抗乙肝病毒核苷类药物ppt完美版课件

抗乙肝病毒核苷类药物抗乙肝病毒核苷类药物1（优选）抗乙肝病毒核苷类药物（优选）抗乙肝病毒核苷类药物2EASL 的意见EASL 的意见3APASL与与EASL的分歧的分歧In patients receiving lamivudine or telbivudine(drugs with a low genetic barrier to resistance)with a partial virological response at week 24 or in patients receiving adefovir(moderately potent drug that engenders relatively late emergence of resistance)with a partial response at week 48,change to a more potent drug(entecavir or tenofovir),preferentially without cross-resistance,is recommended(A1).无论是无论是LAM/LdT治疗治疗24周时的部分应答，还是周时的部分应答，还是ADV治疗治疗48周时的部分应答，周时的部分应答，EASL 2012指南推荐的指南推荐的A1级方案均为换用更强效的无交叉耐药位点的药物（级方案均为换用更强效的无交叉耐药位点的药物（ETV或或TDF）APASL:For primary treatment failure(mo 3)or suboptimal response(mo 6),stop and switch to a more potent Nuc or add-on a Nuc without cross resistance if LAM,LdT or ADV was used(IIIA)APASL与EASL的分歧In patients recei45初治选择了高耐药或低效核苷类药物初治选择了高耐药或低效核苷类药物nLAMLAM是第一个上市的抗乙肝病毒核苷类药物，迄今是第一个上市的抗乙肝病毒核苷类药物，迄今仍然有大量慢性乙型肝炎患者使用着仍然有大量慢性乙型肝炎患者使用着LAMLAM，中国仍，中国仍然有大量患者继续初始使用然有大量患者继续初始使用LAMLAM，而欧美和日本肝，而欧美和日本肝病学会指南均把病学会指南均把LAMLAM和和ADVADV确定为非一线药物。确定为非一线药物。n中国现状与发达国家有同亦有别：中国现状与发达国家有同亦有别：q相同：相同：n在没有抑制病毒更强、耐药率更低的药物时使用拉米夫定在没有抑制病毒更强、耐药率更低的药物时使用拉米夫定q区别：区别：n地区发展不平衡，经济条件决定了必须继续首选拉米夫定地区发展不平衡，经济条件决定了必须继续首选拉米夫定n患者不知晓，医生主导下单用患者不知晓，医生主导下单用LAMLAM或或ADVADVn很多地区初始联合使用很多地区初始联合使用LAMLAM和和ADVADV5初治选择了高耐药或低效核苷类药物LAM是第一个上市的抗乙肝5治疗治疗4848周病毒学应答不佳率很高周病毒学应答不佳率很高Lampertico P.Journal of Hepatology,2009(50):644-6476治疗48周病毒学应答不佳率很高Lampertico P.2424周周HBV DNA3logHBV DNA3log，2 2年耐药率依然较高年耐药率依然较高治治疗24周周时血清血清 HBV DNA 水平水平HBeAg(+)HBeAg(-)203 146 57 63 83 79 115 175 178 157 18 20 16 24 10 23 n=发生耐生耐药的患者比例（的患者比例（%）4252930212206092441455650560102030405060704 4替比夫定拉米夫定Lai CL,et al.57th Annual Meeting of AASLD，2006;Abstract 91.724周HBV DNA3log，2年耐药率依然较高治疗24周继续LAM治疗组，2年后病毒学突破为6/15（40%），转换为ETV组为0加用另一种更强效的药物，每3个月监测多次或反复出现病毒学或生化学反弹，可导致疾病进展J Hepatology 2010,53:449-454Antivir Ther 2004;9:679693本研究发生病毒学突破的比例：2011;41:505-511应答不佳(Inadequate)2009;44:861-870两次单药序贯治疗效果远低于初治et al:Liver Int.193(54-256)2010;25:892-8982011:667-675In patients receiving lamivudine or telbivudine(drugs with a low genetic barrier to resistance)with a partial virological response at week 24 or in patients receiving adefovir(moderately potent drug that engenders relatively late emergence of resistance)with a partial response at week 48,change to a more potent drug(entecavir or tenofovir),preferentially without cross-resistance,is recommended(A1).Antivir Ther 2004;9:679693LAM 100mg/d很多地区初始联合使用LAM和ADV耐药负担不仅仅是经济负担早期应答不佳后续耐药危险很高早期应答不佳后续耐药危险很高Yun-Fan Liao:Antiviral Therapy.2009;14:13-22 8继续LAM治疗组，2年后病毒学突破为6/15（40%），转换Yun Fan LiawYun Fan LiawReviewReviewAntiviral Therapy.2009Antiviral Therapy.2009 “研研究究表表明明，核核苷苷类类药药物物治治疗疗早早期期应应答答不不佳佳者者，存存在在潜潜在在的的耐耐药药危危险险，需需要要在在治治疗疗过过程程中中调调整整治治疗疗方方案案，这这对对那那些些由由于于经经济济因因素素初初治治患患者者广广泛泛选选择择拉拉米米夫夫定定的的国国家家（或或地地区区）来来说说尤尤其其应应如如此。此。”应答不佳者应在治疗中调整治疗方案应答不佳者应在治疗中调整治疗方案Yun-Fan Liao:Antiviral Therapy.2009;14:13-22 9Yun Fan Liaw “研究表明，核苷类药物治疗早耐药可抵消抗病毒治疗的长期获益耐药可抵消抗病毒治疗的长期获益1013%13%0 6 12 18 24 30 360 6 12 18 24 30 36月月疾病进展发生率疾病进展发生率(%)安慰剂安慰剂(n=215)YMDD变异变异 (n=209)49%野生株野生株(n=221)耐药可抵消抗病毒治疗的长期获益1013%0 610本研究发生病毒学突破的比例：发生耐药的患者比例（%）2010;25:892-898ETV-ETV组在所有观察时间段维持疗效，未发生耐药变异应答不佳(Inadequate)继续LAM治疗组，2年后病毒学突破为6/15（40%），转换为ETV组为0推论：LAM治疗后3年，即使没有发生耐药突部分应答的处理步骤APASL与EASL50例患者ETV 0.2011:667-6753年未耐药继续用药至5年时的耐药可能性：推论：LAM治疗后3年，即使没有发生耐药突治疗52周时总治疗失败率，转换LdT组为5%，继续LAM组为20%5mg，33例，治疗至少96周James Fungus,et al:Hepatology.Tatsuya Ide,et al:Hepatol Int,2010;4:594-600Yun Fan Liaw缪晓辉 中国实用内科杂志 2011,31(6):424-426应答不佳者应在治疗中调整治疗方案HBV DNA不可测,n/N(%)203 146 57 63 83 79 115 175 178 157 18 20 16 24 10 23本研究发生病毒学突破的比例：耐药负担不仅仅是经济负担耐药负担不仅仅是经济负担治疗相关的交通、误工、误餐等其他费用多次或反复出现病毒学或生化学反弹，可导致疾病进展耐药患者产生的心理负担增加，超过病情长期稳定者除直接经济成本除直接经济成本以外的经济负担以外的经济负担疾病进展疾病进展心理负担心理负担48.缪晓辉 中国实用内科杂志 2011,31(6):424-426 缪晓辉 中国实用内科杂志 2011,31(6):424-426 11本研究发生病毒学突破的比例：耐药负担不仅仅是经济负担治疗相关12各种核苷类药物可以互换吗？各种核苷类药物可以互换吗？n低耐低耐药和高耐和高耐药核苷核苷类药物互物互换？n核苷核苷类和核苷酸和核苷酸类互互换？nOr，随意互，随意互换？12各种核苷类药物可以互换吗？低耐药和高耐药核苷类药物互换？12ETV治疗有效者转换为治疗有效者转换为LAM？James Fungus,et al:Hepatology.2011;53:1148-115313ETV治疗有效者转换为LAM？James Fungus,et试验设计：试验设计：病人流向病人流向James Fungus,et al:Hepatology.2011;53:1148-1153试验设计：试验设计：病人特征病人特征转转换换治治疗疗后后4 4、1212、2424、4848、7272、9696周周分分别别检检测测HBV HBV DNADNA和和生化指标生化指标参数参数ETV n=25ETV n=25LAM n=25LAM n=25年龄年龄49(23-56)49(23-56)50(22-62)50(22-62)性别性别(男性男性%)%)20(80%)20(80%)16(64%)16(64%)肝硬化肝硬化3(12%)3(12%)1(4%)1(4%)HBeAg+HBeAg+5(20%)5(20%)4(16%)4(16%)SBSB（umol/Lumol/L）9(2-46)9(2-46)10(7-16)10(7-16)ALT(U/L)ALT(U/L)27(12-45)27(12-45)22(13-38)22(13-38)Alb(g/L)Alb(g/L)45(40-48)45(40-48)46(42-49)46(42-49)PLT(10PLT(109 9/L)/L)187(101-466)187(101-466)193(54-256)193(54-256)HBV DNAHBV DNA(cps/ml)(cps/ml)6060606M6MALTALT正常正常&HBV DNA&HBV DNA不可测不可测1 1：1 1随机随机继续继续ETV 0.5mg/dETV 0.5mg/d治疗治疗(n=25)(n=25)换为换为LAM LAM 100mg/d100mg/d(n=25)(n=25)无反跳无反跳继续继续ETVETV治疗治疗（n=25n=25）无反跳无反跳反跳反跳继续继续LAMLAM治疗治疗（n=19n=19）继续继续LAMLAM治疗治疗（n=1n=1）换换ETVETV（n=4n=4）加加ADVADV（n=1)n=1)14试验设计：病人流向James Fungus,et al:H结果出乎意料结果出乎意料James Fungus,et al:Hepatology.2011;53:1148-1153ETV-ETV组在所有在所有观察察时间段段维持持疗效，未效，未发生耐生耐药变异异ETV-LAM组在在12-96周周之之间，有有6例例（6/25,34%）发生生了了病毒反病毒反弹，HBV DNA水平大于最低水平大于最低检测限限ETV-LAM组发生生病病毒毒反反弹的的6例例中中,有有3例例检出出耐耐LAM突突变位点，位点，2例例为M204I,1例例为M204V结论：对ETV的早期理想的早期理想应答者答者转换为LAM并不并不 能减能减轻经济负担担再再转换为恩替卡恩替卡韦？15结果出乎意料James Fungus,et al:HepaLAM应答不佳者转换为应答不佳者转换为LdT？Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al:Liver Int.2011:667-675全球随机、双盲、多中心研究，全球随机、双盲、多中心研究，中国有多家医院参与中国有多家医院参与16LAM应答不佳者转换为LdT？Rifeat Safadi,Q研究背景研究背景LdT的的期期临床床研研究究结果果显示示了了其其比比LAM更更强的的抗乙肝病毒效果和更低的耐抗乙肝病毒效果和更低的耐药发生率生率本本研研究究为b研研究究，观察察LAM治治疗后后HBV DNA仍仍在可在可检测水平的患者水平的患者转换为LdT后的后的疗效效Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al:Liver Int.2011:667-67517研究背景LdT的期临床研究结果显示了其比LAM更强的抗乙肝研究设计研究设计Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al:Liver Int.2011:667-675LAM 100mg/dLAM 100mg/d治疗治疗3-123-12月月继续继续LAM 100mg/dLAM 100mg/d基线基线随机（随机（1 1：1 1）换换LdT 600mg/dLdT 600mg/d2424周周初始分析初始分析5252周周分析分析N=122N=122N=124N=12418研究设计Rifeat Safadi,Qing Xie.,Ya19研究结果研究结果Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al:Liver Int.2011:667-67524W52WLdT N=122LAMN=124P值值LdTN=122LAMN=124P值值HBVDNA（log10cps/ml)(SE)3.8(0.19)5.1(0.26)0.0014.2(0.25)5.9(0.30)0.001HBV DNA不可测不可测,n/N(%)49/121(40)39/124(31)0.09756/121(46)38/124(31)0.005HBV DNA下降值下降值(log10cps/ml)(SE)-1.9(0.18)-0.9(0.27)0.001-1.5(0.28)-0.1(0.31)0.001HBeAg消失消失 n/N(%)8/81(10)7/81(9)0.56915/81(19)11/84(14)0.277HBeAg 血清转换血清转换 n/N(%)8/81(10)6/81(7)0.36412/81(15)8/84(10)0.095ALT复常复常 n/N(%)26/53(49)36/53(68)0.06732/53(60)27/53(51)0.001治疗失败治疗失败n/N(%)-6/122(5)25/124(20)0.00119研究结果Rifeat Safadi,Qing Xie.,1920研究结果研究结果Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al:Liver Int.2011:667-67524W52WLdT N=122LAMN=124P值值LdTN=122LAMN=124P值值HBVDNA（log10cps/ml)(SE)3.8(0.19)5.1(0.26)0.0014.2(0.25)5.9(0.30)0.001HBV DNA不可测不可测,n/N(%)49/121(40)39/124(31)0.09756/121(46)38/124(31)0.005HBV DNA下降值下降值(log10cps/ml)(SE)-1.9(0.18)-0.9(0.27)0.001-1.5(0.28)-0.1(0.31)0.001HBeAg消失消失 n/N(%)8/81(10)7/81(9)0.56915/81(19)11/84(14)0.277HBeAg 血清转换血清转换 n/N(%)8/81(10)6/81(7)0.36412/81(15)8/84(10)0.095ALT复常复常 n/N(%)26/53(49)36/53(68)0.06732/53(60)27/53(51)0.001治疗失败治疗失败n/N(%)-6/122(5)25/124(20)0.00120研究结果Rifeat Safadi,Qing Xie.,2021研究结果研究结果Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al:Liver Int.2011:667-67524W52WLdT N=122LAMN=124P值值LdTN=122LAMN=124P值值HBVDNA（log10cps/ml)(SE)3.8(0.19)5.1(0.26)0.0014.2(0.25)5.9(0.30)0.001HBV DNA不可测不可测,n/N(%)49/121(40)39/124(31)0.09756/121(46)38/124(31)0.005HBV DNA下降值下降值(log10cps/ml)(SE)-1.9(0.18)-0.9(0.27)0.001-1.5(0.28)-0.1(0.31)0.001HBeAg消失消失 n/N(%)8/81(10)7/81(9)0.56915/81(19)11/84(14)0.277HBeAg 血清转换血清转换 n/N(%)8/81(10)6/81(7)0.36412/81(15)8/84(10)0.095ALT复常复常 n/N(%)26/53(49)36/53(68)0.06732/53(60)27/53(51)0.001治疗失败治疗失败n/N(%)-6/122(5)25/124(20)0.00121研究结果Rifeat Safadi,Qing Xie.,21Tatsuya Ide,et al:Hepatol Int,2010;4:594-600Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A.Nae-Yun Heoet al.48周若完全应答，继续治疗,Yagang Chen.各种核苷类药物可以互换吗？部分应答的处理步骤APASL与EASLTenney,et al 恩替卡韦 MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstract#20.耐药负担不仅仅是经济负担观察内容：病毒学突破（VBT）和肝炎突破（breakthrough地区发展不平衡，经济条件决定了必须继续首选拉米夫定,Yagang Chen.耐LAM之后换药，累积耐药率逐年上升ETV 047/060 LAM-ETV本研究发生病毒学突破的比例：治疗52周时总治疗失败率，转换LdT组为5%，继续LAM组为20%LAM治疗后转换为ETV，其HBV DNA达到不可测水平比例以及下降幅度，与ETV初治治疗组相同变，转换为ETV也是有必要的推论：LAM治疗后3年，即使没有发生耐药突2011;53:1148-1153Tenney et al.Tatsuya Ide,et al:Hepatol Int,2010;4:594-600研究结果研究结果Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al:Liver Int.2011:667-675转换组HBV DNA不不可可测率率为46%，继续LAM组为31%治治疗52周周时总治治疗失失败率率，转换LdT组为5%，继续LAM组为20%LdT组发生生治治疗失失败的的病病例例均均是是使使用用LAM超超过24周的患者周的患者治治疗失失败的原因与的原因与“基基线”耐耐药有关有关(5/6,83%)22Tatsuya Ide,et al:Hepatol In结结 论论Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al:Liver Int.2011:667-675LAMLAM治治疗疗应应答答不不佳佳者者，在在2424周周前前转转换换为为LdTLdT可可能能改改善患者的结局善患者的结局LdTLdT与与LAMLAM单单药药序序贯贯治治疗疗的的作作用用有有限限，其其他他联联合合治治疗措施可能是理想选择疗措施可能是理想选择23结 论Rifeat Safadi,Qing Xie.,YaLAMrADVrETV vs LAM+ADVNae-Yun Heoet al.J Hepatology 2010,53:449-454nN=91(LAMrN=91(LAMr换用换用ADVADV后出现后出现ADVr)ADVr)nLAM+ADV:41LAM+ADV:41例例nETV(1.0mg/d)ETV(1.0mg/d)：5050例例n治疗时间：治疗时间：1212月月nHBV DNAHBV DNA检测：检测：PCR(Abbott)(LLQPCR(Abbott)(LLQ：15 IU/ml)15 IU/ml)24LAMrADVrETV vs LAM+ADVNae-YuHBV DNA Reduction(log10 cp/ml)Months of TreatmentLAM+ADV（n=41）ETV（n=50）P0.01-1.491.78-3.472.13两次单药序贯治疗效果远低于初治两次单药序贯治疗效果远低于初治Nae-Yun Heoet al.J Hepatology 2010,53:449-45425HBV DNA Reduction(log10 cp/mlLAM+ADVN=41ETV N=50P值HBV DNA下降M6-1.261.48-3.082.160.01M12-1.491.78-3.472.130.01M6时无病毒学应答21(51.2%)8(16.0%)0.01M6病毒学应答完全应答3(7.3%)7(14.0%)0.01部分应答3(7.3%)18(36.0%)M12病毒学应答完全应答5(12.2%)11(22.0%)0.01部分应答3(7.3%)21(42.0%)M12 ALT正常17(41.5%)29(58.0%)0.12M12 HBeAg消失5/34(14.7%)13/40(32.5%)0.08两次单药序贯治疗效果远低于初治两次单药序贯治疗效果远低于初治26LAM+ADVETV P值HBV DNA下降M6-1.2627不主张耐药后的单药序贯治疗不主张耐药后的单药序贯治疗n已有的循已有的循证医学医学证据表明核苷据表明核苷类药物物单药序序贯并并非理想的解决耐非理想的解决耐药之策略之策略n大多数情况下，大多数情况下，换药，不是解决耐，不是解决耐药问题的理想的理想策略策略27不主张耐药后的单药序贯治疗已有的循证医学证据表明核苷类药2728耐耐LAMLAM之后换药，累积耐药率逐年上升之后换药，累积耐药率逐年上升耐药发生率（耐药发生率（%）4301651%！DJ.Tenney,et al.APASL 2008 abstract PL02Colonno,et al AASLD 200628耐LAM之后换药，累积耐药率逐年上升耐药发生率（%）4328基于路线图的换药时机基于路线图的换药时机Keeffe E,et al.Clin Gastroenterol Hepatol.2008;6:1315-41.12周周 评估原估原发性无性无应答答24周周 评估早期疗效预测因素评估早期疗效预测因素完全病毒学完全病毒学应答答PCR检测HBV DNA 阴性阴性部分病毒学部分病毒学应答答HBV DNA 60 到到 2000 IU/mL应答不佳答不佳(Inadequate)HBV DNA 2000 IU/mL继续原原治治疗，每每6个个月月监测低基因屏障低基因屏障药物：物：增加另一种没有交增加另一种没有交叉耐叉耐药的的药物物加加用用另另一一种种更更强效效的的药物物，每每3个月个月监测高基因屏障高基因屏障药物：物：每每3个月个月监测一次，一次，继续到到48周以后周以后抗病毒抗病毒疗效中等：效中等：每每3个月个月监测一次，一次，直到直到48周周48周若完全周若完全应答，答，继续治治疗48周若不完全周若不完全应答，加用更答，加用更强效且无交叉耐效且无交叉耐药的的药物物30基于路线图的换药时机Keeffe E,et al.Cli何时换药何时换药n确定确定为应答不佳答不佳时换药n确定确定为病毒耐病毒耐药时换药n维持持疗效的情况下效的情况下换药n根据根据疗效效预测时间换药31何时换药确定为应答不佳时换药31Adapted from:Locarnini S,et al.Antivir Ther 2004;9:679693病毒学突破病毒学突破血清血清HBV DNA载量比治量比治疗后最低后最低值回升回升大于大于1 log10 确确认为耐耐药导致治致治疗失失败排除依从性差排除依从性差排除排除检测误差差排除排除药物因素物因素基因耐基因耐药位点位点检测HBV DNA log10最低最低值核苷核苷类药物治物治疗1 log10时间病毒学突破病毒学突破一旦确认耐药突变立即更改方案一旦确认耐药突变立即更改方案确认了吗确认了吗？Adapted from:Locarnini S,et 32何时换药何时换药n确定确定为应答不佳答不佳时换药n确定确定为病毒耐病毒耐药时换药n维持持疗效的情况下效的情况下换药n根据根据疗效效预测时间换药33何时换药确定为应答不佳时换药33初治选择了高耐药或低效核苷类药物治疗24周时血清 HBV DNA 水平转换为ETV后的疗效(耐药变异)LAM+ADV:41例Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A.各种核苷类药物可以互换吗？Snow-LVDpart A,et al.很多地区初始联合使用LAM和ADVETV-LAM组在12-96周之间，有6例（6/25,34%）发生了病毒反弹，HBV DNA水平大于最低检测限低耐药和高耐药核苷类药物互换？2009;14:13-22J Hepatology 2010,53:449-454换LdT 600mg/d,Yagang Chen.发生耐药的患者比例（%）HBVDNAHBV 4.0logcps/mL,1 4.0logcps/mL,1例耐药例耐药Nao Kurashige,et al:J Gastroenterol.2009;44:861-87035病毒学应答不佳者发生1例耐ETV(a):7例转换时基线HBV结结 论论慢慢性性HBV感感染染者者接接受受LAM治治疗6个个月月以以上上者者，在在出出现耐耐药变异之前异之前转换为ETV，疗效效显著著转换治治疗可以减少后可以减少后续耐耐药变异异对于于LAM初初治治应答答不不佳佳的的患患者者，有有可可能能在在转换治治疗后后发生耐生耐ETV推推论：由拉米夫定：由拉米夫定转换为恩替卡恩替卡韦宜尽早宜尽早实施施Nao Kurashige,et al:J Gastroenterol.2009;44:861-87036结 论慢性HBV感染者接受LAM治疗6个月以上者，在出现耐Fumitaka Susuki,et al:J Gastroenterol and Hepatology.2010;25:892-898回回顾性分析，性分析，134例患者，来自日本例患者，来自日本Toranomon医院医院2006年年2008年年，从从LAM100mg转换为ETV0.5mg，接接受受ETV治治疗至少至少6个月个月罗氏氏Amplico HBV DNA最低最低检测限：限：2.6lg cps/mL观察察疗效与病毒效与病毒变异异37Fumitaka Susuki,et al:J Gastr38转换为转换为ETVETV后的疗效后的疗效(病毒载量病毒载量)Fumitaka Susuki,et al:J Gastroenterol and Hepatology.2010;25:892-898按基线分组的终点按基线分组的终点疗程疗程6月月1年年2年年HBV DNALLQ,n/N(%)2.6log10cps/ml90/92(96%)89/89(100%)32/32(100%)LAM治疗史治疗史3年年45/47(96)45/45(100)13/13(100)2.6-5.0log10cps/ml24/25(96%)23/24(96%)12/13(92%)LAM治疗史治疗史3年年15/16(94)14/15(93)7/8(88)5.0log10cps/ml5/17(29%)7/17(41%)4/9(44%)LAM治疗史治疗史3年年1/4(25)1/4(25)0/1(0)38转换为ETV后的疗效(病毒载量)Fumitaka Sus3839暴露于拉米夫定的时间越长，耐药变异越高暴露于拉米夫定的时间越长，耐药变异越高“基线基线”时病毒载量越高，耐药变异越高时病毒载量越高，耐药变异越高Fumitaka Susuki,et al:J Gastroenterol and Hepatology.2010;25:892-898 LAM治疗时间，年治疗时间，年11-33所有患者所有患者按基线分治疗组按基线分治疗组5.0log10cps/ml3/6(50%)6/7(86%)4/4(100%)76%所有患者所有患者24%29%52%-转换为转换为ETVETV后的疗效后的疗效(耐药变异耐药变异)39暴露于拉米夫定的时间越长，耐药变异越高Fumitaka 39结结 论论基基线病病毒毒载量量越越大大，转换为ETV后后抑抑制制病病毒毒复复制制的效果越差，耐的效果越差，耐药发生率越高生率越高使使用用拉拉米米夫夫定定治治疗时间越越长，转换为ETV后后抑抑制制病毒复制的效果越差，耐病毒复制的效果越差，耐药发生率越高生率越高转换时不不存存在在LAM相相关关耐耐药位位点点，是是ETV治治疗有有效效（6个个月月内内HBV DNA降降至至不不可可测）的的独独立立预测因素之一因素之一Fumitaka Susuki,et al:J Gastroenterol and Hepatology.2010;25:892-89840结 论基线病毒载量越大，转换为ETV后抑制病毒复制的效果越加用另一种更强效的药物，每3个月监测6log10cps/ml核苷类和核苷酸类互换？Tatsuya Ide,et al:Hepatol Int,2010;4:594-600,Yagang Chen.Yun Fan Liaw能减轻经济负担LdT组发生治疗失败的病例均是使用LAM超过24周的患者HBV DNA下降值(log10cps/ml)(SE)早期应答不佳后续耐药危险很高et al:Liver Int.耐药可抵消抗病毒治疗的长期获益Rifeat Safadi,Qing Xie.部分应答的处理步骤APASL与EASL部分核苷类药物的耐药发生率逐年上升Tenney et al.继续LAM 100mg/dALT正常&HBV DNA不可测治疗相关的交通、误工、误餐等其他费用,Yagang Chen.治疗24周时血清 HBV DNA 水平Locarnini S.设计（来自日本（来自日本ETV 2期期临床研究）：床研究）：ETV-047 ETV-047方案：方案：LAM100mgLAM100mg，3434例，例，治疗治疗2424周周 ETV-060 ETV-060方案：方案：ETV0.5mgETV0.5mg，3333例，治疗至少例，治疗至少9696周周Tatsuya Ide,et al:Hepatol Int,2010;4:594-60041加用另一种更强效的药物，每3个月监测Tatsuya Ide,42患者基线特征患者基线特征Tatsuya Ide,et al:Hepatol Int,2010;4:594-600特征特征ETV 047/060 LAM-ETVN=33年年龄42.7男性（男性（%）27(82)日本人，日本人，n（%）33(100)ETV治治疗时间，均数（范，均数（范围）(周周)105.9(25-141)HBeAg+，n%30(91)HBV DNA(log10cps/ml)(SD)7.9(0.80)ALT(IU/L),均数均数(SD)184.8(132.9)42患者基线特征Tatsuya Ide,et al:He42HBV DNA400cps/mLHBV DNA400cps/mL的比例的比例Tatsuya Ide,et al:Hepatol Int,2010;4:594-600HBVDNA400cps/mlETV 0.5mgLAM 100mg43HBV DNA33年年HBV DNA 2.6logcps/mlHBV DNA 2.6logcps/ml(n=27)(n=27)随机对照试验随机对照试验LAM 100mg/dLAM 100mg/d(n=15)(n=15)ETV 0.5mg/dETV 0.5mg/d(n=12)(n=12)由于副作用退出由于副作用退出(n=1)(n=1)终点终点病毒学突破病毒学突破生化学突破生化学突破随访时间随访时间(243(243月月)46Kentaro Matsuura,et al:Hepat转换为转换为ETV后后2年没有病毒学突破年没有病毒学突破Kentaro Matsuura,et al:Hepatology Research.2011;41:505-51147转换为ETV后2年没有病毒学突破Kentaro Matsuu481.Locarnini S.Hepatol Int.2008;2:147-51.2.Lai CL,et al.N Engl J Med,2007;357:2576-8;3.Liaw YF,et al.Gastroenterology 2009;136:486-95.4.Snow-LVDpart A,et al.AASLD Oct 31Nov 4,2008,San Francisco,USA.Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A.5.D.J.Tenney,et al 恩替卡韦 MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstract#20.6.Tenney et al.EASL April 2226,2009,Copenhagen,Denmark,Oral Presentation 1761.LAM1ETV*5 5LdT2,3ADV1TDF4 第72周时HBV DNA 400 copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就无法完全确定对TDF单药治疗的耐药性。5,6*耐药的累积概率;初治HBeAg(+);初治 HBeAg(-);N/A 无法获得第第3年年1.2%55%11%第第4年年1.2%71%18%第第2年年1%0%46%3%25%第第1年年1%0%23%0%5%第第5年年80%29%1.2%第第6年年 1.2%部分核苷类药物的耐药发生率逐年上升部分核苷类药物的耐药发生率逐年上升481.Locarnini S.Hepatol Int.4849数学推论数学推论使用使用LAM 3年后不年后不发生耐生耐药的比例：的比例：100%55%=45%3年未耐年未耐药继续用用药至至5年年时的耐的耐药可能性：可能性：80%45%=35%本研究本研究发生病毒学突破的比例：生病毒学突破的比例：615=40%Kentaro Matsuura,et al:Hepatology Research.2011;41:505-51149数学推论使用LAM 3年后不发生耐药的比例：Kentar49结结 论论尽尽管管有有耐耐药突突变，但但是是两两组均均没没有有发生生肝肝炎炎突突破破（break-through hepatitis，BTH）继续LAM治治疗组，2年年后后病病毒毒学学突突破破为6/15（40%），转换为ETV组为0病例数少病例数少,需要需要扩大大样本量本量推推论：LAM治治疗后后3年，即使没有年，即使没有发生耐生耐药突突 变，转换为ETV也是有必要的也是有必要的Kentaro Matsuura,et al:Hepatology Research.2011;41:505-51150结 论尽管有耐药突变，但是两组均没有发生肝炎突破（brea何时换药何时换药n确定确定为应答不佳答不佳时换药n确定确定为病毒耐病毒耐药时换药n维持持疗效的情况下效的情况下换药n根据根据疗效效预测时间换药51何时换药确定为应答不佳时换药512424周是预测和调整抗病毒治疗方案的周是预测和调整抗病毒治疗方案的理想时间点理想时间点Yun-Fan Liao:Antiviral Therapy.2009;14:13-22 5224周是预测和调整抗病毒治疗方案的理想时间点Yun-FanHepatol Int.Snow-LVDpart A,et al.换LdT 600mg/d转换为ETV后的疗效(耐药变异)耐药负担不仅仅是经济负担Rifeat Safadi,Qing Xie.32/32(100%)24周HBV DNA300cps/mL仍有较高耐药Antivir Ther 2004;9:679693已有的循证医学证据表明核苷类药物单药序贯并非理想的解决耐药之策略5mg，33例，治疗至少96周2011;41:505-51148周若完全应答，继续治疗对于LAM初治应答不佳的患者，有可能在转换治疗后发生耐ETV24周HBV DNA300cps/mL仍有较高耐药中国现状与发达国家有同亦有别：,Yagang Chen.男性28例，女性16例，年龄：33-79岁（平均59岁）For primary treatment failure(mo 3)or suboptimal response(mo 6),stop and switch to a more potent Nuc or add-on a Nuc without cross resistance if LAM,LdT or ADV was used(IIIA)100%55%=45%0log10cps/ml核苷类和核苷酸类互换？2424周周HBV DNA300cps/mLHBV DNA300cps/mL耐药发生率低耐药发生率低53Hepatol Int.24周HBV DNA300cps/2424周周HBV DNA300cps/mLHBV DNA300cps/mL仍有较高耐药仍有较高耐药Yun-Fan Liao:Antiviral Therapy.2009;14:13-22 5424周HBV DNA3年ALT正常&HBV DNA不可测Nao Kurashige,et al:J Gastroenterol.James Fungus,et al:Hepatology.LAMrADVrETV vs LAM+ADVLAM 100mg/d0 6 12 18 24 30 36203 146 57 63 83 79 115 175 178 157 18 20 16 24 10 23HBV DNA 2000 IU/mL2011:667-675地区发展不平衡，经济条件决定了必须继续首选拉米夫定ALT复常 n/N(%)ETV-047方案：LAM100mg，34例，治疗24周,Yagang Chen.2009;14:13-22耐药负担不仅仅是经济负担部分核苷类药物的耐药发生率逐年上升耐LAM之后换药，累积耐药率逐年上升24周HBV DNA3log，2年耐药率依然较高48周若完全应答，继续治疗For primary treatment failure(mo 3)or suboptimal response(mo 6),stop and switch to a more potent Nuc or add-on a Nuc without cross resistance if LAM,LdT or ADV was used(IIIA)HBV DNA Reduction(log10 cp/ml)2006年2008年，从LAM100mg转换为ETV0.0log10cps/mlEASL April 2226,2009,Copenhagen,Denmark,Oral Presentation 1761.HBV DNA不可测,n/N(%)应答不佳(Inadequate)3年未耐药继续用药至5年时的耐药可能性：推论：由拉米夫定转换为恩替卡韦宜尽早实施2011;41:505-51132/32(100%)部分部分应答的答的处理步理步骤APASL与与EASLIn patients receiving lamivudine or telbivudine(drugs with a low genetic barrier to resistance)with a partial virological response at week 24 or in patients receiving adefovir(moderately potent drug that engenders relatively late emergence of resistance)with a partial response at week 48,change to a more potent drug(entecavir or tenofovir),preferentially without cross-resistance,is recommended(A1).无论是无论是LAM/LdT治疗治疗24周时的部分应答，还是周时的部分应答，还是ADV治疗治疗48周时的部分应答，周时的部分应答，EASL 2012指南推荐的指南推荐的A1级方案均为换用更强效的无交叉耐药位点的药物（级方案均为换用更强效的无交叉耐药位点的药物（ETV或或TDF）APASL:For primary treatment failure(mo 3)or suboptimal response(mo 6),stop and switch to a more potent Nuc or add-on a Nuc without cross resistance if LAM,LdT or ADV was used(IIIA)回顾性分析，134例患者，来自日本Toranomon医院,Y55