抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)课件

抗中性粒抗中性粒细胞胞胞胞浆抗抗体体(ANCA)抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)抗中性粒细胞胞浆抗体(ANC系统性血管炎系统性血管炎系统性血管炎是指以血管壁的炎症和纤维素样坏死为病理特征的一组系统性疾病,可分为原发性和继发性。根据受累血管的大小将系统性血管炎分为 3类,即大血管炎、中等血管炎和小血管炎。2 2系统性血管炎系统性血管炎是指以血管壁的炎症和纤维素样坏死为病原发性小血管炎原发性小血管炎1.1.目前尚未明确病因的一类小血管炎。目前尚未明确病因的一类小血管炎。2.2.主要侵犯小血管，如小动脉，细动脉，毛细血管主要侵犯小血管，如小动脉，细动脉，毛细血管等。等。3.3.以血管壁坏死性炎症、纤维素样坏死为病理特征。以血管壁坏死性炎症、纤维素样坏死为病理特征。4.4.是一类自身免疫性疾病。是一类自身免疫性疾病。5.5.及抗中性粒细胞胞浆抗体（及抗中性粒细胞胞浆抗体（antineutrophil antineutrophil cytoplasmic antibody,ANCAcytoplasmic antibody,ANCA）密切相关，也称为）密切相关，也称为ANCAANCA相关性血管炎（相关性血管炎（ANCA-associated ANCA-associated vasculitides and glomerulonephritisvasculitides and glomerulonephritis，AASVAASV）3 3原发性小血管炎1.目前尚未明确病因的一类小血管炎。3ANCA研究的历史1982年,Davies等在阶段性坏死性肾小球肾炎的患者血清中发现ANCA,该组患者同时具有血管炎的表现。1984年,Hall等人在原发性系统性血管炎患者血清中检出ANCA,该组患者中部分同时具有坏死性新月体肾小球肾炎。1985年,VanDeWoude等发现ANCA及Wegener肉芽肿有关且具有高度敏感性,是该疾病活动的标志。随后,又有人发现ANCA及坏死性新月体肾小球肾炎有关。4 4ANCA研究的历史1982年,Davies等在阶段性坏死性肾分类分类韦格纳肉芽肿病 (W egenerps granulomatosis,W G)显微镜下型多血管炎 (m icroscop ic polyangiitis,MPA)变应性肉芽肿性血管炎 (churg-strauss syndrome,CSS)5 5分类韦格纳肉芽肿病 5流行病学流行病学在美国，WG的患病率至少10万，发病年龄在40岁50岁，男女比例为1：1；MPA患病率为1/10万，平均发病年龄为50岁。英格兰发病率可达1/2000。我国：MPA占大多数（约79.1%），WG占20.4%，而CSS仅占0.5%，平均发病年龄56.1岁，男女之比为1：1.14，夏秋季多发。6 6流行病学在美国，WG的患病率至少10万，发病年龄在40岁5病因病因目前对ANCA相关小血管炎的病因尚不明确。可能及感染、环境因素（农业、及溶剂如二氧化硅接触、地震、吸烟）或某些药物（如丙基氧嘧啶、米诺四环素、青霉胺）的使用有关。有家族聚集倾向。7 7病因目前对ANCA相关小血管炎的病因尚不明确。7 发病机制发病机制 目前尚不清楚。多数学者认为原发性小血管炎及免疫因素有关。ANCA不仅是原发性小血管炎的重要标志,而且在发病机理中也有重要作用。8 8 发病机制 目前尚不清楚。多数学者认为原发性小血管炎及免发病机制发病机制 感染等因素可刺激细胞因子(IL 1,TNF等)的产生,低浓度的细胞因子可启动中性粒细胞(PMN),使PR3、MPO等在细胞膜上表达增加。ANCA及之结合,则进一步激活已被启动的PMN,使活性氧产生和溶酶体酶释放,导致坏死性炎症的发生。ANCA及PR3的结合,抑制了PR3的天然抑制物1抗胰蛋白酶对其活性的灭活,从而加强这一炎症过程。9 9发病机制 感染等因素可刺激细胞因子(IL 1,TNF等)的产发病机制发病机制激活的PMN还可以将PR3等释放入血循环中,PR3、MPO等均为阳离子蛋白,可结合到带负电荷的结构上,如肾小球基底膜及内皮细胞膜上,ANCA及之结合,形成原位免疫复合物,激发炎症过程的开始。1010发病机制激活的PMN还可以将PR3等释放入血循环中,PR3、发病机制发病机制细胞因子(IL 1、TNF等)可刺激内皮细胞上黏附因子(ICAM 1、VCAM 1等)的表达,激活的中性粒细胞借此粘附于内皮细胞上,致内皮细胞损伤。1111发病机制细胞因子(IL 1、TNF等)可刺激内皮细胞上黏附临床表现临床表现 ANCA相关性血管炎好发于中、老年人,其中以5060岁居多,男女比例基本一致,但20岁以下的青年患者中以女性多见,好发于冬春季节。患者可有上呼吸道感染样前驱症状,且常有发热、疲乏和体重下降等非特异发热、疲乏和体重下降等非特异性症状性症状,此外还常伴有多器官病变的临床表现。1212临床表现 ANCA相关性血管炎好发于中、老年人,其中以50泌尿系统病变泌尿系统病变 78%的MPA患者及70%80%的WG患者可有肾脏病变,CSS患者的肾脏损害较轻。ANCA相关性血管炎患者的活动期主要表现为急进性肾小球肾炎,包括蛋白尿、镜下血尿和红细胞管型尿,缓解期可呈单纯蛋白尿。1313泌尿系统病变 78%的MPA患者及70%80%的WG患者呼吸系统病变呼吸系统病变 多数多数ANCAANCA相关性血管炎患者可有肺部病变相关性血管炎患者可有肺部病变,表现为哮喘、表现为哮喘、咳嗽、胸痛和咯血咳嗽、胸痛和咯血,严重时可出现肺泡广泛出血严重时可出现肺泡广泛出血,发生呼吸发生呼吸衰竭而危及生命。衰竭而危及生命。WGWG的肺病变可以是迁移性或多变性的的肺病变可以是迁移性或多变性的,胸部胸部X X线或线或CTCT检检查可见散在的大小不等的结节和空洞形成查可见散在的大小不等的结节和空洞形成,以双下肺多见以双下肺多见;部分部分WGWG肺损害为一过性不经治疗可自行消失。肺损害为一过性不经治疗可自行消失。MPAMPA则主要表现为肺部浸润影、肺间质纤维化和弥漫性则主要表现为肺部浸润影、肺间质纤维化和弥漫性肺泡出血。肺泡出血。CSSCSS多表现为支气管哮喘等过敏症状多表现为支气管哮喘等过敏症状,肺肺X X线摄片检查可线摄片检查可见一过性片状或弥漫性肺浸润见一过性片状或弥漫性肺浸润,或弥漫性间质性病变。或弥漫性间质性病变。1414呼吸系统病变 多数ANCA相关性血管炎患者可有肺部病变,表现五官病变五官病变 主要是WG,可表现为慢性鼻炎、鼻窦炎、鼻息肉、鼻咽部溃疡等,严重者可见鞍状鼻。WG早期还可表现为中耳炎,可伴乳突炎和听力下降。WG的眼损害则表现为巩膜角膜炎、虹膜炎、葡萄膜炎等色素膜病变,部分患者可有视网膜病变、球后视神经炎和眼球突出。也有患者表现为咽喉病变,出现声音嘶哑甚至声门下狭窄,病理活组织检查(活检)可见慢性非特异性炎症和局部软组织增生。1515五官病变 主要是WG,可表现为慢性鼻炎、鼻窦炎、鼻息肉、鼻咽其它系统病变其它系统病变 超过半数的超过半数的WGWG和和MPAMPA患者可出现神经系统病变患者可出现神经系统病变,最常见最常见为外周神经病变为外周神经病变,主要是多发性单神经炎主要是多发性单神经炎,少数病变损害中少数病变损害中枢神经系统枢神经系统,如脑梗死、脑出血等。如脑梗死、脑出血等。约约66%66%的的MPAMPA患者有关节和肌肉疼痛患者有关节和肌肉疼痛,肌肉活检有时可见肌肉活检有时可见典型的小血管炎和血管周围炎。典型的小血管炎和血管周围炎。近近70%70%的的WGWG患者有皮肤病变患者有皮肤病变,可表现为网状青斑、皮疹、可表现为网状青斑、皮疹、紫癜、片状出血、荨麻疹及皮肤溃疡等。紫癜、片状出血、荨麻疹及皮肤溃疡等。约约1/31/32/32/3的的CSSCSS患者有胃肠道损害患者有胃肠道损害,多表现为腹痛、腹多表现为腹痛、腹泻、不易愈合的胃或十二指肠溃疡泻、不易愈合的胃或十二指肠溃疡,甚至胃肠道大出血、甚至胃肠道大出血、肠穿孔等肠穿孔等,部分患者表现为食管炎、胰腺炎和胆囊炎。部分患者表现为食管炎、胰腺炎和胆囊炎。心血管系统受累包括高血压、心律失常、心力衰竭等。心血管系统受累包括高血压、心律失常、心力衰竭等。少数少数CSSCSS患者可出现睾丸痛和前列腺炎。患者可出现睾丸痛和前列腺炎。1616其它系统病变 超过半数的WG和MPA患者可出现神经系统病变,病理病理 WGWG病理活检可见节段性坏死性血管炎及坏死性肉芽肿病理活检可见节段性坏死性血管炎及坏死性肉芽肿,皮肤活检见白细胞破碎性血管炎。皮肤活检见白细胞破碎性血管炎。CSSCSS的病理特征为肉芽肿性坏死性血管炎的病理特征为肉芽肿性坏死性血管炎,含有上皮样巨含有上皮样巨细胞和较为丰富的嗜酸性粒细胞浸润细胞和较为丰富的嗜酸性粒细胞浸润,常累及中、小血管。常累及中、小血管。MPAMPA多侵犯毛细血管、小静脉和微小动脉多侵犯毛细血管、小静脉和微小动脉,免疫荧光镜检免疫荧光镜检查表现为小血管节段性纤维素样坏死查表现为小血管节段性纤维素样坏死,免疫病理检查示病免疫病理检查示病变处少或无免疫球蛋白或补体成分沉积。变处少或无免疫球蛋白或补体成分沉积。肾脏是肾脏是ANCAANCA相关性血管炎最易受累的脏器相关性血管炎最易受累的脏器,3,3种疾病的种疾病的病理变化基本相同病理变化基本相同,即以局灶性节段坏死性肾小球肾炎为即以局灶性节段坏死性肾小球肾炎为特征。新月体和坏死性肾小球肾炎被认为是特征。新月体和坏死性肾小球肾炎被认为是MPAMPA的肾脏的肾脏局限型病变局限型病变,病理提示节段性毛细血管纤维素样坏死和病理提示节段性毛细血管纤维素样坏死和(或或)肾小球内新月体形成。肾小球内新月体形成。1717病理 WG病理活检可见节段性坏死性血管炎及坏死性肉芽肿,皮实验室检查实验室检查ANCA相关性血管炎急性期常有炎症反应指标异常,如正细胞色素性贫血、尿常规异常(蛋白尿、镜下血尿及各种管型)、ESR增快、CRP增高、血小板计数增多和高丙种球蛋白血症、RF阳性、抗核抗体阳性、C3水平轻度下降等。特异性特异性指标-ANCA：诊断，指导治疗，判断复发1818实验室检查18ANCA检测方法检测方法IIF法cANCA-WGcANCA-WGpANCA-MPApANCA-MPA抗原特异性ELISA法抗抗PR3PR3抗体抗体-WG-WG抗抗MPOMPO抗体抗体-MPA-MPA1919ANCA检测方法IIF法19诊断诊断临床上,患者呈全身多系统损害应考虑ANCA相关性血管炎的可能。目前国际上尚无统一的临床诊断标准用于ANCA相关性血管炎。1990年美国风湿病学学会制定了WG、MPA和CSS的分类诊断标准,但仍需要作进一步的修订。而ANCA现已成为国际通用的血管炎的特异性血清学诊断工具,而且推荐使用IIF法联合抗原特异性ELISA法。c ANCA合并丝氨酸蛋白酶3阳性和p ANCA合并MPO阳性,对诊断WG和MPA、新月体和坏死性肾小球肾炎的特异度均可达到99%,而敏感度分别达73%、67%和82%。2020诊断临床上,患者呈全身多系统损害应考虑ANCA相关性血管炎美国美国1990年分类诊断标准年分类诊断标准-Wegeners granulomatosus1 1鼻或口腔炎，痛或无痛性口腔溃疡，脓性或血性鼻分鼻或口腔炎，痛或无痛性口腔溃疡，脓性或血性鼻分泌物泌物2 2胸片示结节，固定性浸润或空洞胸片示结节，固定性浸润或空洞3 3尿沉渣示镜下血尿（尿沉渣示镜下血尿（5RBC/HP5RBC/HP），或），或RBCRBC管型管型4 4活检见动脉壁，动脉周围，或血管外部位有肉芽肿性活检见动脉壁，动脉周围，或血管外部位有肉芽肿性炎症炎症有有2 2项阳性，即可诊断为项阳性，即可诊断为WGWG 2121美国1990年分类诊断标准-Wegeners gran美国美国1990年分类诊断标准年分类诊断标准-Polyarteritis nodosa&Microscopic polyangiitis-Polyarteritis nodosa&Microscopic polyangiitis1 1体重下降体重下降4kg4kg2 2网状青斑网状青斑3 3睾丸痛或压痛睾丸痛或压痛4 4肌痛、无力、腿肌压痛肌痛、无力、腿肌压痛5 5单或多神经病变单或多神经病变6 6舒张压舒张压90mmHg90mmHg7 7血尿素氮或肌酐升高血尿素氮或肌酐升高8 8血清血清HBVHBV标记阳性标记阳性9 9动脉造影异常动脉造影异常1010活检示中、小动脉炎症活检示中、小动脉炎症1010条中至少有条中至少有3 3条可以考虑条可以考虑PANPAN（包括（包括MPAMPA）2222美国1990年分类诊断标准-Polyarteritis 美国美国1990年分类诊断标准年分类诊断标准-Churg Strauss syndrome哮喘史哮喘史血嗜酸性粒细胞增高血嗜酸性粒细胞增高10%10%单神经炎，多发性单神经炎单神经炎，多发性单神经炎游走性或一过性肺浸润游走性或一过性肺浸润副鼻窦炎副鼻窦炎病理病理 血管壁及周围嗜酸性粒细胞浸润，甚至肉芽肿形血管壁及周围嗜酸性粒细胞浸润，甚至肉芽肿形成成4/64/6阳性可诊断阳性可诊断2323美国1990年分类诊断标准-Churg Strauss 治疗治疗诱导缓解维持缓解 重症AASV的治疗新的治疗手段其它治疗2424治疗诱导缓解24诱导缓解诱导缓解强的松（prednisone）剂量：剂量：1mg/kgd1mg/kgd10-15mg/d 10-15mg/d 维持维持 0.5-1 0.5-1 年年环磷酰胺（cyclophosphamide,CTX）口服：口服：2-3mg/kg d 2-3mg/kg d 静点：静点：0.5-1.0g/m0.5-1.0g/m上述剂量直到病情缓解2525诱导缓解强的松（prednisone）25维持缓解维持缓解 糖皮糖皮质质激素（激素（corticosteroidcorticosteroid）小小剂剂量量:prednisone 10 mg/d:prednisone 10 mg/d 停用停用 硫唑嘌呤（硫唑嘌呤（azathioprineazathioprine）1.52.0 mg/kg/d1.52.0 mg/kg/d 激素联合环磷酰胺和激素联合硫唑嘌呤是等效的激素联合环磷酰胺和激素联合硫唑嘌呤是等效的,而前者而前者会随着环磷酰胺使用的时间延长而不良反应增加会随着环磷酰胺使用的时间延长而不良反应增加,目前认目前认为为,低毒性的硫唑嘌呤可以作为缓解期血管炎的治疗用药低毒性的硫唑嘌呤可以作为缓解期血管炎的治疗用药,替代环磷酰胺。替代环磷酰胺。霉酚酸酯（霉酚酸酯（MMF):MMF):次黄嘌呤核苷酸脱氧酶（次黄嘌呤核苷酸脱氧酶（IMPDHIMPDH）选）选择性抑制剂，无肝毒性及骨髓抑制作用。择性抑制剂，无肝毒性及骨髓抑制作用。来氟米特：有待实验证实。来氟米特：有待实验证实。2626维持缓解糖皮质激素（corticosteroid）26重症重症AASV的治疗的治疗 如有肺出血、小动脉炎或肾小球毛细血管袢纤维素如有肺出血、小动脉炎或肾小球毛细血管袢纤维素样坏死、新月体性肾小球肾炎时，开始即应给予甲样坏死、新月体性肾小球肾炎时，开始即应给予甲基泼尼松冲击基泼尼松冲击0.50.50.8g/d0.8g/d，共，共3d3d，1 13 3个疗程。个疗程。注意高血糖、高血压及水钠潴留等副作用。注意高血糖、高血压及水钠潴留等副作用。同时合并抗同时合并抗GBMGBM抗体阳性，急性肾衰竭需要透析以抗体阳性，急性肾衰竭需要透析以及致命性肺出血患者，推荐使用血浆置换。（血肌及致命性肺出血患者，推荐使用血浆置换。（血肌酐酐500umol/L500umol/L者，血浆置换在促进肾功能恢复方面者，血浆置换在促进肾功能恢复方面优于甲基泼尼松龙）。优于甲基泼尼松龙）。免疫球蛋白（免疫球蛋白（IVIGIVIG）可作为辅助治疗（）可作为辅助治疗（0.4g/kg/d0.4g/kg/d，共五天），适用于感染、体弱患者。共五天），适用于感染、体弱患者。2727重症AASV的治疗如有肺出血、小动脉炎或肾小球毛细血管袢纤维新的治疗手段新的治疗手段1.1.免疫吸附疗法（免疫吸附疗法（IAIA）：）：髓过氧化物酶（髓过氧化物酶（MPOMPO）附着的免疫吸附柱清）附着的免疫吸附柱清除除MPO-ANCAMPO-ANCA 必须联用其他免疫抑制剂必须联用其他免疫抑制剂2.2.脱氧精胍素（脱氧精胍素（DSGDSG）：）：诱导长期免疫无反应和抑制抗体的产生诱导长期免疫无反应和抑制抗体的产生 副作用包括骨髓抑制、全身潮红、口角麻木副作用包括骨髓抑制、全身潮红、口角麻木及感染及感染 2828新的治疗手段1.免疫吸附疗法（IA）：28其它治疗其它治疗抗肿瘤坏死因子-（TNF）治疗抗淋巴细胞治疗2929其它治疗抗肿瘤坏死因子-（TNF）治疗29复发复发病情较轻者，增加激素和免疫抑制剂剂量病情较重或不在使用免疫抑制剂患者，重新开始诱导缓解治疗，缓解后治疗时间延长到2年在维持治疗期间复发患者，换用其他免疫抑制剂3030复发病情较轻者，增加激素和免疫抑制剂剂量30 展望展望 从目前来看,ANCA相关性血管炎的研究展示出了巨大的生机和前景,不管从发病机制还是治疗上来说,都还有很大的研究空间。特别是对于ANCA的治疗,近来涌现出的新方法和手段,大多数治疗都是以巨大的细胞毒性为代价的,如何减少用药的毒性,减少复发,将是今后工作的一个重大研究方向。3131 展望 从目前来看,ANCA相关性血管炎的研究展示出了巨大谢谢！谢谢！