早产儿呼吸暂停诊疗课件

早产儿呼吸暂停诊疗早产儿呼吸暂停诊疗1早产儿最初几天所面临的问题早产儿最初几天所面临的问题l呼吸问题呼吸问题:RDS 呼吸暂停呼吸暂停l喂养、液体与血糖问题喂养、液体与血糖问题l感染感染l体温维持体温维持早产儿最初几天所面临的问题呼吸问题:RDS 呼吸暂停早产儿呼吸暂停早产儿呼吸暂停(AOP):呼吸停止呼吸停止20s或不足或不足20秒但伴有心动过缓秒但伴有心动过缓(心率心率 100 次次/分分)及发绀及发绀(SpO280%),持续持续4s,目前主要通过目前主要通过 心电监护心电监护/血氧仪作出诊断血氧仪作出诊断 周期性呼吸周期性呼吸:呼吸形式的变化呼吸形式的变化,呼吸及呼吸停止交替出现且呼吸呼吸及呼吸停止交替出现且呼吸 停止停止次次/分分,持续时间持续时间3s,一般无心率与皮肤一般无心率与皮肤 颜色的改变颜色的改变早产儿呼吸暂停诊疗课件AOP的类型的类型中枢性中枢性呼吸暂停呼吸暂停:呼吸运动与气流均停止呼吸运动与气流均停止 10-25%阻塞性阻塞性呼吸暂停呼吸暂停:存在呼吸运动存在呼吸运动,但气流停止但气流停止 10-25%混合性混合性呼吸暂停呼吸暂停:在在同一次同一次呼吸暂停发作中出现中枢呼吸暂停发作中出现中枢性与阻塞性呼吸暂停的表现性与阻塞性呼吸暂停的表现;或者在一段时间内多导或者在一段时间内多导睡眠图睡眠图先后先后记录到中枢性呼吸暂停发作与阻塞性呼吸记录到中枢性呼吸暂停发作与阻塞性呼吸暂停发作暂停发作 50-75%Apnea of prematurity:from cause to treatment Eur J Pediatr(2011)170:10971105AOP的类型中枢性呼吸暂停:呼吸运动与气流均停止 AOP的发生率与胎龄紧密相关的发生率与胎龄紧密相关 国外报告胎龄国外报告胎龄34周以下的早产儿发病率高达周以下的早产儿发病率高达85%胎龄越小发生比例越高胎龄越小发生比例越高 国内近年来报告国内近年来报告AOP发病率约为发病率约为23%在极低出生体重儿发病率高达在极低出生体重儿发病率高达90%胎龄越小胎龄越小,AOP消失需要的时间越长消失需要的时间越长 Henderson-Smart DJ et al,Methylxanthine treatment for apnea in preterm infants、Cochrane Database Syst Rev 2001;3、赵婧等赵婧等,早产儿呼吸暂停诊治进展。早产儿呼吸暂停诊治进展。临床儿科杂志临床儿科杂志,2012;30,(3):291-294AOP的发生率与胎龄紧密相关 AOP的终止时间与胎龄呈负相关的终止时间与胎龄呈负相关 胎龄34周 呼吸暂停足月时消失(37-40周)胎龄28周 纠正胎龄足月后仍可持续(43周)胎龄34周 呼吸暂停足月时消失(37-40周)胎龄28周 纠正胎龄足月后仍可持续(43周)Scott A、Lorch,et al、Epidemiology of Apnea and Bradycardia Resolution in Premature Infants、Pediatrics、2011;128(2):e366-e373 胎龄50mgL13mgL负荷剂量10mg/kg5mg/kg维持剂量2、5mg/kg一天一次2mg/kgq6-8h半衰期100h30h达到稳态血浓度时间14d5dAOP习惯症CFDA批准无监测血药浓度不需要需要药物相互作用无无服药方式口服或静脉静脉陈超。早产儿呼吸暂停的防治。小儿急救医学2003年8月第10卷第4期,204-206理由1咖啡因的药代动力学优于氨茶碱咖啡因氨茶碱治疗血药浓度窗5-2咖啡因的药代动力学优于氨茶碱咖啡因的药代动力学优于氨茶碱口服或静脉均可口服或静脉均可Pediatr Drug 2001;3(1):61理由1咖啡因的药代动力学优于氨茶碱口服或静脉均可Pediatr 咖啡因的药代动力学优于氨茶碱咖啡因的药代动力学优于氨茶碱80mg/kg-loading dose20mg/kg-loading dose47、4(18、9-79、8)14、7(4、8-25)Charles BG,et al-110 ELBW-DOL12-27W-30WThe Drug Monit、2008;30:709-716、理由1咖啡因的药代动力学优于氨茶碱80mg/kg-loading 咖啡因对系统功能反应与茶碱比较咖啡因对系统功能反应与茶碱比较系统反应咖啡因茶碱中枢与呼吸刺激心脏刺激平滑肌松弛骨骼肌刺激利尿理由2Adapted with permission of the publisher from Aranda JV,Cook CE,Gorman W,et al、Pharmacokinetic Pro caffeine in the premature newborn infant with apnea J Pediatr 1979:94:663-668咖啡因对中枢与呼吸的刺激优于茶碱咖啡因对系统功能反应与茶碱比较系统反应咖啡因茶碱中枢与呼吸刺枸橼酸咖啡因全球注册临床枸橼酸咖啡因全球注册临床研究背景:甲基黄嘌呤已使用了二十多年,但并未进行过任何安慰剂对比试验来确认其疗效。需要一项多中心,随机,双盲,安慰剂对比临床研究来确认。筛选筛选随机1:1安慰剂37例枸橼酸咖啡因45例负荷剂量20mg/kg维持剂量5mg/kg2832 周孕后期且出生超过 24 小时的或 24 小时之内呼吸暂停发作六次以上主要终点:观察10天内的AOP发生率改变第12天进入开放标签理由3Erenberg A et al、Caffeine Citrate for the Treatment of Apnea of Prematurity:A Double-Blind、Placebo-Controlled Study、Pharmacotherapy、2000 Jun;20(6):644-52、枸橼酸咖啡因全球注册临床研究背景:甲基黄嘌呤已使用了二十多年枸橼酸咖啡因治疗枸橼酸咖啡因治疗7-107-10天天,AOP发作次数减少发作次数减少50%50%与与AOPAOP终止患儿比例显著高于安慰剂组终止患儿比例显著高于安慰剂组AOP发作次数减少 50%与AOP终止的患儿比例 P=0、02P=0、005Erenberg A et al、Caffeine Citrate for the Treatment of Apnea of Prematurity:A Double-Blind、Placebo-Controlled Study、Pharmacotherapy、2000 Jun;20(6):644-52、AOP发作次数减少50%AOP终止0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%68.9%24.4%43.2%0.0%枸橼酸咖啡因组 n=45安慰剂组 n=37枸橼酸咖啡因治疗7-10天,AOP发作次数减少50%与AO枸橼酸咖啡因治疗枸橼酸咖啡因治疗7-107-10天天,不良反应发生率与不良反应发生率与安慰剂组相似安慰剂组相似枸橼酸咖啡因治疗组与安慰剂组不良反应发生率Erenberg A et al、Caffeine Citrate for the Treatment of Apnea of Prematurity:A Double-Blind,Placebo-Controlled Study、Pharmacotherapy、2000 Jun;20(6):644-52、0510152025便秘注射反应皮疹喂养不耐受坏死性小肠结肠炎贫血胃肠失调低钠血症Caffeine citrate,便秘,17.3Caffeine citrate,注射反应,8.7Caffeine citrate,皮疹,8.7Caffeine citrate,喂养不耐受,8.7Caffeine citrate,坏死性小肠结肠炎,8.7Caffeine citrate,贫血,6.8Caffeine citrate,胃肠失调,4.5Caffeine citrate,低钠血症,0Placebo,便秘,20.5Placebo,注射反应,12.8Placebo,皮疹,7.6Placebo,喂养不耐受,5Placebo,坏死性小肠结肠炎,5Placebo,贫血,17.8Placebo,胃肠失调,7.7Placebo,低钠血症,5Incidence(%of neonates)Caffeine citratePlaceboP Value:Ns枸橼酸咖啡因治疗7-10天,不良反应发生率与安慰剂组相似枸橼26咖啡因与茶碱的随机临床试验咖啡因与茶碱的随机临床试验解读解读M Skouroliakou et al、Journal of Paediatrics and Child Health 45(2009)587592主要观察终点:AOP发生次数的改变次要观察终点两个药物的血浆浓度与呼吸暂停发生相关性是否需要血药浓度监测随机1:1茶碱37例负荷剂量4、8mg/kg维持剂量2mg/kg枸橼酸咖啡因33例负荷剂量20mg/kg维持剂量5mg/kg使用至34周理由43次AOP治疗使用24h7、9 mg/kg/day的早产儿只有76、3%需要其他治疗方法的介入。同时心动过速的发生无差异。咖啡因的最优剂量问题,倍优诺中国上市后将会被不断探究SJ Francart,et al、J Pediatr Pharmacol Ther 2013;18(1):4552优化剂量的研究试验设计:咖啡因的最优剂量问题,倍优诺中国上市内容内容l使用咖啡因治疗AOP的理由l咖啡因治疗AOP的最佳剂量探讨l使用咖啡因到纠正胎龄34周的优势l咖啡因对AOP的预防是否具有临床价值内容使用咖啡因治疗AOP的理由枸橼酸咖啡因里程碑研究枸橼酸咖啡因里程碑研究CAP研究试验设计研究试验设计体重体重1250g同意出生同意出生10天内天内接受咖啡因治疗接受咖啡因治疗N2006枸橼酸咖啡因组枸橼酸咖啡因组N10061 1:1 1安慰剂安慰剂N10001000Schmidt B et al、Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity、N Engl J Med、2006 May 18;354(20):2112-21、Schmidt B et al、Long-Term Effects of Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity、N Engl J Med、2007 Nov 8;357(19):1893-902、负荷剂量20mg/kg,维持剂量5mg/kg,如持续AOP,维持剂量增加至10mg/kg两组用药停止时间平均为至胎龄34周主要研究终点为出生后18-21个月时,死亡率、脑瘫、认知功能发育迟缓、耳聋以及失明发生率;次要研究终点为出生后5年,死亡率、1项或多项运动障碍、认知功能障碍、健康状况不佳、耳聋以及失明发生率R在在1010天内治疗如天内治疗如AOP反反复复,能够采纳非药物治疗能够采纳非药物治疗的手段进行干预的手段进行干预,出生出生1010天后进入开放试验时期天后进入开放试验时期1.两组主要比较10天内使用或不使用咖啡因的结果2.所有患者平均第三天开始服用咖啡因或安慰剂3.咖啡因治疗组使用咖啡因时间为37天,纠正胎龄34周枸橼酸咖啡因里程碑研究CAP研究试验设计体重1250g枸入组人群分析入组人群分析37两组人群分组完全随机,无明显差异Table1、入组基线特征CaffeineGroup(N=1006)PlaceboGroup(N=1000)白种797(79)789(79)黑种67(7)71(7)亚裔84(8)82(8)其他人种58(6)58(6)产前激素一no、(%)890(88)873(87)绒毛膜羊膜炎一no、(%)138(14)133(13)刨妇产术一no、(%)628(62)626(63)新生儿特征体重一g964186958181胎龄一wk272272Schmidt B et al、Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity、N Engl J Med、2006 May 18;354(20):2112-21、Schmidt B et al、Long-Term Effects of Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity、N Engl J Med、2007 Nov 8;357(19):1893-902、入组人群分析37两组人群分组完全随机,无明显差异Table 枸橼酸咖啡因治疗组枸橼酸咖啡因治疗组BPD发生率显著发生率显著 低于安慰剂组低于安慰剂组枸橼酸咖啡因组与安慰剂组BPD发生率Schmidt B et al、Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity、N Engl J Med、2006 May 18;354(20):2112-21、枸橼酸咖啡因组n=1006安慰剂组n=10000%5%10%15%20%25%30%35%40%45%50%36.30%46.90%P0、001 OR=0、63枸橼酸咖啡因治疗组BPD发生率显著 低于安慰剂组枸橼酸咖枸橼酸咖啡因治疗组需要治疗的动脉导管枸橼酸咖啡因治疗组需要治疗的动脉导管未闭未闭(PDA)患者比例显著低于安慰剂组患者比例显著低于安慰剂组枸橼酸咖啡因组与安慰剂组需要治疗的动脉导管未闭患者比例5Schmidt B et al、Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity、N Engl J Med、2006 May 18;354(20):2112-21、需要药物治疗的PDA需要手术治疗的PDA0%10%20%30%40%50%29.30%4.50%38.10%12.60%枸橼酸咖啡因组 n=1006安慰剂组 n=1000P0.001 OR=0.67P0.001 OR=0.33患儿比例(%)枸橼酸咖啡因治疗组需要治疗的动脉导管未闭(PDA)患者比例显枸橼酸咖啡因治疗组提早一周撤机枸橼酸咖啡因治疗组提早一周撤机Schmidt B et al、Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity、N Engl J Med、2006 May 18;354(20):2112-21、咖啡因组 n=963安慰剂组 n=954OR值(95%CI)拔管时纠正胎龄29周30周P 0、001停用CPAP时纠正胎龄30周31周P 0、001停氧时纠正胎龄34周 35周P 0、001枸橼酸咖啡因治疗组提早一周撤机Schmidt B et al枸橼酸咖啡因治疗组与安慰剂组死亡或神经系统发育异常患儿比例6Schmidt B et al、Long-Term Effects of Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity、N Engl J Med、2007 Nov 8;357(19):1893-1902、枸橼酸咖啡因组n=937安慰剂组n=9320%20%40%60%40.20%46.20%P=0、008 OR=0、78与安慰剂组相比与安慰剂组相比,枸橼酸咖啡因治疗组死亡枸橼酸咖啡因治疗组死亡或神经系统发育异常患儿比例显著降低或神经系统发育异常患儿比例显著降低患儿比例(%)枸橼酸咖啡因治疗组与安慰剂组死亡或神经系统发育异常患儿比例6枸橼酸咖啡因治疗组与安慰剂组脑瘫患儿比例6Schmidt B et al、Long-Term Effects of Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity、N Engl J Med、2007 Nov 8;357(19):1893-1902、枸橼酸咖啡因组n=909安慰剂组n=9010%3%6%9%4.40%7.30%P=0、009 OR=0、58患儿比例(%)与安慰剂组相比与安慰剂组相比,枸橼酸咖啡因治疗组脑瘫枸橼酸咖啡因治疗组脑瘫比例显著降低比例显著降低枸橼酸咖啡因治疗组与安慰剂组脑瘫患儿比例6Schmidt BNEJM 2006;354:2112-21 NEJM 2007;357:1893-1902证实咖啡因治疗早产儿呼吸暂停有效证实咖啡因的安全性(短期与长期)咖啡因使用至纠正胎龄34周能减少BPD,PDA的发生率咖啡因使用至纠正胎龄34周能减少神经发育障碍CAP研究小结NEJM 2006;354:2112-21 NEJM 20内容内容l使用咖啡因治疗AOP的理由l咖啡因治疗AOP的最佳剂量探讨l使用咖啡因到纠正胎龄34周的优势l咖啡因对AOP的预防是否具有临床价值内容使用咖啡因治疗AOP的理由CAP研究的亚组分析研究的亚组分析CAP研究中不同亚组:治疗AOP、预防AOP以及帮助拔管三个不同亚组分析正压通气ETT与非损伤性或无辅助通气的分析早期治疗(3天)分析Davis et al、The Journal of pediatrics March 2010 Vol、156,No、3CAP研究的亚组分析CAP研究中不同亚组:Davis et ACaffeinen/NPlacebon/NOR(fixed)95%CIOR(fixed)95%CI死亡或残疾AOP治疗141/400153/3670、760、57,1、02AOP预防94/21988/2040、990、67,1、46撤机前使用141/316189/3600、730、54,0、990、800、66,0、96Testforheterogeneity:P=0、44认知延迟AOP治疗110/374117/3410、800、58,1、09AOP预防78/20766/1891、130、75,1、70撤机前使用105/285145/3270、730、53,1、010、840、69,1、02Testforheterogeneity:P=0、25脑瘫AOP治疗11/38818/3610、560、26,1、19AOP预防10/2159/2001、040、41,2、60撤机前使用19/30539/3390、510、29,0、910、600、40,0、90Testforheterogeneity:P=0、43三组不同治疗目的疗效对比三组不同治疗目的疗效对比Davis et al、The Journal of pediatrics March 2010 Vol、156,No、3ACaffeinen/NPlacebon/NOR(fiBPDAOP治疗107/413141/3920、62 0、46,0、84AOP预防84/22694/2110、74 0、50,1、08撤机前使用158/322212/3500、63 0、46,0、850、65 0、54,0、78Test for heterogeneity:P=0、76PDAAOP治疗16/42740/4000、35 0、19,0、64AOP预防10/23323/2200、38 0、18,0、83撤机前使用19/33966/3780、28 0、16,0、480、32 0、23,0、46Test for heterogeneity:P=0、77然而然而,咖啡因预防对咖啡因预防对BPD与与PDA获益显著获益显著BPD与PDA的发生率上,预防治疗仍具有临床参考价值0、10、20、512510Favors caffeineFavors placeboDavis et al、The Journal of pediatrics March 2010 Vol、156,No、3BPDAOP治疗107/413141/3920、62 0、咖啡因预防同样能够提早撤机时间咖啡因预防同样能够提早撤机时间BNCaffeineMean(SD)NPlaceboMean(SD)MD(fixed)95%CIOR(fixed)95%CI吸氧时间AOP治疗410 33、1(4、9)387 34、0(4、3)-0、84-1、48,-0、19AOP预防223 34、4(5、8)208 35、0(4、4)-0、61-1、66,0、37撤机前使用319 35、3(4、5)347 36、8(5、4)-1、53-2、29,-0、77-1、02-1、45,-0、58Test for heterogeneity:P=0、24插管时间AOP治疗410 29、8(3、1)387 30、4(3、1)-0、61-1、04,-0、19AOP预防224 30、0(3、3)208 30、6(3、4)-0、64-1、28,-0、09撤机前使用319 30、3(3、3)349 31、2(3、6)-0、88-1、41,-0、34-0、69-0、99,-0、40Test for heterogeneity:P=0、72正压通气时间AOP治疗410 31、3(3、0)387 32、2(3、1)-0、86-1、29,-0、43AOP预防224 31、5(3、2)208 32、5(3、4)-1、02-1、63,-0、40撤机前使用319 31、9(3、5)348 33、0(3、6)-1、03-1、57,-0、49-0、98-1、28,-0、69Test for heterogeneity:P=0、86-4-2024支持咖啡因支持安慰剂Davis et al、The Journal of pediatrics March 2010 Vol、156,No、3咖啡因预防同样能够提早撤机时间BNCaffeineMean早期治疗组优势明显早期治疗组优势明显Davis et al、The Journal of pediatrics March 2010 Vol、156,No、3早期治疗组优势明显Davis et al、The Jour早期治疗组在撤机时间上更具临床获益早期治疗组在撤机时间上更具临床获益BNCaffeineMean(SD)NPlaceboMean(SD)MD(fixed)95%CIOR(fixed)95%CI吸氧 Early413 33、5(5、2)442 35、1(4、6)-1、58-2、24,-0、92 Late592 34、4(5、5)556 35、0(5、4)-0、57-1、21,0、07-1、06-1、51,-0、60Test for heterogeneity:P=0、03,adjusted 0、10拔管 Early413 29、5(2、9)444 30、6(3、5)-1、08-1、51,-0、65 Late593 30、5(3、8)556 30、9(3、5)-0、37-0、79,0、05-0、72-1、02,-0、42Test for heterogeneity:P=0、02,adjusted 0、04CPAP Early413 31、2(3、0)443 32、6(3、7)-1、35-1、81,-0、90 Late593 31、8(4、0)556 32、4(3、5)-0、55-0、99,-0、11-0、99-1、30,-0、67Test for heterogeneity:P=0、01,adjusted 0、03-4-2024Favors caffeineFavors placeboDavis et al、The Journal of pediatrics March 2010 Vol、156,No、3早期治疗组在撤机时间上更具临床获益BNCaffeineMe20132013欧洲欧洲RDS指南对指南对AOP治疗的药物推荐治疗的药物推荐早产儿呼吸暂停应该使用咖啡因治疗(A)咖啡因有助于准备撤机的早产儿(A)有机械通气高危因素,体重低于1250g,需要无创呼吸机辅助通气的早产儿,同样应使用咖啡因(B)2013欧洲RDS指南对AOP治疗的药物推荐早产儿呼吸暂停应研究结论研究结论l咖啡因卓越的药代动力学以及临床获益成为AOP治疗的首选l咖啡因能够帮助拔管提高成功率,提早撤机时间l咖啡因的安全范围远优于其他甲基黄嘌呤类药物,咖啡因的剂量优化将进一步被中国专家确认,期待中国个体化治疗的探究lCAP研究证实,使用咖啡因至34周临床获益明显,降低BPD与PDA的发生率,提高生存质量,降低脑瘫的发生率l预防咖啡因能够降低BPD与PDA的发生,提早撤机时间,具有药物经济学意义。研究结论咖啡因卓越的药代动力学以及临床获益成为AOP治疗的首早产儿咖啡因使用习惯症早产儿咖啡因使用习惯症-中国？湖南？中国？湖南？l早产儿呼吸暂停频繁发作(每小时发作23次以上者)每次发作需皮囊加压呼吸才能恢复者,需马上开始治疗孙眉月,极低出生体重儿并发呼吸暂停。小儿急救医学,2002;9(1):1-2l帮助早产儿撤离呼吸机(撤机前应用)l早期应用(生后3天内)降低早产儿并发症早产儿咖啡因使用习惯症-中国？湖南？医学？医学？l有时是治愈常常是安慰尽力去帮助医学？有时是治愈感感谢您的聆听！您的聆听！感谢您的聆听！55