抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识-课件

2018.10.25抗菌药物PK/PD理论临床应用专家共识20182018.10.25抗菌药物PK/PD理论临床应用专家共识2前言抗菌药物药代动力学抗菌药物药代动力学/药效学药效学(PK/PD)(PK/PD)理论对于指导临床抗菌药物合理应用的重要性不断得理论对于指导临床抗菌药物合理应用的重要性不断得到关注。到关注。20162016年美国感染性疾病学会年美国感染性疾病学会/美国胸科协会联合发布的医院获得性肺炎与呼吸机相关性美国胸科协会联合发布的医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎肺炎(HAP/VAP)(HAP/VAP)指南中，在学术界首次指南中，在学术界首次强调医生不应按药品说明书用药强调医生不应按药品说明书用药，而应根据抗菌药物的，而应根据抗菌药物的PK/PDPK/PD用药。用药。目前细菌耐药迅速变迁、新抗菌药物研发严重滞后的情况下，目前细菌耐药迅速变迁、新抗菌药物研发严重滞后的情况下，PK/PDPK/PD理论的临床应用是发理论的临床应用是发挥现有抗菌药物治疗潜力的可靠策略之一，务必给予足够的重视。近年来关于抗菌药物挥现有抗菌药物治疗潜力的可靠策略之一，务必给予足够的重视。近年来关于抗菌药物PK/PDPK/PD的的研究进展迅速，研究发现重症感染患者与健康人的研究进展迅速，研究发现重症感染患者与健康人的PK/PDPK/PD数据明显不同，为此国外相关指南做出数据明显不同，为此国外相关指南做出了相应修改。了相应修改。中国医药教育协会感染疾病专业委员会中国医药教育协会感染疾病专业委员会(IDSC)(IDSC)聚集了国内众多知名专家、多学科联合共同聚集了国内众多知名专家、多学科联合共同从事感染疾病研究与诊治的学术组织，领衔制定并推广了本共识。从事感染疾病研究与诊治的学术组织，领衔制定并推广了本共识。抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识 ppt课件 前 言 抗菌药物药代动力学/药效学(PK/2重视PK/PD理论应用的背景全球耐药菌不断增加抗生素使用不合理减少和预防耐药菌合理应用抗生素优化抗生素治疗策略以以PK/PDPK/PDPK/PDPK/PD理论指导抗生素的应用理论指导抗生素的应用理论指导抗生素的应用理论指导抗生素的应用后抗生素时代到来抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识 ppt课件3重视PK/PD理论应用的背景全球耐药菌不断增加抗生素使用不合1抗菌药物PK/PD理论相关概念抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识 ppt课件1抗菌药物PK/PD抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识 4PK/PD及相关概念 机体对药物的作用机体对药物的作用属于药代动力学药代动力学 （PK），），包括药物在体内吸收、分布、代谢与排泄的动态变化过程PKPD 药物对机体药物对机体(包括病原体包括病原体)的作用的作用属于 药效动力学药效动力学(PD),包括药物在机体产生 疗效的治疗作用和不良反应PK/PD 研究是把PK 与PD 结合起来研究药物剂量相对应的时间时间-浓度浓度-效应效应关系，可以反映药物药物-人体人体-病原体病原体之间的关系抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识 ppt课件PK/PD及相关概念 机体对药物的作用属于药代动力5PK 药代动力学药代动力学PD药效学药效学吸收吸收分布分布排泄排泄抗菌效果及抗菌效果及抗菌时间抗菌时间药理、药理、毒理学作用毒理学作用感染部位感染部位有效浓度有效浓度和持续时间和持续时间组织和体液中组织和体液中有效浓度有效浓度和持续时间和持续时间血浆血浆有效浓度有效浓度和持续时间和持续时间抗菌药物抗菌药物剂量剂量PK与与PD间的联系间的联系抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识 ppt课件6PK PD吸收抗菌效果及药理、感染部位组织和体液中血浆有效浓抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识 ppt课件7抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识 ppt课件7PK的主要参数峰浓度(Cmax)：药物吸收过程中的最大血药浓度血药浓度-时间曲线下面积(AUC）反映药物进入血循环的总量，代表药物的生物利用度 表观分布容积(Vd)是指当药物在体内达动态平衡后，体内药量与血药浓度之比值,与药物的脂溶性和蛋白结合率密切相关药物的消除半衰期(T1/2)清除率(CL)抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识 ppt课件8PK的主要参数峰浓度(Cmax)：抗菌药物PKPD理论临床应PD的主要参数最低抑菌浓度（MIC）：是指抑制细菌生长所需要抗菌药物的最低浓度TMIC表示在给药后，血药浓度大于MIC的持续时间%TMIC表示血药浓度大于MIC维持时间（h）占2次给药间隔时间的百分比防耐药突变浓度（MPC）：防止耐药株被选择性富集的最低抗菌药物浓度耐药突变选择窗（MSW）：是MPC与MIC之间的浓度范围抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识 ppt课件9PD的主要参数最低抑菌浓度（MIC）：是指抑制细菌生长所需要PD的主要参数抗菌素后效应(PAE)：指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应PAE在设计合理给药方案时具有重要参考价值适当延长给药间隔时间改持续静脉给药为大剂量冲击疗法抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识 ppt课件10PD的主要参数抗菌素后效应(PAE)：抗菌药物PKPD理论抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识 ppt课件11抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识 ppt课件11抗菌药物的PK/PD分类时间依赖性抗菌素当血药浓度致病菌4-5 MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为TMIC TMIC大于给药间隔时间的50%，临床疗效较好抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识 ppt课件12抗菌药物的PK/PD分类时间依赖性抗菌素抗菌药物PKPD理论浓度依赖性抗菌素浓度依赖性抗菌素 其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数主要为 Cmax/MIC AUC/MIC(AUIC)等抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识 ppt课件13浓度依赖性抗菌素抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识 pp时间依赖性且具有明显的抗生素后效应时间依赖性且具有明显的抗生素后效应(PAE)(PAE)的抗菌素的抗菌素这类药物呈时间依赖性，但PAE较长主要评价指标是AUCMIC抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识 ppt课件14时间依赖性且具有明显的抗生素后效应(PAE)的抗菌素抗菌药物抗菌药物的抗菌药物的抗菌药物的抗菌药物的P K/P DP K/P D分类分类分类分类抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识 ppt课件15抗菌药物的P K/P D分类抗菌药物PKPD理论临床应用专家0AUC:MICTMICCmax:MICConcentrationTime(hours)MICAUC=Area under the concentrationtime curveCmax=Maximum plasma concentrationPK/PD参数浓度依赖性抗菌药物的评价指标浓度依赖性抗菌药物的评价指标时间依赖性抗菌药物的评价指标时间依赖性抗菌药物的评价指标抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识 ppt课件0AUC:MICTMICCmax:MICConcentra16抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识 ppt课件17抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识 ppt课件17吸吸 收收药代动力学 药物从给药部位进入血循环的过程称为吸收。影响药物吸收药物从给药部位进入血循环的过程称为吸收。影响药物吸收的因素包括的因素包括药物解离度和脂溶性、胃排空时间、肠蠕动功能、血药物解离度和脂溶性、胃排空时间、肠蠕动功能、血流量及首过效应流量及首过效应等。浓度依赖性抗菌药物吸收越快、越完全，药等。浓度依赖性抗菌药物吸收越快、越完全，药物峰浓度越高，治疗作用越强。与吸收相关的物峰浓度越高，治疗作用越强。与吸收相关的PKPK参数有参数有生物利用生物利用度、达峰时间度、达峰时间(Tmax)(Tmax)和血药峰浓度和血药峰浓度(Cmax)(Cmax)等。等。口服喹诺酮类和四环素类等与含口服喹诺酮类和四环素类等与含AlAl3 3、FeFe2 2和和CaCa2 2等阳离子药物合用易等阳离子药物合用易形成难溶性螯合物，使上述药物的吸收大大减少。形成难溶性螯合物，使上述药物的吸收大大减少。进食可使口服四环素类、利福平和异烟肼等的吸收减少。进食可使口服四环素类、利福平和异烟肼等的吸收减少。抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识 ppt课件18吸 收药代动 药物从给药部位进入血循环的过程称为吸收分分 布布药代动力学 药物从给药部位进入血循环后，通过各种生理屏障向组织药物从给药部位进入血循环后，通过各种生理屏障向组织转运称为分布。转运称为分布。抗菌药物在感染部位的浓度决定了抗菌药物的疗效及抗菌活性的持续时间。药抗菌药物在感染部位的浓度决定了抗菌药物的疗效及抗菌活性的持续时间。药物对组织的穿透力与物对组织的穿透力与药物的脂溶性药物的脂溶性、相对分子质量相对分子质量、分子结构分子结构和和血清蛋白结合率血清蛋白结合率等等有关。与分布有关的有关。与分布有关的PKPK参数有表观分布容积参数有表观分布容积(apparent volume of distribution(apparent volume of distribution，Vd)Vd)和蛋白结合率和蛋白结合率(protein binding(protein binding，PB)PB)。VdVd反映了药物分布的广泛程度或与组织反映了药物分布的广泛程度或与组织中大分子的结合程度。中大分子的结合程度。抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识 ppt课件19分 布药代动 药物从给药部位进入血循环后，通过 抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识 ppt课件20 抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识 ppt课件20药代动力学 分分 布布 只有药物的游离型分子才能从血液向组织转运，并在作用部位只有药物的游离型分子才能从血液向组织转运，并在作用部位发挥作用。若药物与血浆发挥作用。若药物与血浆PBPB高，起效时间将受到显著影响。高，起效时间将受到显著影响。高高PBPB抗菌药物在低蛋白血症时可能会发生显著变化，如头孢曲松、厄他培南、达托抗菌药物在低蛋白血症时可能会发生显著变化，如头孢曲松、厄他培南、达托霉素及替考拉宁等在低蛋白血症患者中的霉素及替考拉宁等在低蛋白血症患者中的VdVd可能增加，游离型药物增加，药物清除可能增加，游离型药物增加，药物清除也会增加。也会增加。高：高：PB70%PB70%头孢曲松（头孢曲松（9090）、苯唑西林（）、苯唑西林（88-9488-94）、替加环素（）、替加环素（73-7973-79）中：中：30%PB70%30%PB70%万古霉素（万古霉素（30-5530-55）、莫西沙星（）、莫西沙星（39-5239-52）低：低：PB30%PB30%氨基糖苷类、氨基糖苷类、内酰胺类、利奈唑胺（内酰胺类、利奈唑胺（3-323-32）抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识 ppt课件21药代动 分 布 只有药物的游离型分子才能从血液向药代动力学 代代 谢谢药物进入机体后，经酶转化变成代谢产物，这个过程称为代谢。药物进入机体后，经酶转化变成代谢产物，这个过程称为代谢。肝微肝微粒体细胞色素粒体细胞色素P450P450酶酶(CYP450)(CYP450)系统是促进药物生物转化的主要酶。系统是促进药物生物转化的主要酶。因遗传多态性和其他影响因素因遗传多态性和其他影响因素(如年龄、疾病、营养如年龄、疾病、营养),),酶水平或活性的酶水平或活性的个体差异较大。该酶系统易受药物的诱导或抑制。个体差异较大。该酶系统易受药物的诱导或抑制。经经CYP450CYP450代谢的抗菌药物有红霉素等大环内酯类、酮康唑、氟康唑、咪康唑、伊代谢的抗菌药物有红霉素等大环内酯类、酮康唑、氟康唑、咪康唑、伊曲康唑、环丙沙星及异烟肼等。曲康唑、环丙沙星及异烟肼等。对对CYP450CYP450有诱导作用的抗菌药物有利福平等；有诱导作用的抗菌药物有利福平等；对对CYP450CYP450有抑制作用的抗菌药物有氯霉素、甲硝唑、大环内酯类、喹诺酮类、伊有抑制作用的抗菌药物有氯霉素、甲硝唑、大环内酯类、喹诺酮类、伊曲康唑、伏立康唑、咪康唑及酮康唑等。曲康唑、伏立康唑、咪康唑及酮康唑等。抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识 ppt课件22药代动 代 谢药物进入机体后，经酶转化变成代谢产物，这个酶的诱导与抑制抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识 ppt课件23酶的诱导与抑制抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识 ppt药代动力学 排排 泄泄 药物主要通过肾脏或经肝脏代谢后以原形或代谢物经尿液药物主要通过肾脏或经肝脏代谢后以原形或代谢物经尿液或肠道排出体外。大多数抗菌药物主要经肾脏排泄，部分抗菌药或肠道排出体外。大多数抗菌药物主要经肾脏排泄，部分抗菌药物通过肝肾双通道排泄。肾脏疾病时因肾小球滤过或肾小管功能物通过肝肾双通道排泄。肾脏疾病时因肾小球滤过或肾小管功能受损，影响抗菌药物的消除。同样，肝脏疾病也可减弱对药物的受损，影响抗菌药物的消除。同样，肝脏疾病也可减弱对药物的代谢或排泄。与代谢和排泄有关的参数主要有消除半衰期代谢或排泄。与代谢和排泄有关的参数主要有消除半衰期(T1/2)(T1/2)和清除率。和清除率。抗菌药物体内抗菌药物体内PKPK过程的影响因素复杂，对其是否能迅速发挥作用或维持疗效应过程的影响因素复杂，对其是否能迅速发挥作用或维持疗效应综合判断。掌握各种抗菌药物综合判断。掌握各种抗菌药物PKPK参数对于合理用药至关重要。参数对于合理用药至关重要。抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识 ppt课件24药代动 排 泄 药物主要通过肾脏或经肝脏代谢后2抗菌药物主要药效学指标抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识 ppt课件2抗菌药物主要抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识 ppt251 1最低抑菌浓度最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration(minimum inhibitory concentration，MIC)MIC)：是抗菌药物对病原菌抗菌活性的主要定量参数，是指在体外培养基中可抑制细菌生长所是抗菌药物对病原菌抗菌活性的主要定量参数，是指在体外培养基中可抑制细菌生长所需的最低抗菌药物浓度。常用的测定方法有琼脂稀释法、微量需的最低抗菌药物浓度。常用的测定方法有琼脂稀释法、微量/常量肉汤稀释法及常量肉汤稀释法及E Etesttest试验等。试验等。2 2 最低杀菌浓度最低杀菌浓度(minimum bactericidal concentration(minimum bactericidal concentration，MBC)MBC)：是指可杀死是指可杀死99.9%(99.9%(log10CFU3)log10CFU3)的病原菌所需的最低药物浓度。的病原菌所需的最低药物浓度。MBCMBC与与MICMIC值比较接值比较接近时说明该药可能为杀菌剂。近时说明该药可能为杀菌剂。药效学（药效学（PD）参数）参数抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识 ppt课件261最低抑菌浓度(minimum inhibitory co药效学（药效学（PD）参数）参数3 3抗真菌药物最低有效浓度抗真菌药物最低有效浓度(minimum effective concentration(minimum effective concentration，MEC)MEC)：在棘白菌素抗真菌药物的抗丝状真菌药敏试验中，与自然生长的菌丝形态对照，能使菌在棘白菌素抗真菌药物的抗丝状真菌药敏试验中，与自然生长的菌丝形态对照，能使菌丝形成小的、圆形的、致密的形态所需的最低抗真菌药物浓度。用以定量描述棘白菌素丝形成小的、圆形的、致密的形态所需的最低抗真菌药物浓度。用以定量描述棘白菌素类对丝状真菌的抗真菌活性。类对丝状真菌的抗真菌活性。4 4 防耐药突变浓度防耐药突变浓度(mutant prevention concentration(mutant prevention concentration，MPC)MPC)：是指防止耐药突变菌株被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度。当抗菌药物浓度是指防止耐药突变菌株被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度。当抗菌药物浓度MPCMPC时，可同时抑制敏感菌株和单次耐药突变菌株的生长，此时病原菌必须同时发生时，可同时抑制敏感菌株和单次耐药突变菌株的生长，此时病原菌必须同时发生2 2次或更多次耐药突变才能继续生长。次或更多次耐药突变才能继续生长。MPCMPC值可判断抗菌药物防细菌耐药突变能力。值可判断抗菌药物防细菌耐药突变能力。抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识 ppt课件27药效学（PD）参数3抗真菌药物最低有效浓度(minimum药效学（药效学（PD）参数）参数5 5耐药突变选择窗耐药突变选择窗(mutant selection window(mutant selection window，MSW)MSW)：是指细菌是指细菌MPCMPC与与MICMIC之间的浓度范围，在此范围内，耐药突变菌株更易被选择性富集。之间的浓度范围，在此范围内，耐药突变菌株更易被选择性富集。常以选择指数常以选择指数(SI)(SI)表示，表示，SISIMPC/MICMPC/MIC，SISI越大表示越大表示MSWMSW越宽，越易选择出耐药突变株。越宽，越易选择出耐药突变株。当治疗药物浓度高于当治疗药物浓度高于MPCMPC时，在保证疗效的同时也能防止耐药突变；药物浓度如果在时，在保证疗效的同时也能防止耐药突变；药物浓度如果在突变选择窗内，即使抑制了敏感菌生长，临床治疗可能成功，但也可能导致耐药突变。突变选择窗内，即使抑制了敏感菌生长，临床治疗可能成功，但也可能导致耐药突变。抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识 ppt课件28药效学（PD）参数5耐药突变选择窗(mutant sele药效学（药效学（PD）参数）参数6 6抗生素后效应抗生素后效应(post(postantibiotic effectantibiotic effect，PAE)PAE)PAEPAE是抗菌药物药效动力学的一个是抗菌药物药效动力学的一个重要指标重要指标，是指抗菌药物与细菌短暂接触后，细菌受，是指抗菌药物与细菌短暂接触后，细菌受到非致死性损伤，当药物清除后，细菌恢复生长仍然持续受到抑制的效应。到非致死性损伤，当药物清除后，细菌恢复生长仍然持续受到抑制的效应。PAEPAE的发生的发生机制可能与作用在靶位的抗菌药物未解离而持续发挥作用，或是在抗菌药物打击下细菌机制可能与作用在靶位的抗菌药物未解离而持续发挥作用，或是在抗菌药物打击下细菌生理功能缓慢恢复有关。生理功能缓慢恢复有关。PAEPAE在不同抗菌药物和不同细菌中差异较大，且受抗菌药物浓在不同抗菌药物和不同细菌中差异较大，且受抗菌药物浓度和作用时间等的影响度和作用时间等的影响。对于革兰阳性菌，几乎所有抗菌药物都有一定的。对于革兰阳性菌，几乎所有抗菌药物都有一定的PAEPAE；对于革；对于革兰阴性菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药物都有较长的兰阴性菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药物都有较长的PAEPAE，这些药物包括氨基糖苷类、，这些药物包括氨基糖苷类、喹诺酮类、四环素类、氯霉素类及利福平等，多数喹诺酮类、四环素类、氯霉素类及利福平等，多数内酰胺类对革兰阴性菌表现为短内酰胺类对革兰阴性菌表现为短PAEPAE或无或无PAEPAE，但，但碳青霉烯类对革兰阴性菌仍有较长的碳青霉烯类对革兰阴性菌仍有较长的PAEPAE。抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识 ppt课件29药效学（PD）参数6抗生素后效应(postantibio药效学（药效学（PD）参数）参数7 7抗菌药物后白细胞活性增强效应抗菌药物后白细胞活性增强效应(post(postantibiotic leukocyte enhancementantibiotic leukocyte enhancement，PALE)PALE)：是指在体内抗菌药物作用后，细菌形态发生变化，有利于增加白细胞识别趋化或吞噬活性，是指在体内抗菌药物作用后，细菌形态发生变化，有利于增加白细胞识别趋化或吞噬活性，表现为体内表现为体内PAEPAE延长，如氨基糖苷类和喹诺酮类在白细胞存在时，通常其延长，如氨基糖苷类和喹诺酮类在白细胞存在时，通常其PAEPAE可延长一倍；可延长一倍；但白细胞对但白细胞对PAEPAE时间短的抗菌药物，如时间短的抗菌药物，如-内酰胺类未见有明显的增强效果。内酰胺类未见有明显的增强效果。8 8亚抑菌浓度亚抑菌浓度(Sub(SubMIC)MIC)效应：效应：指细菌直接暴露于低于指细菌直接暴露于低于MICMIC的抗菌药物浓度时，细菌生长仍可受到一定程度抑制的效应。的抗菌药物浓度时，细菌生长仍可受到一定程度抑制的效应。抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识 ppt课件30药效学（PD）参数7抗菌药物后白细胞活性增强效应(post药效学（药效学（PD）参数）参数9 9杀菌曲线杀菌曲线(time(timekill curve)kill curve)：是抗菌药物的时效曲线。以菌落计数是抗菌药物的时效曲线。以菌落计数(lgCFU/ml)(lgCFU/ml)对数为纵坐标，药物作用时间为横坐对数为纵坐标，药物作用时间为横坐标绘制出的药物作用时间细菌浓度曲线，称为杀菌曲线。标绘制出的药物作用时间细菌浓度曲线，称为杀菌曲线。1010异质性耐药异质性耐药(hetero(heteroresistance)resistance)：是细菌耐药的一种特殊类型，指在体外的常规药敏试是细菌耐药的一种特殊类型，指在体外的常规药敏试验中，菌群中大部分亚群敏感，但也会出现小部分耐验中，菌群中大部分亚群敏感，但也会出现小部分耐药亚群，极少数亚群甚至出现高水平耐药，即为异质药亚群，极少数亚群甚至出现高水平耐药，即为异质性耐药。性耐药。抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识 ppt课件31药效学（PD）参数9杀菌曲线(timekill curv药效学（药效学（PD）参数）参数1111抗菌药物折点：抗菌药物折点：折点是折点是药敏试验中用来判断菌株对抗菌药物的敏感性或耐药性的界值药敏试验中用来判断菌株对抗菌药物的敏感性或耐药性的界值。根据试验方法的不。根据试验方法的不同，折点可用浓度同，折点可用浓度(mg/L(mg/L或或g/ml)g/ml)或抑菌圈直径或抑菌圈直径(mm)(mm)表示。通常情况下，所有药敏试验均表示。通常情况下，所有药敏试验均需依据折点将实验结果解释为敏感、中介或耐药。需依据折点将实验结果解释为敏感、中介或耐药。1212剂量依赖性敏感剂量依赖性敏感(susceptible(susceptibledose dependent,SDD)dose dependent,SDD)：在药敏试验中，当菌株的药敏试验结果位于在药敏试验中，当菌株的药敏试验结果位于SDDSDD区间时，意味着该菌株的抗菌药物治疗区间时，意味着该菌株的抗菌药物治疗成功率取决于药物应用的剂量。对体外药敏试验结果为成功率取决于药物应用的剂量。对体外药敏试验结果为SDDSDD的菌株如要达到临床疗效，的菌株如要达到临床疗效，有必要使用一个相对高于折点规定的参考药物的剂量有必要使用一个相对高于折点规定的参考药物的剂量(可通过使用增加剂量或高频率给可通过使用增加剂量或高频率给药等方式实现药等方式实现)。当药物有多个批准的使用剂量时，建议对。当药物有多个批准的使用剂量时，建议对SDDSDD的菌株治疗采用最大允许的菌株治疗采用最大允许剂量，以保证达到最高的达标概率，同时需要参照说明书和器官功能进行剂量调整。剂量，以保证达到最高的达标概率，同时需要参照说明书和器官功能进行剂量调整。抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识 ppt课件32药效学（PD）参数11抗菌药物折点：12剂量依赖性敏感(药效学（药效学（PD）参数）参数1313联合抑菌指数联合抑菌指数(fractional inhibitory concentration index,FICI)(fractional inhibitory concentration index,FICI)：临床治疗重度细菌感染时常需要联合应用两种有协同或相加作用的抗菌药物。临床治疗重度细菌感染时常需要联合应用两种有协同或相加作用的抗菌药物。FICIFICIMICMICA A药联用药联用/MIC/MICA A药单用药单用MICMICB B药联用药联用/MIC/MICB B药单用药单用。当。当FICI0.5FICI0.5时提示协同效应，时提示协同效应，FICIFICI为为0.50.51114MIC%TMIC（头孢菌素类为（头孢菌素类为60%60%70%70%，青霉素类为，青霉素类为40%40%50%50%，碳青霉烯类为，碳青霉烯类为40%40%50%50%）同一药物对不同病原菌的同一药物对不同病原菌的%TMIC%TMIC靶值也有差异，如治疗葡萄球菌感染所需的靶值通常低靶值也有差异，如治疗葡萄球菌感染所需的靶值通常低于革兰阴性杆菌感染。于革兰阴性杆菌感染。多重耐药菌或重症感染时，这类药物可通过增加给药次数、延长滴注时间提高多重耐药菌或重症感染时，这类药物可通过增加给药次数、延长滴注时间提高%TMIC%TMIC，达到优化治疗的目的。达到优化治疗的目的。抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识 ppt课件-内酰胺类 此类药物抗菌谱广、活性强、毒性低且品种37-内酰胺类：TMIC0TMICConcentrationTime(hours)MIC抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识 ppt课件-内酰胺类：TMIC0TMICConcentratio38-内酰胺类属于时间依赖性抗菌药物，其杀菌能力与TMIC密切相关，要求TMIC至少达到40-50%多数半衰期仅1h左右的-内酰胺类，对重症患者或耐药菌感染，Q12h/Q8h的给药方式不能获得40-50%的TMIC优化-内酰胺类的给药方式加大剂量：受肾功能限制可能需要调整剂量增加给药次数：Q8h转为Q6h采用持续静脉滴注/延长滴注时间抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识 ppt课件39-内酰胺类属于时间依赖性抗菌药物，其杀菌能力与TMIC密抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识 ppt课件40抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识 ppt课件40美罗培南：延长滴注时间治疗多耐洋葱伯克霍尔德菌Meropenem 2 g infused over 3 hours q 8 hTime(h)Concentration(mcg/mL)08162432400.1110100MIC=16 mcg/mLTMIC exposure was 40%of the dosing interval at the MIC of16 mcg/mLKuti JL et al.Pharmacotherapy.2004;24:1641-1645抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识 ppt课件41美罗培南：延长滴注时间治疗多耐洋葱伯克霍尔德菌MeropenAryun Kim et al.,Optimal Dosing of Piperacillin-Tazobactam for the treatment of Pseudomonas aeruginosa Continuous Infusion?PHARMACOTHERAPY Volume 27,Number 11,2007美国康涅狄格州美国康涅狄格州Hartford医院的研究结果医院的研究结果背景：背景：针对针对470株铜绿株铜绿假单胞菌，比较哌拉假单胞菌，比较哌拉西林他唑巴坦各种给西林他唑巴坦各种给药方式的效果药方式的效果目的：目的：计算达到计算达到50%TMIC*的可能性，的可能性，研究研究最佳最佳给药方式给药方式抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识 ppt课件42Aryun Kim et al.,Optimal Dosi31.6%12.2%14天死亡率天死亡率%P=0.04间断输注组：特治星3.375g q4h或q6h 30分钟输注N=41延长输注组：特治星3.375g q8h 4h输注N=38Thomas P.Lodise,Jr et al.,Piperacillin-Tazobactam for Pseudomonas aeruginosa infection:Clinical Implications of an Extended-infusion Dosing Strategy,Clinical Infectious Diseases 2007;44:357-63美国纽约美国纽约AlbanyAlbany医学中心的研究结果医学中心的研究结果降低重症患者降低重症患者死亡率死亡率192例铜绿假单胞菌感染患者例铜绿假单胞菌感染患者抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识 ppt课件31.6%12.2%14天死亡率%P=0.04间断输注组：特43氨基糖苷类氨基糖苷类临床上主要品种有庆大霉素、妥布霉素等天然氨基糖苷类和阿米卡星、异帕米星临床上主要品种有庆大霉素、妥布霉素等天然氨基糖苷类和阿米卡星、异帕米星等半合成氨基糖苷类。氨基糖苷类抗菌药物等半合成氨基糖苷类。氨基糖苷类抗菌药物PK/PDPK/PD的特点属于浓度依赖性。的特点属于浓度依赖性。预测疗效的预测疗效的PK/PDPK/PD指标主要为指标主要为Cmax/MICCmax/MIC（比值应（比值应8 81010）。考虑到这类药物的。考虑到这类药物的PK/PDPK/PD特点和耳肾对氨基糖苷类药物的摄取具有特点和耳肾对氨基糖苷类药物的摄取具有 饱和性饱和性，氨基糖苷类药物推荐，氨基糖苷类药物推荐的给药方式多为每日剂量一次给予，在获得抗菌作用所需的较高的给药方式多为每日剂量一次给予，在获得抗菌作用所需的较高CmaxCmax，同时又可，同时又可减少毒性。减少毒性。抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识 ppt课件氨基糖苷类临床上主要品种有庆大霉素、妥布霉素等天然氨基糖苷类440Cmax/MICConcentrationTime(hours)MICCmax=Maximum plasma concentration一、氨基糖苷类：Cmax/MIC抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识 ppt课件0Cmax/MICConcentrationTime(ho45Once-daily regimenConventional(three-times daily regimen)Nicolau et al.Antimicrob Agents Chemother 1995;39:650655Concentration(mg/L)0814461012Time(hours)012242048162氨基糖苷:QD与TID给药MIC抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识 ppt课件Once-daily regimenConventional46抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识 ppt课件47抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识 ppt课件47大环内酯类大环内酯类第一代是红霉素及其酯类衍生物，第二代有阿奇霉素、克拉霉素等，第三代包括泰第一代是红霉素及其酯类衍生物，第二代有阿奇霉素、克拉霉素等，第三代包括泰利霉素和喹红霉素。利霉素和喹红霉素。大环内酯类药物的大环内酯类药物的PK/PDPK/PD特点属于时间依赖性。特点属于时间依赖性。因药物不同，因药物不同，PAEPAE不同。以红霉素为代表的部分大环内酯类药物属于短不同。以红霉素为代表的部分大环内酯类药物属于短PAEPAE，且，且T1/2T1/2短的时间依赖性，短的时间依赖性，%TMIC%TMIC为预测疗效的为预测疗效的PK/PDPK/PD指数。这类药物通常需要每日多次给指数。这类药物通常需要每日多次给药；药；而克拉霉素及阿奇霉素具有长而克拉霉素及阿奇霉素具有长PAEPAE和长和长T1/2T1/2，克拉霉素对葡萄球菌和链球菌的，克拉霉素对葡萄球菌和链球菌的PAEPAE为为4 46 h6 h，预测疗效的，预测疗效的PK/PDPK/PD指数为指数为AUCAUC0 02424/MIC/MIC。抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识 ppt课件大环内酯类第一代是红霉素及其酯类衍生物，第二代有阿奇霉素、克48喹诺酮类喹诺酮类这类药物的抗菌谱较广，喹诺酮类属于有一定这类药物的抗菌谱较广，喹诺酮类属于有一定PAEPAE的浓度依赖性抗菌药物，的浓度依赖性抗菌药物，PK/PDPK/PD评价指评价指标为标为AUCAUC0 02424/MIC/MIC和和C Cmaxmax/MIC/MIC，其比值大小与这类药物治疗感染的疗效、细菌清除和防耐，其比值大小与这类药物治疗感染的疗效、细菌清除和防耐药突变密切相关。一般对于革兰阴性菌，药突变密切相关。一般对于革兰阴性菌，AUCAUC0 02424/MIC125/MIC125或或Cmax/MIC8Cmax/MIC8时，可获得良时，可获得良好的临床疗效和杀菌效果，并可有效减少细菌产生耐药性。治疗革兰阳性菌感染所需的好的临床疗效和杀菌效果，并可有效减少细菌产生耐药性。治疗革兰阳性菌感染所需的AUCAUC0 02424/MIC/MIC靶值为靶值为30304040。近年来，在优化喹诺酮类药物疗效的研究中，常需评价抗菌。近年来，在优化喹诺酮类药物疗效的研究中，常需评价抗菌药物在耐药突变选择窗中存在的时间百分比药物在耐药突变选择窗中存在的时间百分比(TMSW)(TMSW)和和MPCMPC。与传统。与传统PK/PDPK/PD指数相比，指数相比，TMSWTMSW和和MPCMPC在兼顾感染控制的同时，可显示更有效地限制耐药突变体选择的能力。研究结果在兼顾感染控制的同时，可显示更有效地限制耐药突变体选择的能力。研究结果表明，表明，TMSW20%TMSW500AUC/MICClinicalMicrobiological氟喹诺酮:AUC/MIC 与CAP治疗反应抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识 ppt课件Forrest et al.Antimicrob Agen51Grant&Nicolau.Antibiotics for Clinicians 1999;3(Suppl.1):2128AUC/MIC010020030040018837765212241492044Ciprofloxacin750 mgLevofloxacin500 mgGatifloxacin400 mgMoxifloxacin400 mg不同氟喹诺酮对肺炎球菌 AUC/MIC抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识 ppt课件Grant&Nicolau.Antibiotics f52氟喹诺酮给药方案优化提高疗效：推荐每日一次给药 Cmax/MIC 8-10 24-h AUC/MIC(AUIC)G-:AUIC 100-125 G+:AUIC 30-40防止耐药 Cmax MPC 争取较高的 AUIC抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识 ppt课件53氟喹诺酮给药方案优化提高疗效：推荐每日一次给药抗菌药物PKP四环素类四环素类是快速抑菌的广谱抗菌药物，通过抑制肽链延长和蛋白质合成发挥抗菌作用。主要品种是快速抑菌的广谱抗菌药物，通过抑制肽链延长和蛋白质合成发挥抗菌作用。主要品种有四环素、多西环素和米诺环素。四环素类属长有四环素、多西环素和米诺环素。四环素类属长PAEPAE的时间依赖性药物，的时间依赖性药物，PK/PDPK/PD参数是参数是AUCAUC0 02424/MIC/MIC。治疗多重耐药鲍曼不动杆菌、全耐药鲍曼不动杆菌感染时推荐米诺环素口。治疗多重耐药鲍曼不动杆菌、全耐药鲍曼不动杆菌感染时推荐米诺环素口服首剂服首剂200 mg200 mg，随后，随后50 mg,q6 h50 mg,q6 h。口服米诺环素或静脉滴注多西环素可与其他药物联。口服米诺环素或静脉滴注多西环素可与其他药物联用治疗用治疗MRSAMRSA和和MDRMDR菌，特别是鲍曼不动杆菌引起的呼吸道感染。菌，特别是鲍曼不动杆菌引起的呼吸道感染。抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识 ppt课件四环素类是快速抑菌的广谱抗菌药物，通过抑制肽链延长和蛋白质合54甘氨酰环素类甘氨酰环素类替加环素是首个甘氨酰环类抗菌药物，是米诺环素的衍生物，为抑菌剂。替加环素是首个甘氨酰环类抗菌药物，是米诺环素的衍生物，为抑菌剂。替加环素属于时间依赖性抗菌药物，具有较长的替加环素属于时间依赖性抗菌药物，具有较长的PAEPAE，AUCAUC0 02424/MIC/MIC为预测替加环素为预测替加环素临床和微生物疗效的最佳临床和微生物疗效的最佳PK/PDPK/PD指数，对于指数，对于CAPCAP患者，当游离药物浓度计算的患者，当游离药物浓度计算的AUCAUC0 02424/MIC 12.8/MIC 12.8时可取得较好疗效。目前说明书推荐的剂量对于复杂性成人腹腔感时可取得较好疗效。目前说明书推荐的剂量对于复杂性成人腹腔感染中大多数染中大多数MIC0.5 mg/LMIC0.5 mg/L的革兰阴性杆菌可达到其的革兰阴性杆菌可达到其PDPD的靶值，但该剂量对某些的靶值，但该剂量对某些MIC1 mg/LMIC1 mg/L的多药耐药革兰阴性菌，如鲍曼不动杆菌引起的严重感染较难达标。提的多药耐药革兰阴性菌，如鲍曼不动杆菌引起的严重感染较难达标。提高替加环素给药剂量，即首剂给药高替加环素给药剂量，即首剂给药200 mg200 mg，之后，之后100 mg100 mg，q12 hq12 h，可提高重症感染的，可提高重症感染的临床和微生物疗效。因此，对于临床和微生物疗效。因此，对于低蛋白血症患者、严重感染、低蛋白血症患者、严重感染、MDRMDR或或XDRXDR革兰阴性菌革兰阴性菌感染的患者感染的患者，建议替加环素的给药方案的负荷剂量为，建议替加环素的给药方案的负荷剂量为200 mg200 mg，维持剂量为，维持剂量为100 mg100 mg，q12 hq12 h，但应注意剂量增高带来的不良反应。，但应注意剂量增高带来的不良反应。抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识 ppt课件甘氨酰环素类替加环素是首个甘氨酰环类抗菌药物，是米诺环素的衍55噁唑烷酮类噁唑烷酮类主主要要有有利利奈奈唑唑胺胺和和特特地地唑唑胺胺，对对包包括括MRSAMRSA、万万古古霉霉素素耐耐药药肠肠球球菌菌和和青青霉霉素素耐耐药药肺肺炎炎链链球球菌菌在在内内的的革革兰兰阳阳性性菌菌有有强强大大的的抗抗菌菌活活性性。其其抗抗菌菌作作用用机机制制的的独独特特之之处处是是与与50S50S亚亚基基结结合合阻阻断断70S70S起起始始复复合合物物形形成成。噁噁唑唑烷烷酮酮类类为为时时间间依依赖赖性性且且具具有有长长PAEPAE特特点点的的药药物物，其其PK/PDPK/PD指数为指数为AUCAUC0 02424/MIC/MIC。特地唑胺与利奈唑胺相同，对肺上皮细胞衬液和肺泡巨噬细胞具有良好的渗透性，可特地唑胺与利奈唑胺相同，对肺上皮细胞衬液和肺泡巨噬细胞具有良好的渗透性，可有效用于肺炎的治疗。有效用于肺炎的治疗。抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识 ppt课件噁唑烷酮类主要有利奈唑胺和特地唑胺，对包括MRSA、万古霉素56糖肽类糖肽类通过抑制细胞壁合成发挥抗菌作用。我国应用的产品有万古霉素、去甲万古霉素和通过抑制细胞壁合成发挥抗菌作用。我国应用的产品有万古霉素、去甲万古霉素和替考拉宁。主要用于革兰阳性菌，尤其是替考拉宁。主要用于革兰阳性菌，尤其是MRSAMRSA引起的各种感染。本类药物为具有长引起的各种感染。本类药物为具有长PAEPAE的时间依赖性杀菌剂，的时间依赖性杀菌剂，其其PK/PDPK/PD评价指数为评价指数为AUCAUC0 02424/MIC/MIC。抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识 ppt课件糖肽类通过抑制细胞壁合成发挥抗菌作用。我国应用的产品有万古霉57在发达国家无效抗生素的使用以及在发展中国家小剂量的使用抗生素终将导致耐药菌株的不断生长！WTOWTO警告警告抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识 ppt课件在发达国家无效抗生素的使用以及在发展中国家小剂量的使用抗生素58小 结合理使用抗菌药物，应根据PK/PD优化给药浓度依赖性抗菌药物推荐QD给药时间依赖性抗菌药物推荐一日多次给药，尤其是半衰期短的-内酰胺类，如大多数青霉素类、头孢菌素类重症感染/多重耐药菌感染，推荐持续静脉滴注延长滴注时间增加给药次数病人病人药物药物病原病原抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识 ppt课件59小 结合理使用抗菌药物，应根据PK/PD优化给药病人药物病原