄排泄安全性安全性 唑类药物与肝药酶的关系唑类药物与肝药酶的关系药物相互药物相互作用最少作用最少药物相互药物相互作用最多作用最多伊曲康唑CYP3A4伏立康唑CYP2C9CYP2C19CYP17手术与药物联合治疗手术与药物联合治疗l流行病学和治疗观察表明，手术切除联合抗真流行病学和治疗观察表明，手术切除联合抗真菌治疗（通常伊曲康唑）仍是暗色丝孢霉病的菌治疗（通常伊曲康唑）仍是暗色丝孢霉病的标准治疗。标准治疗。l1例肾移植后由链格孢引发的暗色丝孢霉病患例肾移植后由链格孢引发的暗色丝孢霉病患者出现肺侵润及多发性皮损，经手术切除皮损者出现肺侵润及多发性皮损，经手术切除皮损并系统抗真菌治疗，最初口服伊曲康唑，以后并系统抗真菌治疗，最初口服伊曲康唑，以后静脉使用两性霉素静脉使用两性霉素B脂质体脂质体39天，随访天，随访20个月个月无复发。无复发。手术与药物联合治疗流行病学和治疗观察表明，手术切除联合抗真菌18如何选择初始适当的药物？如何选择初始适当的药物？起始适当抗生素治疗起始适当抗生素治疗改善严重感染患者预后的最重要措施改善严重感染患者预后的最重要措施Initially Appropriate Antibiotic Therapy如何选择初始适当的药物？起始适当抗生素治疗改善严重感染19安全性安全性肾毒性肾毒性lVRC:CCr弊弊,但可口服但可口服 血透可清除，清除率血透可清除，清除率121ml/min,SBECD 55ml/min IRC:CCr30mL/min，禁用！，禁用！同为环糊精，但具体结构有差异同为环糊精，但具体结构有差异安全性肾毒性VRC:CCr白菌素类白菌素类;毛霉毛霉:多烯类多烯类,泊沙康唑泊沙康唑?宿主宿主移植移植:多烯类多烯类=唑类唑类白菌素类白菌素类胃肠障碍胃肠障碍:IV制剂制剂;肝肝:多烯类多烯类;肾肾:唑类唑类,白菌素类白菌素类;药物特性药物特性 菌谱与疗效菌谱与疗效:多烯类唑类棘白菌素类;耐受性耐受性:唑类棘白菌素类多烯类;药物相互作用药物相互作用:多烯类棘白菌素类唑类;经验、循征医学证据经验、循征医学证据 用药史、药敏？用药史、药敏？流行病学病原体宿主药物特性 经验、循征医学证据21新型抗真菌药物的治疗新型抗真菌药物的治疗l新的抗真菌的开发及联合治疗可能有助于对暗色新的抗真菌的开发及联合治疗可能有助于对暗色丝孢霉病的治疗。丝孢霉病的治疗。l泊沙康唑是一种三唑类抗真菌药，具有广谱的体外抗真泊沙康唑是一种三唑类抗真菌药，具有广谱的体外抗真菌活性。在一项开放的多中心三期研究中，泊沙康唑口菌活性。在一项开放的多中心三期研究中，泊沙康唑口服混悬剂服混悬剂800mg/d用于一些难治性或对其他抗真菌药物用于一些难治性或对其他抗真菌药物不能耐受的侵袭性真菌感染显示临床相关的抗真菌活性，不能耐受的侵袭性真菌感染显示临床相关的抗真菌活性，使用泊沙康唑的总成功率在暗色丝孢霉病为使用泊沙康唑的总成功率在暗色丝孢霉病为80%，在组，在组织胞浆菌病为织胞浆菌病为100%。在难治性念珠菌病的治疗成功率达。在难治性念珠菌病的治疗成功率达48%，在难治性着色芽生菌病或足菌肿中达，在难治性着色芽生菌病或足菌肿中达82%。另有。另有使用泊沙康唑成功治愈慢性难治性暗色丝孢霉病的报道。使用泊沙康唑成功治愈慢性难治性暗色丝孢霉病的报道。新型抗真菌药物的治疗新的抗真菌的开发及联合治疗可能有助于对暗22 抗菌谱广：抗菌谱广：酵母菌、霉菌酵母菌、霉菌念珠菌，尤其念珠菌，尤其克柔和光滑克柔和光滑曲霉菌属曲霉菌属 (对AmB天然耐药的土曲霉土曲霉)足放线菌属、镰刀菌属足放线菌属、镰刀菌属 (包括对AmB耐药的)药代动力学药代动力学口服吸收完全，生物利用度高（96），序贯治疗序贯治疗；组织广泛分布，浓度很高；CSF浓度高伏立康唑治疗曲霉菌伏立康唑治疗曲霉菌 一线应用最佳前景一线应用最佳前景 新一代金标准新一代金标准 ASBMT2004适应症：适应症：IA 对对Flu耐药的耐药的IC(包括克柔包括克柔)足放线菌、镰刀菌感染足放线菌、镰刀菌感染 免疫缺陷者威胁生命感染免疫缺陷者威胁生命感染 抗菌谱广：酵母菌、霉菌药代动力学伏立康唑治疗曲霉菌 23总结总结l真菌感染在免疫抑制宿主中常倾向于播散并可为致死真菌感染在免疫抑制宿主中常倾向于播散并可为致死性的，真菌感染性鼠动物模型的实验治疗提示新型抗性的，真菌感染性鼠动物模型的实验治疗提示新型抗真菌药物，抗真菌化疗联合使用和免疫疗法的作用。真菌药物，抗真菌化疗联合使用和免疫疗法的作用。l近年来对暗色丝孢霉病的重视程度日渐增加，其相关近年来对暗色丝孢霉病的重视程度日渐增加，其相关流行病学和分子生物学研究也取得一定进展，但能否流行病学和分子生物学研究也取得一定进展，但能否应用分子生物学方法快速准确诊断暗色丝孢霉病尚有应用分子生物学方法快速准确诊断暗色丝孢霉病尚有待进一步评价。此外，对于多种不同中暗色丝孢霉病待进一步评价。此外，对于多种不同中暗色丝孢霉病的微生物学特征的了解仍很有限，关于暗色丝孢霉感的微生物学特征的了解仍很有限，关于暗色丝孢霉感染诊断尚存在一系列问题有待深入研究，至于暗色丝染诊断尚存在一系列问题有待深入研究，至于暗色丝孢霉感染的治疗任重而道远，期待快速的临床诊断和孢霉感染的治疗任重而道远，期待快速的临床诊断和更多的治疗经验资料。更多的治疗经验资料。总结真菌感染在免疫抑制宿主中常倾向于播散并可为致死性的，真菌24学学习习的的使使用用Thank you!学Thank you!25