反复流产的联合治疗培训ppt课件

反复流产的联合治疗反复流产的联合治疗1反复流反复流产一次自发流产：一次自发流产：76%会在下一次的妊娠会在下一次的妊娠中足月妊娠中足月妊娠两次自发性流产：足月妊娠的机会降至两次自发性流产：足月妊娠的机会降至70%三次流产：足月妊娠的机会为三次流产：足月妊娠的机会为65%四次自发性流产：四次自发性流产：60%的机会足月妊娠的机会足月妊娠2反复流产的联合治疗反复流产一次自发流产：76%会在下一次的妊娠中足月妊娠2反复2反复流反复流产的病因的病因病因病因病因病因明确者（明确者（明确者（明确者（50-60%50-60%）uu遗传性遗传性遗传性遗传性uu解剖性解剖性解剖性解剖性uu内分泌内分泌内分泌内分泌性性性性uu感染感染感染感染性性性性uu体液体液体液体液抗体（抗心磷脂抗体）抗体（抗心磷脂抗体）抗体（抗心磷脂抗体）抗体（抗心磷脂抗体）病因病因病因病因不明者（不明者（不明者（不明者（40-50%40-50%）uu免疫免疫免疫免疫抑制不足抑制不足抑制不足抑制不足uu母体母体母体母体免疫反应免疫反应免疫反应免疫反应Raghupathy R.Raghupathy R.Seminars in ImmunologySeminars in Immunology 2001;13:219-227.2001;13:219-227.3反复流产的联合治疗反复流产的病因病因明确者（50-60%）Raghupathy3夫夫妇染色体异常染色体异常文献：文献：14%0.8%，染色体异常比一般，染色体异常比一般人群高出人群高出10倍多倍多太原地区太原地区1400例习惯性流产夫妇中，染例习惯性流产夫妇中，染色体异常色体异常73例，占例，占5.21%常染色体异常女性显著高于男性，性染常染色体异常女性显著高于男性，性染色体异常男性显著高于女性色体异常男性显著高于女性曹缵孙曹缵孙曹缵孙曹缵孙,等主编等主编等主编等主编1 1妇产科综合征妇产科综合征妇产科综合征妇产科综合征1 1第第第第1 1版版版版1 1北京北京北京北京:人民卫生出版社人民卫生出版社人民卫生出版社人民卫生出版社,2003;310344.,2003;310344.张月莲，等张月莲，等张月莲，等张月莲，等.太原地区太原地区太原地区太原地区14001400例习惯性流产的关系夫妇的细胞遗传学研究例习惯性流产的关系夫妇的细胞遗传学研究例习惯性流产的关系夫妇的细胞遗传学研究例习惯性流产的关系夫妇的细胞遗传学研究.中国优生与遗传杂志中国优生与遗传杂志中国优生与遗传杂志中国优生与遗传杂志 .2005.2005；13 13（9 9）38-3938-394反复流产的联合治疗夫妇染色体异常文献：14%0.8%，染色体异常比一般人群高4胚胎染色体异常胚胎染色体异常314314份自然流产绒毛标本分析染色体核型，检份自然流产绒毛标本分析染色体核型，检份自然流产绒毛标本分析染色体核型，检份自然流产绒毛标本分析染色体核型，检出异常核型出异常核型出异常核型出异常核型130130例，检出率例，检出率例，检出率例，检出率41.4%41.4%2929例例例例RPLRPL病史的夫妇共病史的夫妇共病史的夫妇共病史的夫妇共3838次流产的绒毛标本，次流产的绒毛标本，次流产的绒毛标本，次流产的绒毛标本，1414例（例（例（例（36.836.8）染色体异常）染色体异常）染色体异常）染色体异常北京协和医院北京协和医院北京协和医院北京协和医院IVF/ICSIIVF/ICSI后流产后流产后流产后流产绒毛染色体检查绒毛染色体检查共共4747例例uu培养失败：培养失败：8 8例例uu正常：正常：2323例例uu异常：异常：1616例，例，39%39%余世瑢，等余世瑢，等余世瑢，等余世瑢，等.314.314例早期自然流产绒毛的染色体分析例早期自然流产绒毛的染色体分析例早期自然流产绒毛的染色体分析例早期自然流产绒毛的染色体分析.中国优生与遗传杂志中国优生与遗传杂志中国优生与遗传杂志中国优生与遗传杂志.2000.2000，8:48-518:48-51唐振华唐振华唐振华唐振华,等等等等.习惯性流产夫妇外周血及绒毛染色体分析习惯性流产夫妇外周血及绒毛染色体分析习惯性流产夫妇外周血及绒毛染色体分析习惯性流产夫妇外周血及绒毛染色体分析,实用妇产科杂志实用妇产科杂志实用妇产科杂志实用妇产科杂志 198;5:265-6 198;5:265-6 5反复流产的联合治疗胚胎染色体异常314份自然流产绒毛标本分析染色体核型，检出异56反复流产的联合治疗6反复流产的联合治疗6内分泌及代内分泌及代谢异常异常 黄体功能不全黄体功能不全 多囊卵巢综合征多囊卵巢综合征u高浓度的高浓度的高浓度的高浓度的LHLH导致卵母细胞过早成熟导致卵母细胞过早成熟导致卵母细胞过早成熟导致卵母细胞过早成熟 高催乳素血症高催乳素血症 u直接抑制黄体颗粒细胞增生及功能直接抑制黄体颗粒细胞增生及功能直接抑制黄体颗粒细胞增生及功能直接抑制黄体颗粒细胞增生及功能 糖尿病及甲状腺功能异常糖尿病及甲状腺功能异常?7反复流产的联合治疗内分泌及代谢异常 黄体功能不全 7反复流产的联合治疗7叶酸、叶酸、B族族维生素和同型半胱胺酸生素和同型半胱胺酸同型半胱氨酸（同型半胱氨酸（同型半胱氨酸（同型半胱氨酸（homocysteine,Hcyhomocysteine,Hcy）人类细）人类细）人类细）人类细胞和组织生长所必需的氨基酸，来自动物性胞和组织生长所必需的氨基酸，来自动物性胞和组织生长所必需的氨基酸，来自动物性胞和组织生长所必需的氨基酸，来自动物性食物蛋白质中的甲硫氨酸食物蛋白质中的甲硫氨酸食物蛋白质中的甲硫氨酸食物蛋白质中的甲硫氨酸叶酸、叶酸、叶酸、叶酸、VitB6VitB6及及及及VitB12VitB12参与参与参与参与HcyHcy的生物转换的生物转换的生物转换的生物转换uu维生素维生素维生素维生素B12B12是蛋氨酸合成酶的辅酶是蛋氨酸合成酶的辅酶是蛋氨酸合成酶的辅酶是蛋氨酸合成酶的辅酶uu叶酸是体内甲基的供体叶酸是体内甲基的供体叶酸是体内甲基的供体叶酸是体内甲基的供体uu缺乏可导致缺乏可导致缺乏可导致缺乏可导致MTHFRMTHFR及及及及CBSCBS活性的降低，阻碍蛋活性的降低，阻碍蛋活性的降低，阻碍蛋活性的降低，阻碍蛋氨再生成，造成了氨再生成，造成了氨再生成，造成了氨再生成，造成了HcyHcy的蓄积的蓄积的蓄积的蓄积 8反复流产的联合治疗叶酸、B族维生素和同型半胱胺酸同型半胱氨酸（homocyst8APA升高的危害升高的危害凝血凝血凝血凝血uu作用于血管内皮上的磷脂，抑制花生四烯酸的释放及前列腺素产生，作用于血管内皮上的磷脂，抑制花生四烯酸的释放及前列腺素产生，作用于血管内皮上的磷脂，抑制花生四烯酸的释放及前列腺素产生，作用于血管内皮上的磷脂，抑制花生四烯酸的释放及前列腺素产生，促进血管收缩及血小板聚集促进血管收缩及血小板聚集促进血管收缩及血小板聚集促进血管收缩及血小板聚集uu与血小板磷脂结合，诱导血小板的粘附与活化与血小板磷脂结合，诱导血小板的粘附与活化与血小板磷脂结合，诱导血小板的粘附与活化与血小板磷脂结合，诱导血小板的粘附与活化uu与与与与2GP-12GP-1的结合抑制了的结合抑制了的结合抑制了的结合抑制了2GP-12GP-1的抗凝血活性的抗凝血活性的抗凝血活性的抗凝血活性直接干预受精卵的发育、着床和胚胎的生长直接干预受精卵的发育、着床和胚胎的生长直接干预受精卵的发育、着床和胚胎的生长直接干预受精卵的发育、着床和胚胎的生长uu抑制细胞滋养细胞分化为合体滋养细胞，使胎盘抑制细胞滋养细胞分化为合体滋养细胞，使胎盘抑制细胞滋养细胞分化为合体滋养细胞，使胎盘抑制细胞滋养细胞分化为合体滋养细胞，使胎盘-HCG-HCG合成和分泌合成和分泌合成和分泌合成和分泌减少减少减少减少uu抑制滋养细胞增殖抑制滋养细胞增殖抑制滋养细胞增殖抑制滋养细胞增殖uu减弱滋养细胞侵蚀能力，干扰子宫螺旋动脉血管重铸减弱滋养细胞侵蚀能力，干扰子宫螺旋动脉血管重铸减弱滋养细胞侵蚀能力，干扰子宫螺旋动脉血管重铸减弱滋养细胞侵蚀能力，干扰子宫螺旋动脉血管重铸RPLRPL中中中中APAAPA阳性率为阳性率为阳性率为阳性率为14.29%14.29%，其中，其中，其中，其中2 2次流产者为次流产者为次流产者为次流产者为12.73%12.73%，而，而，而，而3 3次以次以次以次以上流产者为上流产者为上流产者为上流产者为15.18%15.18%，而正常妇女，而正常妇女，而正常妇女，而正常妇女ACAACA检出率为检出率为检出率为检出率为6.736.73肖云山，林其德肖云山，林其德肖云山，林其德肖云山，林其德.自身免疫型习惯性流产的病因、自身免疫型习惯性流产的病因、自身免疫型习惯性流产的病因、自身免疫型习惯性流产的病因、病机、病机、病机、病机、诊断和治疗诊断和治疗诊断和治疗诊断和治疗.实用妇产科杂志，实用妇产科杂志，实用妇产科杂志，实用妇产科杂志，2005,21:72-742005,21:72-749反复流产的联合治疗APA升高的危害凝血肖云山，林其德.自身免疫型习惯性流产的9RPL的免疫学的免疫学检查和干和干预的的评价价检测检测治治治治疗疗被被被被证实证实的的的的狼狼狼狼疮疮抗凝抗凝抗凝抗凝对对抗磷脂抗体抗磷脂抗体抗磷脂抗体抗磷脂抗体综综合症抗凝治合症抗凝治合症抗凝治合症抗凝治疗疗抗心磷脂抗体水平（抗心磷脂抗体水平（抗心磷脂抗体水平（抗心磷脂抗体水平（IgGIgGIgGIgG或或或或IgMIgMIgMIgM）有潜在前景但研有潜在前景但研有潜在前景但研有潜在前景但研究不充分的究不充分的究不充分的究不充分的抗磷脂抗磷脂抗磷脂抗磷脂酰丝酰丝氨酸水平氨酸水平氨酸水平氨酸水平补补充孕充孕充孕充孕酮酮NKNKNKNK细细胞胞胞胞检测检测给给少数病人静脉注射免疫球蛋白少数病人静脉注射免疫球蛋白少数病人静脉注射免疫球蛋白少数病人静脉注射免疫球蛋白抗抗抗抗-2-2-2-2-糖蛋白糖蛋白糖蛋白糖蛋白1 1 1 1水平水平水平水平强强强强的松的松的松的松误导误导的、无效的的、无效的的、无效的的、无效的或潜在有害的或潜在有害的或潜在有害的或潜在有害的使用使用使用使用过过多的抗体多的抗体多的抗体多的抗体组组合合合合抗父系抗父系抗父系抗父系细细胞毒抗体胞毒抗体胞毒抗体胞毒抗体白白白白细细胞注射治胞注射治胞注射治胞注射治疗疗混合淋巴混合淋巴混合淋巴混合淋巴细细胞培养活性胞培养活性胞培养活性胞培养活性实验实验白白白白细细胞抗体胞抗体胞抗体胞抗体检测检测父系父系父系父系HLAHLAHLAHLA配型配型配型配型外周外周外周外周Th1/Th2Th1/Th2Th1/Th2Th1/Th2细细胞因子胞因子胞因子胞因子谱谱抗核抗体抗核抗体抗核抗体抗核抗体检测检测10反复流产的联合治疗RPL的免疫学检查和干预的评价检测治疗被证实的狼疮抗凝对抗磷10RPL临床床检测项目目绒毛染色体：明确是否为散在偶发因素绒毛染色体：明确是否为散在偶发因素绒毛染色体：明确是否为散在偶发因素绒毛染色体：明确是否为散在偶发因素遗传因素：双方染色体遗传因素：双方染色体遗传因素：双方染色体遗传因素：双方染色体感染因素：感染因素：感染因素：感染因素：TORCHTORCH、TBTB相关检查相关检查相关检查相关检查内分泌代谢因素内分泌代谢因素内分泌代谢因素内分泌代谢因素uu月经月经月经月经2 24 4天：天：天：天：FSHFSH、LHLH、PRLPRL、E E2 2、T Tuu黄体中期：（黄体中期：（黄体中期：（黄体中期：（E E2 2、P P）33次次次次uu甲状腺功能甲状腺功能甲状腺功能甲状腺功能uu空腹和餐后空腹和餐后空腹和餐后空腹和餐后2 2小时血糖小时血糖小时血糖小时血糖uu血叶酸、血叶酸、血叶酸、血叶酸、VitB12VitB12、红细胞内叶酸、同型半胱氨酸、红细胞内叶酸、同型半胱氨酸、红细胞内叶酸、同型半胱氨酸、红细胞内叶酸、同型半胱氨酸解剖因素：子宫输卵管碘油造影解剖因素：子宫输卵管碘油造影解剖因素：子宫输卵管碘油造影解剖因素：子宫输卵管碘油造影免疫因素免疫因素免疫因素免疫因素uu抗心磷脂抗体抗心磷脂抗体抗心磷脂抗体抗心磷脂抗体uu狼疮抗凝物狼疮抗凝物狼疮抗凝物狼疮抗凝物uu血型、血型、血型、血型、RhRh因子因子因子因子11反复流产的联合治疗RPL临床检测项目绒毛染色体：明确是否为散在偶发因素11反复11原因不明的原因不明的RPL 严格排除已知病因严格排除已知病因严格排除已知病因严格排除已知病因50%50%以上原因不明以上原因不明以上原因不明以上原因不明目前认为与同种免疫有关目前认为与同种免疫有关目前认为与同种免疫有关目前认为与同种免疫有关uu胎母界面滋养细胞胎母界面滋养细胞胎母界面滋养细胞胎母界面滋养细胞HLA-GHLA-G、HLA-CHLA-C和和和和HLA-EHLA-E抗原抗原抗原抗原的表达的表达的表达的表达uu蜕膜免疫调节细胞及其相关的免疫抑制因子等蜕膜免疫调节细胞及其相关的免疫抑制因子等蜕膜免疫调节细胞及其相关的免疫抑制因子等蜕膜免疫调节细胞及其相关的免疫抑制因子等uu封闭抗体封闭抗体封闭抗体封闭抗体目前的检查方法尚有待完善，还不能作为检测目前的检查方法尚有待完善，还不能作为检测目前的检查方法尚有待完善，还不能作为检测目前的检查方法尚有待完善，还不能作为检测指标指标指标指标12反复流产的联合治疗原因不明的RPL 严格排除已知病因12反复流产的联合治疗12胎胎盘的附着的附着13反复流产的联合治疗胎盘的附着13反复流产的联合治疗13胎胎盘下出血下出血出血使绒毛膜和子宫内膜分离出血使绒毛膜和子宫内膜分离出血使绒毛膜和子宫内膜分离出血使绒毛膜和子宫内膜分离Trop I and Levine D.,AJR 2001;176:607615Trop I and Levine D.,AJR 2001;176:60761514反复流产的联合治疗胎盘下出血出血使绒毛膜和子宫内膜分离Trop I and L14免疫耐受与免疫排斥免疫耐受与免疫排斥妊娠妊娠对于母体而言，是一种半同种异于母体而言，是一种半同种异体移植物体移植物移植是否成功移植是否成功免受母体免疫系免受母体免疫系统攻攻击，涉及母胎面的免疫耐受与免疫，涉及母胎面的免疫耐受与免疫排斥排斥15反复流产的联合治疗免疫耐受与免疫排斥妊娠对于母体而言，是一种半同种异体移植物115母一胎界面免疫活性母一胎界面免疫活性母一胎界面中的子母一胎界面中的子母一胎界面中的子母一胎界面中的子宫蜕宫蜕膜局部：聚集多种免膜局部：聚集多种免膜局部：聚集多种免膜局部：聚集多种免疫活性疫活性疫活性疫活性细细胞，胞，胞，胞，产产生不同生不同生不同生不同细细胞因子，胞因子，胞因子，胞因子，发挥发挥不同不同不同不同作用作用作用作用Th1:Th1:Th1:Th1:参参参参与与与与细细胞胞胞胞介介介介导导免免免免疫疫疫疫及及及及巨巨巨巨噬噬噬噬细细胞胞胞胞活活活活化化化化、NKNKNKNK细细胞激活胞激活胞激活胞激活Th2:Th2:Th2:Th2:介介介介导导体液免疫反体液免疫反体液免疫反体液免疫反应应16反复流产的联合治疗母一胎界面免疫活性母一胎界面中的子宫蜕膜局部：聚集多种免疫活16抗体（抗体（AB）介介导的胚胎的胚胎毁损或保或保护对称性对称性ABsABs 结合结合 效应器功能效应器功能补体激活补体激活细胞毒的细胞毒的吞噬作用吞噬作用胚胎毒性胚胎毒性ABsABsFabFabFcFc不对称不对称ABsABs 结合结合 无效应器功能无效应器功能无补体无补体无细胞毒性无细胞毒性无吞噬作用无吞噬作用封闭封闭封闭封闭ABsABs(隐匿胚胎抗原隐匿胚胎抗原)导致流产导致流产导致流产导致流产胚胎保护胚胎保护胚胎保护胚胎保护甘露糖甘露糖甘露糖甘露糖17反复流产的联合治疗抗体（AB）介导的胚胎毁损或保护对称性ABs胚胎毒性ABsF17胚胎免疫排斥途径胚胎免疫排斥途径Th1介介导流产流产流产流产Th1Th1免疫应答为主免疫应答为主免疫应答为主免疫应答为主Th1Th1细胞因子触发细胞因子触发细胞因子触发细胞因子触发产生炎症反应产生炎症反应产生炎症反应产生炎症反应血管自主性截断血管自主性截断血管自主性截断血管自主性截断激活激活激活激活LAKLAKLAKLAK细胞细胞细胞细胞凝血因子凝血因子凝血因子凝血因子aaaa 凝血凝血凝血凝血血管炎血管炎血管炎血管炎胚胎血供胚胎血供胚胎血供胚胎血供18反复流产的联合治疗胚胎免疫排斥途径Th1介导流产血管自主性截断18反复流产18成功妊娠的成功妊娠的维持持ThlThlThlThl型型型型细细细细胞胞胞胞因因因因子子子子：抑抑抑抑制制制制胚胚胚胚胎胎胎胎着着着着床床床床、滋滋滋滋养养养养细细细细胞胞胞胞生长，导致流产、习惯性流产的发生生长，导致流产、习惯性流产的发生生长，导致流产、习惯性流产的发生生长，导致流产、习惯性流产的发生Th2Th2Th2Th2型型型型细细细细胞胞胞胞因因因因子子子子：抑抑抑抑制制制制ThlThlThlThl型型型型细细细细胞胞胞胞因因因因子子子子介介介介导导导导的的的的免疫应答免疫应答免疫应答免疫应答正正正正常常常常妊妊妊妊娠娠娠娠：母母母母体体体体免免免免疫疫疫疫系系系系统统统统主主主主要要要要的的的的细细细细胞胞胞胞因因因因子子子子是是是是Th2Th2Th2Th2型细胞因子，从型细胞因子，从型细胞因子，从型细胞因子，从ThlThlThlThl向向向向Th2Th2Th2Th2方向转化方向转化方向转化方向转化19反复流产的联合治疗成功妊娠的维持Thl型细胞因子：抑制胚胎着床、滋养细胞生长，19胚胎免疫排斥途径胚胎免疫排斥途径NK介介导NK活性增强活性增强NK LAKTh1:Th1:TNF-TNF-IL-2 IL-2 20反复流产的联合治疗胚胎免疫排斥途径NK介导NK活性增强Th1:20反复流产20胚胎胚胎保保护性免疫性免疫调节Th1Th1Th2Th2蜕膜蜕膜蜕膜蜕膜NKNK活性活性活性活性不对称不对称不对称不对称ABsABs保护性免疫调节保护性免疫调节保护性免疫调节保护性免疫调节 流产流产流产流产 妊娠妊娠妊娠妊娠 IL-4 IL-4 IL-10 TGF-IL-10 TGF-2 2 IL-2 IL-2 -IFN TNF-IFN TNF-a a a a21反复流产的联合治疗胚胎保护性免疫调节Th1Th2蜕膜NK活性不对称ABs保护性21妊娠妊娠期淋巴期淋巴细胞表面上的胞表面上的P-受体受体Szekeres-Barth J.Szekeres-Barth J.Int ImmunopharmInt Immunopharm 2001;1:1037.2001;1:1037.V V 1 1CD56+CD56+激活激活激活激活V 1CD56+PR+PR+P P P PP P P PPIBF+(34(34 kDakDa蛋白质蛋白质)滋养层滋养层滋养层滋养层22反复流产的联合治疗妊娠期淋巴细胞表面上的P-受体Szekeres-Barth22PIBF胚胎存活的关胚胎存活的关键PIBF（progesterone-induced blocking factor）胎儿胎儿-母体界面蜕膜细胞、母体界面蜕膜细胞、PBMC合成合成孕激素与孕激素受体结合激活后产生孕激素与孕激素受体结合激活后产生1989年匈牙利的学者年匈牙利的学者Julia 首次报道首次报道13q22.1，编码蛋白，编码蛋白34 kDa23反复流产的联合治疗PIBF胚胎存活的关键PIBF（progesterone23PIBFMikoMiko，J Reprod Immunol.2011;90(1):50-7.Progesterone-induced blocking factor(PIBF)and trophoblast invasiveness.J Reprod Immunol.2011;90(1):50-7.Progesterone-induced blocking factor(PIBF)and trophoblast invasiveness.normal firsttrimesternormal firsttrimesterpregnancypregnancyVillous Villous trophoblasttrophoblast(50)(50)24反复流产的联合治疗PIBFMiko，J Reprod Immunol.20124地屈孕地屈孕酮的的PIBF诱导作用作用PIBF PIBF 阳性细胞阳性细胞阳性细胞阳性细胞(%)(%)Szekeres-Barth J.Szekeres-Barth J.Gynecological EndocrinologyGynecological Endocrinology 2001;15 2001;15 (S5):43.(S5):43.地屈孕酮浓度地屈孕酮浓度地屈孕酮浓度地屈孕酮浓度 g/mlg/ml0 01010202030304040505060601.51.53 36 61212252550501001000 025反复流产的联合治疗地屈孕酮的PIBF诱导作用PIBF 阳性细胞(%)Szek25PIBF增加表明妊娠成功增加表明妊娠成功Polgr et al 2004Polgr et al 2004分娩分娩分娩分娩妊娠周数妊娠周数妊娠周数妊娠周数妊娠终止、妊娠终止、妊娠终止、妊娠终止、先兆早产先兆早产先兆早产先兆早产尿液中PIBF浓度（ng/ml)正常妊娠正常妊娠正常妊娠正常妊娠26反复流产的联合治疗PIBF增加表明妊娠成功Polgr et al 2004分26连接内分泌与免疫系接内分泌与免疫系统的的桥梁梁Szekeres-Bartho&Wegmann 1996;Szekeres-Bartho&Wegmann 1996;Szekeres-Bartho 2002Szekeres-Bartho 200227反复流产的联合治疗连接内分泌与免疫系统的桥梁Szekeres-Bartho&27胎胎盘机能不全机能不全血管阻力增加血管阻力增加血流减缓：高度提示血流减缓：高度提示妊娠结局不良，如胎儿，如胎儿生长受限（生长受限（IUGR）胎儿胎儿-胎盘单位低血流量直接作用使妊娠面胎盘单位低血流量直接作用使妊娠面临风险临风险Amato NA et al.Minerva Ginecol.2007;59(4):357-67Amato NA et al.Minerva Ginecol.2007;59(4):357-6728反复流产的联合治疗胎盘机能不全血管阻力增加Amato NA et al.Mi28妊娠期的一氧化氮妊娠期的一氧化氮(NO)NO NO 是一种是一种是一种是一种“内皮来源的舒张内皮来源的舒张内皮来源的舒张内皮来源的舒张因子因子因子因子”(EDRF)(EDRF)作用：作用：作用：作用：内源性的内源性的平滑肌舒张平滑肌舒张平滑肌舒张平滑肌舒张因子，在妊娠的生理性适应因子，在妊娠的生理性适应因子，在妊娠的生理性适应因子，在妊娠的生理性适应中发挥重要作用中发挥重要作用中发挥重要作用中发挥重要作用NONO维持胎儿维持胎儿维持胎儿维持胎儿-胎盘低血管阻胎盘低血管阻胎盘低血管阻胎盘低血管阻力状态力状态力状态力状态Mamamtavrishvili I et al.International J Gyn&Obs 2000;70(2):105-105(1)Mamamtavrishvili I et al.International J Gyn&Obs 2000;70(2):105-105(1)血管血管一氧化氮一氧化氮分子分子29反复流产的联合治疗妊娠期的一氧化氮(NO)NO 是一种“内皮来源的舒张因子”29NO的研究的研究胎盘屏障的构成基础：胎盘通过胎盘屏障的构成基础：胎盘通过胎盘屏障的构成基础：胎盘通过胎盘屏障的构成基础：胎盘通过NONONONO介导免介导免介导免介导免疫应答、阻止病原体入侵，维持胎盘保护疫应答、阻止病原体入侵，维持胎盘保护疫应答、阻止病原体入侵，维持胎盘保护疫应答、阻止病原体入侵，维持胎盘保护性屏障作用性屏障作用性屏障作用性屏障作用通过免疫调节在妊娠免疫耐受中发挥重要通过免疫调节在妊娠免疫耐受中发挥重要通过免疫调节在妊娠免疫耐受中发挥重要通过免疫调节在妊娠免疫耐受中发挥重要作用：作用：作用：作用：NONONONO通过通过通过通过cGMPcGMPcGMPcGMP使使使使T T T T细胞封闭于细胞封闭于细胞封闭于细胞封闭于G0/G1G0/G1G0/G1G0/G1期，期，期，期，不能对不能对不能对不能对IL-2RIL-2RIL-2RIL-2R产生应答产生应答产生应答产生应答NONONONO通过调节通过调节通过调节通过调节TH1/TH2TH1/TH2TH1/TH2TH1/TH2免疫平衡维持妊娠耐受：免疫平衡维持妊娠耐受：免疫平衡维持妊娠耐受：免疫平衡维持妊娠耐受：TH1TH1TH1TH1型细胞免疫下降型细胞免疫下降型细胞免疫下降型细胞免疫下降30反复流产的联合治疗NO的研究胎盘屏障的构成基础：胎盘通过NO介导免疫应答、阻止30DHD:NO合成的增强剂DHD DHD 增加人脐静脉内皮细胞增加人脐静脉内皮细胞增加人脐静脉内皮细胞增加人脐静脉内皮细胞NONO合成合成合成合成Simoncini T et al.Fertil&Steril 2006;86(3):1235-42Simoncini T et al.Fertil&Steril 2006;86(3):1235-42浓度依赖浓度依赖时间依赖时间依赖31反复流产的联合治疗DHD:NO合成的增强剂DHD 增加人脐静脉内皮细胞NO合成31反复流产的联合治疗培训ppt课件32地屈孕地屈孕酮与与应激激诱导的流的流产模型模型Arck P.Arck P.22nd Annual Meeting of the American Society of Reproductive Immunology,22nd Annual Meeting of the American Society of Reproductive Immunology,2002.2002.吸收吸收吸收吸收(%)(%)12.512.544.144.125.425.418.718.75.85.80 010102020303040405050对照组对照组对照组对照组应激组应激组应激组应激组应激组应激组应激组应激组15 15 mg/kgmg/kg 达芙通达芙通达芙通达芙通应激组应激组应激组应激组50 50 mg/kgmg/kg 达芙通达芙通达芙通达芙通应激组应激组应激组应激组200 200 mg/kgmg/kg 达芙通达芙通达芙通达芙通*p p 0,05 0,05*33反复流产的联合治疗地屈孕酮与应激诱导的流产模型Arck P.22nd Ann33地屈孕地屈孕酮与标准治疗降低反复流产的疗效的RCT研究流产率流产率流产率流产率(%)(%)14.614.616.716.720200 05 51010151520202525达芙通达芙通达芙通达芙通组组组组 (7/48)(7/48)hCGhCG组组组组(6/36)(6/36)对照组对照组对照组对照组(6/30)(6/30)*p p0.050.05El-Zibdeh MY.Fertility Sterility 1998;70(1S):77-78.El-Zibdeh MY.Fertility Sterility 1998;70(1S):77-78.34反复流产的联合治疗地屈孕酮与标准治疗降低反复流产的疗效的RCT研究流产率(%34地屈孕地屈孕酮与标准治疗对先兆流产的疗效的RCT研究对照组对照组对照组对照组(15/60)(15/60)流产率流产率流产率流产率(%)(%)17.417.425250 05 510101515202025253030达芙通达芙通达芙通达芙通组组组组 (15/86)(15/86)*p p0.050.05El-Zibdeh MY,presented in Hong Kong 2001.El-Zibdeh MY,presented in Hong Kong 2001.35反复流产的联合治疗地屈孕酮与标准治疗对先兆流产的疗效的RCT研究对照组流产率 35抗凝治抗凝治疗母胎界面微血栓形成是胚胎损毁的最终母胎界面微血栓形成是胚胎损毁的最终原因原因APA（）（）方法方法u阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林u肝素肝素肝素肝素36反复流产的联合治疗抗凝治疗母胎界面微血栓形成是胚胎损毁的最终原因36反复流产的36抗凝治抗凝治疗方法方法肝素肝素25mg100mg/日或低分子肝素日或低分子肝素5000iu皮下注射，每日皮下注射，每日2次次治疗治疗3个月，孕后持续用药至危险期之后个月，孕后持续用药至危险期之后或孕或孕3个月，使用肝素时需监测凝血指标个月，使用肝素时需监测凝血指标安全性安全性u阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林100mg/100mg/日以下的剂量对胎儿无致日以下的剂量对胎儿无致日以下的剂量对胎儿无致日以下的剂量对胎儿无致畸作用畸作用畸作用畸作用u不会造成出血倾向不会造成出血倾向不会造成出血倾向不会造成出血倾向37反复流产的联合治疗抗凝治疗方法肝素25mg100mg/日或低分子肝素500037免疫抑制免疫抑制剂泼尼松泼尼松u国内常用剂量：国内常用剂量：国内常用剂量：国内常用剂量：2.5mg2.5mg10mg/10mg/日日日日u国外常用剂量：国外常用剂量：国外常用剂量：国外常用剂量：20mg20mg30mg/30mg/日日日日疗程疗程u孕前孕前孕前孕前3 3个月或确定妊娠开始个月或确定妊娠开始个月或确定妊娠开始个月或确定妊娠开始u过危险期或孕过危险期或孕过危险期或孕过危险期或孕3 3个月停，亦有整个孕期连续个月停，亦有整个孕期连续个月停，亦有整个孕期连续个月停，亦有整个孕期连续使用使用使用使用u疗效尚不能确定疗效尚不能确定疗效尚不能确定疗效尚不能确定38反复流产的联合治疗免疫抑制剂泼尼松38反复流产的联合治疗383项项RCT研究和研究和2项队列研究，关于免疫项队列研究，关于免疫治疗与对照组的比较治疗与对照组的比较 特别针对特别针对IVF后流产的患者后流产的患者参加者共参加者共373名名 静脉内滴注免疫球蛋白的患者与未治静脉内滴注免疫球蛋白的患者与未治疗对照照组相比活相比活产率明率明显提高提高Clark,DA.J Assist Reprod Genet,2006Clark,DA.J Assist Reprod Genet,2006免疫治免疫治疗的系的系统分析分析39反复流产的联合治疗3项RCT研究和2项队列研究，关于免疫治疗与对照组的比较 C39各研究间差异大各研究间差异大各研究间差异大各研究间差异大uu免疫治疗制剂不同免疫治疗制剂不同免疫治疗制剂不同免疫治疗制剂不同uu治疗时间不同（受孕前、受孕后、受孕前后）治疗时间不同（受孕前、受孕后、受孕前后）治疗时间不同（受孕前、受孕后、受孕前后）治疗时间不同（受孕前、受孕后、受孕前后）uu剂量不同剂量不同剂量不同剂量不同uu患者的免疫异常类型不同患者的免疫异常类型不同患者的免疫异常类型不同患者的免疫异常类型不同有些对照组接受附加治疗，如肝素和阿司匹林，还有有些对照组接受附加治疗，如肝素和阿司匹林，还有有些对照组接受附加治疗，如肝素和阿司匹林，还有有些对照组接受附加治疗，如肝素和阿司匹林，还有些对照组无任何治疗些对照组无任何治疗些对照组无任何治疗些对照组无任何治疗国内研究的妊娠成功率普遍高于国外研究国内研究的妊娠成功率普遍高于国外研究国内研究的妊娠成功率普遍高于国外研究国内研究的妊娠成功率普遍高于国外研究uu研究组中多无绒毛染色体检查研究组中多无绒毛染色体检查研究组中多无绒毛染色体检查研究组中多无绒毛染色体检查uu大多采用联合治疗大多采用联合治疗大多采用联合治疗大多采用联合治疗免疫治免疫治疗相关研究的相关研究的问题因此，免疫治疗的因此，免疫治疗的确切方法和效果尚不明确确切方法和效果尚不明确40反复流产的联合治疗各研究间差异大免疫治疗相关研究的问题因此，免疫治疗的40反复40不明原因不明原因RPL的的联合治合治疗阿司匹林阿司匹林75100mg/日日泼尼松泼尼松2.5mg10mg/日日复合维生素微量元素（爱乐维）复合维生素微量元素（爱乐维）1/日，日，叶酸低者服叶酸叶酸低者服叶酸5mg/日日暂避孕，治疗暂避孕，治疗3个月个月41反复流产的联合治疗不明原因RPL的联合治疗阿司匹林75100mg/日41反复41试妊娠妊娠三个月后复查异常项目三个月后复查异常项目u叶酸正常后停用叶酸叶酸正常后停用叶酸叶酸正常后停用叶酸叶酸正常后停用叶酸vv阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林7575100mg/100mg/日日日日vv泼尼松泼尼松泼尼松泼尼松2.5mg2.5mg10mg/10mg/日日日日vv复合维生素微量元素（爱乐维）复合维生素微量元素（爱乐维）复合维生素微量元素（爱乐维）复合维生素微量元素（爱乐维）1 1/日日日日u试妊娠试妊娠试妊娠试妊娠BBT升高升高5日后地屈孕酮日后地屈孕酮10mg每日每日2次次上述药物应用至孕上述药物应用至孕3个月个月42反复流产的联合治疗试妊娠三个月后复查异常项目42反复流产的联合治疗423636363636.136.136.136.136.236.236.236.236.336.336.336.336.436.436.436.436.536.536.536.536.636.636.636.636.736.736.736.736.836.836.836.836.936.936.936.9373737371 1 1 13 3 3 35 5 5 57 7 7 79 9 9 911111111131313131515151517171717191919192121212123232323252525252727272729292929313131313333333335353535克罗米酚克罗米酚克罗米酚克罗米酚补佳乐补佳乐补佳乐补佳乐达芙通达芙通达芙通达芙通妊娠试验妊娠试验妊娠试验妊娠试验不明原因反复流不明原因反复流产的的预防治防治疗43反复流产的联合治疗3636.136.236.336.436.536.636.743Summary(1)一次流产无需进行检查和治疗一次流产无需进行检查和治疗RPL需要全面检查原因需要全面检查原因绒毛染色体十分重要绒毛染色体十分重要有明确原因者需进行针对性治疗有明确原因者需进行针对性治疗44反复流产的联合治疗Summary(1)一次流产无需进行检查和治疗44反复流产的44Summary(2)不明原因不明原因不明原因不明原因RPLRPL治疗需针对病因个体化进行治疗需针对病因个体化进行治疗需针对病因个体化进行治疗需针对病因个体化进行uu孕激素为免疫耐受的基础孕激素为免疫耐受的基础孕激素为免疫耐受的基础孕激素为免疫耐受的基础uu多数文献肯定抗磷脂综合征患者的抗凝治疗多数文献肯定抗磷脂综合征患者的抗凝治疗多数文献肯定抗磷脂综合征患者的抗凝治疗多数文献肯定抗磷脂综合征患者的抗凝治疗uu免疫抑制剂和免疫治疗可能只针对某些特定人群有免疫抑制剂和免疫治疗可能只针对某些特定人群有免疫抑制剂和免疫治疗可能只针对某些特定人群有免疫抑制剂和免疫治疗可能只针对某些特定人群有效，但目前缺乏必要的准确检查手段效，但目前缺乏必要的准确检查手段效，但目前缺乏必要的准确检查手段效，但目前缺乏必要的准确检查手段在更准确，更有针对性的检查方法问世之前，在更准确，更有针对性的检查方法问世之前，在更准确，更有针对性的检查方法问世之前，在更准确，更有针对性的检查方法问世之前，联合治疗可能是一种选择联合治疗可能是一种选择联合治疗可能是一种选择联合治疗可能是一种选择免疫治疗可作为二线，针对联合治疗无效者进免疫治疗可作为二线，针对联合治疗无效者进免疫治疗可作为二线，针对联合治疗无效者进免疫治疗可作为二线，针对联合治疗无效者进行行行行45反复流产的联合治疗Summary(2)不明原因RPL治疗需针对病因个体化进行44546反复流产的联合治疗谢谢！46反复流产的联合治疗46