呼吸系统疾病的病理生理学课件

呼吸系呼吸系统的基本功能的基本功能What do you need?To acquire oxygen（氧）（氧）To remove carbon dioxide（二氧化碳）（二氧化碳）To control blood pH（pH值）值）How do you achieve these things?Efficient gas exchange between the blood and the atmosphere (实现实现气体交换气体交换）呼吸系统的基本功能What do you need?1肺泡与血液进行气体交换的结构基础肺泡与血液进行气体交换的结构基础-肺泡毛细血管膜肺泡毛细血管膜肺泡与血液进行气体交换的结构基础-肺泡毛细血管膜2衡量外呼吸功能正常与否的主要指标：衡量外呼吸功能正常与否的主要指标：血气分压血气分压血气分压：血气分压：kPa(mmHg)A VO2 13.3(100)5.32(40)CO2 5.32(40)6.18(46)动动脉脉血血氧氧分分压压（PaO2）水水平平是是呼呼吸吸功功能能活活动动各各环环节节正正常常与与否否的的总总结结果果，是是气气体体交交换换完完善善与与否否的的直直接接表表现。呼吸衰竭的定义则以动脉血氧分压的量值为定义。现。呼吸衰竭的定义则以动脉血氧分压的量值为定义。判断呼吸功能的指标有许多，但是：判断呼吸功能的指标有许多，但是：衡量外呼吸功能正常与否的主要指标：血气分压血气分压：kPa 3呼吸功能不全（呼吸功能不全（respiratory insufficiency）：）：由于肺呼吸储备功能下降，在体力活动、由于肺呼吸储备功能下降，在体力活动、发热等因素致负荷加重时，发热等因素致负荷加重时，PaO2降低或伴有降低或伴有PaCO2升高，并出现相应体征和症状。涵盖外升高，并出现相应体征和症状。涵盖外呼吸功能障碍的全过程。呼吸功能障碍的全过程。发展严重可致呼吸衰竭。发展严重可致呼吸衰竭。呼吸功能不全（respiratory insufficien4 是是指指由由于于外外呼呼吸吸功功能能发发生生严严重重障障碍碍，导导致致静静息息状状态态下动脉氧分压（下动脉氧分压（PaO2）或伴有动脉或伴有动脉CO2分压（分压（PaCO2）并引起一系列机能障碍、代谢紊乱的病理过程。并引起一系列机能障碍、代谢紊乱的病理过程。呼吸衰竭呼吸衰竭(respiratory failure)：低于低于8 kPa(60 mmHg)，高于高于6.6 kPa(50 mmHg)，呼吸衰竭指数（呼吸衰竭指数（respiratory failure index）：）：RFI PaO2/FiO2（吸入气氧浓度）（吸入气氧浓度）是指由于外呼吸功能发生严重障碍，导致静息状态5急慢性呼吸功能不全的简单鉴别：急慢性呼吸功能不全的简单鉴别：急性：几小时内发生，机体未及代偿，急性：几小时内发生，机体未及代偿，pH低于低于7.3；慢性：发生几天或更长时间，肾脏代偿，慢性：发生几天或更长时间，肾脏代偿，pH只轻微下降。只轻微下降。病史和临床表现更重要。病史和临床表现更重要。呼吸功能不全对机体的影响呼吸功能不全对机体的影响血气变化血气变化酸碱平衡紊乱酸碱平衡紊乱呼吸形式和兴奋性变化呼吸形式和兴奋性变化循环系统变化循环系统变化-肺源性心脏病肺源性心脏病肺性脑病肺性脑病急慢性呼吸功能不全的简单鉴别：呼吸功能不全对机体的影响血气变6Every six seconds people with serious respiratory disease are reminded that their breathing is impaired,that they are not getting enough oxygen with every breath,that they cannot enjoy life as they used to,that their activities are restricted and that their lives may not be as long.有严重呼吸系统疾病的病人至少每有严重呼吸系统疾病的病人至少每6秒就秒就被提醒一次其后果。被提醒一次其后果。Every six seconds people with 7呼吸系呼吸系统统疾病所包括的范畴疾病所包括的范畴：呼吸系统疾病所包括的范畴：8呼吸系统疾病的主要类型：呼吸系统疾病的主要类型：Infectious diseases（感染性疾病）（感染性疾病）Immune diseases（免疫性疾病）（免疫性疾病）Environmentally induced diseases（环境介导的疾病）（环境介导的疾病）Circulatory diseases（循环相关疾病）（循环相关疾病）Tumors（肿瘤疾病）（肿瘤疾病）Diseases and Disorders of the Respiratory System分类方法有多种，也可以分为阻塞性和限制性等分类方法有多种，也可以分为阻塞性和限制性等.呼吸系统疾病的主要类型：Diseases and Disor9病理生理学能解决的问题：病理生理学能解决的问题：呼吸系统疾病发生的机制和后果呼吸系统疾病发生的机制和后果1.The respiratory system is open-ended and in direct contact with the environment.As a result,upper respiratory infections(URIs)are extremely common and occur from infancy to old age.2.The respiratory system is exposed to many allergens inhaled in air.3.Inhaled air contains pollutants,airborne particles,and gases,which cause diseases.4.The heart and the lungs form a functional unit.5.Inhaled air contains many potential carcinogens.理解其病理生理必须首先认识到：开放的系统使呼吸理解其病理生理必须首先认识到：开放的系统使呼吸系统接触大量病原菌、过敏原、污染微尘，甚至致癌物。系统接触大量病原菌、过敏原、污染微尘，甚至致癌物。心肺形成一个功能单位，心肺疾病紧密联系。心肺形成一个功能单位，心肺疾病紧密联系。病理生理学能解决的问题：1.The respiratory10特点（特别是肺部炎症的特点）：特点（特别是肺部炎症的特点）：易发：易发：1.不断接触吸入气中包含的病原菌和其它致炎物质；不断接触吸入气中包含的病原菌和其它致炎物质；2.肺是全身静脉血的滤器，血内的有害物质易阻留在肺是全身静脉血的滤器，血内的有害物质易阻留在 肺，全身炎症反应时，肺部最易受损；肺，全身炎症反应时，肺部最易受损；3.肺泡巨噬细胞、炎性细胞释放出种种血管活性物质肺泡巨噬细胞、炎性细胞释放出种种血管活性物质 和炎症介质，损伤肺组织。和炎症介质，损伤肺组织。易觉察：有咳嗽、咳痰、呼吸困难等症状；易觉察：有咳嗽、咳痰、呼吸困难等症状；有各种检查手段。有各种检查手段。后果可以很严重：发热，后果可以很严重：发热，通透性水肿，通透性水肿，缺氧，缺氧，酸碱平衡紊乱，呼吸衰竭，酸碱平衡紊乱，呼吸衰竭，ALI和和ARDS 一一.呼吸道呼吸道感染感染ALI：acute lung injury；ARDS：acute respiratory distress syndrome 特点（特别是肺部炎症的特点）：一.呼吸道感染ALI：acu11Pathophysiology of influenza Binding and destruction of epithelial cells from nasopharynx to alveoliSYSTEMIC BODY REACTIONFever,muscle pain,etc.LOCAL INFLAMMATORY REACTIONUpper respiratory infectionBodyresponseDropletsAymard M.Vaccine 1995:4770.1.上呼吸道感染：最常见上呼吸道感染：最常见-流感流感Pathophysiology of influenza B12Fulminant （爆发性）influenzaReported during pandemics(流行期发生流行期发生)The fulminant form can affect everyone(可影响任何人可影响任何人)Pulmonary manifestation(会有肺部改变会有肺部改变)Antibiotics are ineffective(抗生素无效抗生素无效)Influenza viral pneumonia(流感性病毒性肺炎流感性病毒性肺炎)DEATH Fever Cough Dyspnoea CyanosisAymard M.Vaccine 1995:4770.Epidemic （流行）（流行）and Pandemic（大流行）（大流行）Fulminant （爆发性）influenzaRepor13Symptoms of influenza0102030405060708090100Cough(不适)MalaiseFeverishnessSudden onsetChillsHeadache(厌食)Anorexia(鼻炎)Coryza(肌痛)MyalgiaSore throat（咳痰）SputumDizziness(嘶哑)HoarsenessChest painVomitingDiarrhoeaAbdominal painFever 37.8CPercentage of casesNicholson KG et al.,eds.Textbook of Influenza.Malden,Massachusetts:Blackwell Science;1998.流感一般症状流感一般症状Symptoms of influenza01020304014Viral&Mycoplasma Pneumonia(Primary Atypical Pneumonia)在健康人群中发生率很低在健康人群中发生率很低致死的病毒包括流感病毒、致死的病毒包括流感病毒、呼吸道合胞体病毒和支原呼吸道合胞体病毒和支原体，一般只感染上呼吸道体，一般只感染上呼吸道 对肺泡上皮细胞的侵入导对肺泡上皮细胞的侵入导致肺泡壁完整性的破坏致肺泡壁完整性的破坏流感病毒的致死性流感病毒的致死性死亡率较低死亡率较低（某些特殊的病毒体除外）（某些特殊的病毒体除外）(Swine flu in 1915,SARS in 2003,A H1N1 flu in 2009？)Viral&Mycoplasma Pneumonia(15 A(H1N1)virus is occurring.其早期症状与普通流感类似，包括其早期症状与普通流感类似，包括发热、咳嗽、喉痛、身体疼痛、头发热、咳嗽、喉痛、身体疼痛、头痛、发冷和疲劳等，有些还会出现痛、发冷和疲劳等，有些还会出现腹泻或呕吐、肌肉痛或疲倦、眼睛腹泻或呕吐、肌肉痛或疲倦、眼睛发红等。发红等。甲型甲型H1N1流感流感 A(H1N1)virus 传传播播快快：部部分分患患者者病病情情可可迅迅速速进进展展，来来势势凶凶猛猛、突突然然高高热热、体体温温超超过过39，甚甚至至继继发发严严重重肺肺炎炎、急急性性呼呼吸吸窘窘迫迫综综合合征征、肺肺出出血血、胸胸腔腔积积液液、全全血血细细胞胞减减少少、肾肾功功能能衰衰竭竭、败败血血症症、休休克克及及Reye综综合合征征、呼呼吸吸衰衰竭竭及多器官损伤，导致死亡。及多器官损伤，导致死亡。（WHO担心出现的情形，但少见）担心出现的情形，但少见）A(H1N1)virus is occurring.16在美国被批准使用的流感抗病毒药物：在美国被批准使用的流感抗病毒药物：oseltamivir （奥塞米韦，奥司他韦，达菲，特敏福）（奥塞米韦，奥司他韦，达菲，特敏福）zanamivir （扎纳米韦）（扎纳米韦）amantadine （金刚胺）（金刚胺）rimantadine （金刚乙胺）（金刚乙胺）Oseltamivir(brand name Tamiflu)对对1岁以上甲型和乙岁以上甲型和乙型流感病人有预防和治疗作用。型流感病人有预防和治疗作用。Zanamivir(brand name Relenza)对对7岁以上甲型和乙岁以上甲型和乙型流感病人有治疗作用，对型流感病人有治疗作用，对5岁以上人群有预防作用。岁以上人群有预防作用。甲型甲型H1N1流感的药物治疗流感的药物治疗在美国被批准使用的流感抗病毒药物：甲型H1N1流感的药物治疗17How does Tamiflu work?Inhibition of viral neuraminidase（神经氨酶）（神经氨酶）奥司他韦羧酸的构型与神经氨酸的过渡态相似，能够竞争奥司他韦羧酸的构型与神经氨酸的过渡态相似，能够竞争性地与流感病毒神经氨酸酶（性地与流感病毒神经氨酸酶（NA，neuraminidase，也，也有称作神经氨酸苷酶）的活动位点结合，因而是一种强效有称作神经氨酸苷酶）的活动位点结合，因而是一种强效的高选择性的流感病毒的高选择性的流感病毒NA抑制剂（抑制剂（NAIs），它主要通过），它主要通过干扰病毒从被感染的宿主细胞中释放，从而减少甲型或乙干扰病毒从被感染的宿主细胞中释放，从而减少甲型或乙型流感病毒的传播。型流感病毒的传播。特敏福特敏福治疗甲型治疗甲型HIN1流感的作用机制流感的作用机制How does Tamiflu work?特敏福治疗甲型H18特敏福治疗甲型特敏福治疗甲型HIN1流感的作用机制流感的作用机制特敏福治疗甲型HIN1流感的作用机制19 “达菲达菲”可能会在患者，特别是儿童中引起精神可能会在患者，特别是儿童中引起精神错乱和幻觉等严重的副作用，甚至造成死亡。错乱和幻觉等严重的副作用，甚至造成死亡。2007年，年，2月月26日午夜，一名日午夜，一名14岁男孩在服用岁男孩在服用“达菲达菲”后从仙台市一座公寓楼的后从仙台市一座公寓楼的11层跳下身亡，层跳下身亡，这是日本在过去这是日本在过去17个月里发生的第个月里发生的第18起与这种畅销起与这种畅销药物有关的青少年死亡事件。药物有关的青少年死亡事件。特敏福特敏福的可能副作用的可能副作用 “达菲”可能会在患者，特别是儿童中引起精神错乱20其它一般所谓抗感冒药物的病理生理机制其它一般所谓抗感冒药物的病理生理机制例如：泰诺（例如：泰诺（TYENOL COLD）复方由对乙酰氨基酚、盐酸伪复方由对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬和马来酸氯苯那敏组成。麻黄碱、氢溴酸右美沙芬和马来酸氯苯那敏组成。乙方酰氨基酚：解热镇痛药，作用机理主要为抑制前列腺乙方酰氨基酚：解热镇痛药，作用机理主要为抑制前列腺 素合成；素合成；盐酸伪麻黄碱：拟肾上腺素药，可收缩鼻子粘膜血管，减盐酸伪麻黄碱：拟肾上腺素药，可收缩鼻子粘膜血管，减 轻鼻塞、流涕症状；轻鼻塞、流涕症状；氢溴酸右美沙芬：镇咳药，通过抑制延髓咳嗽中枢而产生氢溴酸右美沙芬：镇咳药，通过抑制延髓咳嗽中枢而产生 作用；作用；马来酸氯苯那敏：抗组胺药，可消除或减轻感冒的流泪、马来酸氯苯那敏：抗组胺药，可消除或减轻感冒的流泪、（扑尔敏）（扑尔敏）喷嚏和流涕症状。喷嚏和流涕症状。其它一般所谓抗感冒药物的病理生理机制例如：泰诺（TYENOL21 Definition:下呼吸道的急性炎症下呼吸道的急性炎症 病原：病原：霉菌，细菌，病毒，原虫，寄生虫霉菌，细菌，病毒，原虫，寄生虫 (pretty much anything biological)包括包括SARS病毒等。病毒等。Incidence and mortality are highest in the immunocompromised(免疫抑制人群免疫抑制人群)Elderly,smoking,intubation,alcoholism,very young,malnutrition.Causative microorganism affects presentation2.下呼吸道感染下呼吸道感染-肺炎（肺炎（Pneumonia）Definition:下呼吸道的急性炎症 2.下呼吸22概念的变迁：概念的变迁：ARDS（adult respiratory distress syndrome,ARDS）ARDS（acute respiratory distress syndrome,ARDS）急性呼吸窘迫综合征：急性呼吸窘迫综合征：是指原无心肺疾病，在各种因素作用下，发生急性是指原无心肺疾病，在各种因素作用下，发生急性肺泡毛细血管膜损伤而引起的肺泡毛细血管膜损伤而引起的呼吸功能不全。呼吸功能不全。3.全身炎症反应的肺部表现全身炎症反应的肺部表现ARDS 和和ALIALI（acute lung injury,急性肺损伤）急性肺损伤）：病情由轻：病情由轻到重，发展为到重，发展为ARDS的的全过程称为急性肺损伤。的的全过程称为急性肺损伤。概念的变迁：急性呼吸窘迫综合征：3.全身炎症反应的肺部表现23Common Causes of ARDS:休克休克Shock:Trauma,burns,or acute cardiac failure 肺炎肺炎Bacterial or viral pneumonia 中毒中毒Toxic lung injury due to toxic fumes,cytotoxic drugs,bacterial endotoxins 溺水溺水Aspiration of fluids(near-drowning)ARDS和和ALI的常见原因的常见原因Common Causes of ARDS:ARDS和ALI24ALI 和和ARDS的临床判断：的临床判断：ARDS的的诊断要点断要点(1).具有引起具有引起ARDS的原的原发疾病和病因疾病和病因(2).突突发性性进行性行性呼吸衰竭，呼吸衰竭，R大于大于30次次/分分(3).胸片：胸片：“白肺白肺”(4).PaO2 低于低于60 mmHg，一般氧，一般氧疗难以改善以改善(5).排除心源性肺水排除心源性肺水肿引起的呼吸衰竭引起的呼吸衰竭(6).PaO2/FiO2 200 mm HgALI 和ARDS的临床判断：ARDS的诊断要点25ALI诊断标准：诊断标准：(FiO2:fraction of inspired oxygen 吸入氧浓度吸入氧浓度.)PaO2/FiO2 300 mm Hg(其余同其余同ARDS）正常正常PaO2/FiO2=100/0.21 476ALI 和和ARDS的临床判断：的临床判断：ALI诊断标准：(FiO2:fraction of i26病例分析：病例分析：A 27 year old male with severe,multiple,orthopedic trauma is transfered to your hospital after 10 hours in another ED.He is intubated and sedated.His vitals are as follows:BP 80/60,P 125,RESP 24.An ABG reveals a pH of 7.22,a PCO2 of 27 and a PO2 of 67 on 100%oxygen.His CXR reveals dense,bilateral pulmonary infiltrates.What is the diagnosis and the most appropriate treatment?ALI 和和ARDS的临床判断：的临床判断：病人呼衰指数：病人呼衰指数：PaO2/FiO2=67/1=67 200病例分析：ALI 和ARDS的临床判断：病人呼衰指数：Pa27ALI 和和ARDS的发病机制的发病机制：不同的损害通不同的损害通过共同的途径过共同的途径造成肺损伤，造成肺损伤，中心环节是急中心环节是急性肺泡毛细血性肺泡毛细血管膜损伤，是管膜损伤，是全身性炎症反全身性炎症反应失控在肺部应失控在肺部的表现。的表现。ALI 和ARDS的发病机制：不同的损害通过共同的途径造成肺28SIRS:systemic inflammatory response syndrome全身炎症反应综合征：全身炎症反应综合征：全身炎症反应综合征：全身炎症反应综合征：是指感染或非感染因素是指感染或非感染因素作用于机体而引起的一种难以控制的全身性瀑作用于机体而引起的一种难以控制的全身性瀑布式炎症反应综合征。布式炎症反应综合征。SIRS:systemic inflammatory re29（1 1）炎症）炎症细细胞胞过过度活化度活化 (activation of inflammatory cells)SIRS的的发发病机制病机制中性白中性白细细胞、胞、单单核核-吞噬吞噬细细胞、血小板、内皮胞、血小板、内皮细细胞胞细细胞胞变变形、脱形、脱颗颗粒粒分泌炎症介分泌炎症介质质表达粘附分子表达粘附分子（1）炎症细胞过度活化SIRS的发病机制中性白细胞、单核-吞30（2 2）炎症介炎症介质质泛泛滥滥入血入血 来源于来源于细细胞和血胞和血浆浆 通通过过受体介受体介导发挥导发挥作用作用 可使靶可使靶细细胞胞产产生第二生第二级级炎症介炎症介质质 一种介一种介质质可作用于一种或多种靶可作用于一种或多种靶细细胞胞 有潜在的致有潜在的致损伤损伤能力能力 炎症介炎症介质质的特点的特点:在炎症在炎症过过程中由程中由细细胞胞释释放或由体液中放或由体液中产产生生的、参与或引起炎症反的、参与或引起炎症反应应的化学物的化学物质质称称为为炎症炎症介介质质(inflammatory mediators)。（2）炎症介质泛滥入血 来源于细胞和血浆 炎症介质的特点31炎症介炎症介质质的种的种类类炎症介质的种类32 细细胞因子泛胞因子泛滥滥 细细胞胞因因子子(cytokine)是是多多种种细细胞胞所所分分泌泌的的能能调调节节细细胞胞生生长长分分化化、调调节节免免疫疫功功能能、参参与与炎炎症症发发生生和和创伤创伤愈合等小分子多愈合等小分子多肽肽的的统统称。称。特点特点 细细胞因子都是蛋白胞因子都是蛋白质质 主要由免疫主要由免疫细细胞分泌胞分泌 通通过过靶靶细细胞上的高胞上的高亲亲合性受体作用合性受体作用 细胞因子泛滥 细胞因子(cytokine)33细细胞因子按其功能分胞因子按其功能分类类 肿肿瘤坏死因子瘤坏死因子 白白细细胞介素胞介素 干干扰扰素素 集落刺激因子集落刺激因子 转转化生化生长长因子因子-家族家族 趋趋化因子化因子 HMGB-1HMGB-1细胞因子按其功能分类 肿瘤坏死因子341）Tumor Necrosis Factor-,TNF-对对TNF-认识的历史：认识的历史：P.Bruns 发现细发现细菌感染后菌感染后肿肿瘤坏死（瘤坏死（1900）W.Coley 用用细细菌提取物菌提取物进进行行肿肿瘤治瘤治疗疗 Shear 从从细细菌提取物分离到与菌提取物分离到与肿肿瘤坏死有关的瘤坏死有关的LPS（1944）G.Algire 发现发现LPS通通过诱发过诱发低血低血压压、肿肿瘤瘤细细胞胞 缺氧而缺氧而导导致致肿肿瘤出血性坏死瘤出血性坏死 OMalley 发现发现LPS的作用是由一种血清因子（的作用是由一种血清因子（tumor-negrotizing factor）介介导导 1985 被命名被命名为肿为肿瘤坏死因子瘤坏死因子(TNF)1）Tumor Necrosis Factor-,T35 TNF的的细细胞来源胞来源:各种免疫各种免疫细细胞、内皮胞、内皮细细胞、成胞、成纤维细纤维细胞等胞等 TNF的的生物学效生物学效应应：启启动动瀑布式炎症瀑布式炎症级联级联反反应应 参与参与组织细组织细胞胞损伤损伤 激活凝血系激活凝血系统统和和补补体系体系统统 参与参与创伤创伤后的高代后的高代谢谢 导导致致发热发热、血管、血管扩张扩张和血管通透性增加和血管通透性增加 TNF的细胞来源:36作用机制：作用机制：TNF-TNF-启启动动瀑布式炎症瀑布式炎症级联级联反反应应Complex IIntracellularExtracellularTNFR1DDDDDDDDDDTRADDRIP1DDRIP1DDTRAF2TRAF2TNF-Activation of NF BMAPKNucleusPNF BCREBAP-1促促进进炎症介炎症介质质的生成的生成作用机制：TNF-启动瀑布式炎症级联反应Complex 37IntracellularExtracellularTNFR1DDDDDDcPLA2=Ca+dependent cytosollic phospholipase A2cPLA2花生四花生四烯烯酸酸 PhosphatidylcholincPLA2前列腺素前列腺素类类白三白三烯类烯类二十二十烷类烷类敏感的受体敏感的受体Oxygen radical-containing lipids and reactive oxygen species(ROS)破坏破坏线线粒体膜粒体膜TNF-TNF-参与参与组织细组织细胞胞损伤损伤IntracellularExtracellularTNFR382）白介素白介素1（interleukin 1,IL-1)IL1&IL1 17Kd mw 主要由主要由单单核核-巨巨噬噬细细胞胞产产生生 引起引起发热发热 激活巨噬激活巨噬细细胞和胞和内皮内皮细细胞参与炎胞参与炎症反症反应应2）白介素1（interleukin 1,IL-1)I393）干干扰扰素素(interferon,IFN)1957年年发现发现某一种病毒感染的某一种病毒感染的细细胞能胞能产产生一种物生一种物质质可可 干干扰扰另一种病毒的感染和复制另一种病毒的感染和复制 单单核核细细胞分泌胞分泌 IFN 成成纤维细纤维细胞分泌胞分泌 IFN 活化活化T细细胞胞/NK细细胞分泌胞分泌IFN (II 型型)激活巨噬激活巨噬细细胞、中性粒胞、中性粒细细胞、胞、NK细细胞和血管内皮胞和血管内皮细细胞胞抑制病毒复制抑制病毒复制抑制细胞增生抑制细胞增生参与免疫调节参与免疫调节抗肿瘤抗肿瘤(I型型)3）干扰素(interferon,IFN)1957年404)4)HMGB-1 4)HMGB-1 415)其他的其他的细细胞因子胞因子5)其他的细胞因子42花生四花生四烯烯酸酸白三白三烯类烯类环环加氧加氧酶酶5-脂加氧脂加氧酶酶前列腺素前列腺素类类血栓血栓烷类烷类Cell DamageCell Membrane Phospholipids 脂脂类类(二十二十烷类烷类）炎症介）炎症介质质泛泛滥滥活化活化PMN平滑肌收平滑肌收缩缩促促进进血小板聚集血小板聚集血管收血管收缩缩血管血管扩张扩张血管壁通透性增加血管壁通透性增加花生四烯酸白三烯类环加氧酶5-脂加氧酶前列腺素类Cell D43血小板活化因子血小板活化因子(platelet activating factor,PAF)由多种由多种细细胞胞产产生生 活活化化血血小小板板，引引起起血血小小板板粘粘附附、聚聚集集；活活化化和和巨巨噬噬细细胞分泌胞分泌细细胞因子；胞因子；增加血管的通透性。增加血管的通透性。血小板活化因子(platelet activating f44内皮内皮损损害害血管阻塞血管阻塞缺血缺血水水肿肿出血出血血栓形成血栓形成抗黏附分子抗黏附分子单单抗抗黏附黏附聚集聚集炎症炎症刺激刺激中性粒中性粒细细胞黏附引起器官胞黏附引起器官损伤损伤的机制的机制 粘附分子粘附分子类类表达增多表达增多内皮损害血管阻塞缺血水肿出血抗黏附分子单抗黏附聚集炎症中性粒45（4）氧自由基与）氧自由基与NO次黄次黄嘌嘌呤呤 黄黄嘌嘌呤呤+H2O2+O 2 尿酸尿酸+H2O2+O 2 O2O2黄黄嘌嘌呤氧化呤氧化酶酶OO2 2NADPHNADPHoxidaseoxidaseNADPHNADPHNADPNADP+n ne eu ut tr ro op ph hi il l细细胞胞结结构和功能构和功能损伤损伤（4）氧自由基与NO次黄嘌呤 黄嘌呤+H2O2+O 46（5）血）血浆浆源性炎症介源性炎症介质质大量活化大量活化（5）血浆源性炎症介质大量活化47促炎介促炎介质质/抗炎介抗炎介质质平衡失平衡失调调促炎介质/抗炎介质平衡失调48创伤、感染、休克、烧伤等创伤、感染、休克、烧伤等细菌内毒素、氧自由基、补体、激肽、凝血系统活化细菌内毒素、氧自由基、补体、激肽、凝血系统活化局限炎症局限炎症足够的免疫反应足够的免疫反应全身过度反应全身过度反应炎症控制炎症控制炎性细胞因子失控性释放炎性细胞因子失控性释放组织、器官损伤组织、器官损伤MODS其他激发因素其他激发因素SIRS/CARS失衡失衡促炎与抗炎介促炎与抗炎介质质平衡失平衡失调导调导致致MODS创伤、感染、休克、烧伤等细菌内毒素、氧自由基、补体、激肽、凝49ALI 和和ARDS的发病机制的发病机制：通透性水肿通透性水肿：物理、化学和生物因素导致肺毛细物理、化学和生物因素导致肺毛细 血管内皮和血管内皮和/或肺上皮通透性升高或肺上皮通透性升高。败血症时：主要损伤内皮细胞败血症时：主要损伤内皮细胞有毒气体吸入时：主要损伤肺泡上皮细胞有毒气体吸入时：主要损伤肺泡上皮细胞通透性升高，肺泡水肿形成，蛋白积聚，形成透明膜，氧交换障碍。通透性升高，肺泡水肿形成，蛋白积聚，形成透明膜，氧交换障碍。炎性细胞激活与渗出，炎性介质进一步作用（瀑布效应）。炎性细胞激活与渗出，炎性介质进一步作用（瀑布效应）。II型细胞的破坏影响肺的顺应性，肺泡塌陷；影响修复，导致纤维化。型细胞的破坏影响肺的顺应性，肺泡塌陷；影响修复，导致纤维化。ALI 和ARDS的发病机制：通透性水肿：物理、化学和生物因50ALI 和和ARDS的后果的后果：2.造成造成换气障碍换气障碍 弥散障碍：间质肺泡水肿，透明膜形成，弥散距离加大；弥散障碍：间质肺泡水肿，透明膜形成，弥散距离加大；V/Q失调：两种变化都有。失调：两种变化都有。肺内分流：动静脉吻合支开放肺内分流：动静脉吻合支开放1.造成造成通气障碍通气障碍 限制性通气障碍：限制性通气障碍：充血水肿，肺泡不张，顺应性下降；充血水肿，肺泡不张，顺应性下降；阻塞性通气障碍：小气管痉挛，渗出物堵塞。阻塞性通气障碍：小气管痉挛，渗出物堵塞。结果：缺氧，呼吸衰竭结果：缺氧，呼吸衰竭ALI 和ARDS的后果：2.造成换气障碍1.造成通气障51康复（康复（90），不完全康复，死亡（长者死亡率高），不完全康复，死亡（长者死亡率高）SARS病因病因发病条件发病条件基本发病机制基本发病机制 病理过程病理过程疾病转归疾病转归密切接触传染源密切接触传染源抵抗力低下抵抗力低下年龄（年龄（18岁以上居多）岁以上居多）不清不清体液和细胞机制体液和细胞机制炎症，发热，肺间质水肿，缺氧，炎症，发热，肺间质水肿，缺氧，酸碱平衡紊乱，呼吸衰竭酸碱平衡紊乱，呼吸衰竭生物性生物性冠状病毒冠状病毒康复（90），不完全康复，死亡（长者死亡率高）SARS病因52 Severe acute respiratory syndrome(SARS)is a viral disease,observed primarily in Southern China in November 2002,with variable flu-like symptoms and pneumonia,in approx.5%leading to death from respiratory distress syndrome(RDS).The disease was spread over more than 30 states all over the globe by SARS-virus-infected travelers.Med Klin(Munich).2003 Jun 15;98(6):319-25.Severe acute respirator531.抗生素（抗细菌和抗病毒）抗生素（抗细菌和抗病毒）2.细胞因子拮抗剂细胞因子拮抗剂 -未见效果未见效果3.活化蛋白活化蛋白C activated protein C 减轻炎症反应，减少凝血，增加纤溶。减轻炎症反应，减少凝血，增加纤溶。保护微血管功能保护微血管功能4.激素：低剂量，短期，密切监测激素：低剂量，短期，密切监测 5.控制应激性高血糖控制应激性高血糖 6.供氧供氧 ALI和和ARDS的一般治疗的一般治疗1.抗生素（抗细菌和抗病毒）ALI和ARDS的一般治疗54ALI和和ARDS的一般治疗的一般治疗Activated protein C,provides physiologic antithrombotic activity and exhibits both anti-inflammatory and anti-apoptotic activities.ALI和ARDS的一般治疗Activated protein55ALI和和ARDS的一般治疗的一般治疗重组人活化蛋白重组人活化蛋白C:抗凝，抗凝，抗炎，抗炎，抗凋亡。抗凋亡。商品名：商品名：Drotrecogin alfaALI和ARDS的一般治疗重组人活化蛋白C:56降低肺泡降低肺泡-毛细血管膜的通透性毛细血管膜的通透性适时和适量激素治疗适时和适量激素治疗SARS的病理生理基础的病理生理基础 病理检查提示病理检查提示SARS患者肺部改变与急性呼吸窘迫患者肺部改变与急性呼吸窘迫综合征相似，表现为弥漫性肺泡损伤，早期为肺水肿及综合征相似，表现为弥漫性肺泡损伤，早期为肺水肿及透明膜形成，之后出现肺泡腔内纤维黏液样机化物和肺透明膜形成，之后出现肺泡腔内纤维黏液样机化物和肺间质的纤维化。间质的纤维化。使用激素不仅可以减轻使用激素不仅可以减轻SARS病人病人高热等中毒症状，高热等中毒症状，而且可以抑制体内而且可以抑制体内(包括肺部包括肺部)过度的炎症反应，防止过度的炎症反应，防止进一步的弥漫性肺泡损伤，改善低氧血症、急性呼吸窘进一步的弥漫性肺泡损伤，改善低氧血症、急性呼吸窘迫综合征以及多脏器功能衰竭的进展。迫综合征以及多脏器功能衰竭的进展。降低肺泡-毛细血管膜的通透性适时和适量激素治疗SARS的病理57 SARS患者的确存在机体免疫功能低下的问题患者的确存在机体免疫功能低下的问题,早期早期使用激素使用激素,由于抑制了机体的免疫功能由于抑制了机体的免疫功能,可能对控制病毒可能对控制病毒复制不利。因此复制不利。因此,激素的治疗时机应在第激素的治疗时机应在第2期期,即过度免疫即过度免疫反应期。此期的治疗目的主要是抑制炎症反应反应期。此期的治疗目的主要是抑制炎症反应,减少肺泡减少肺泡上皮和肺泡毛细血管的通透性上皮和肺泡毛细血管的通透性,改善机体的一般情况改善机体的一般情况,通通过抑制过度免疫反应减轻肺损伤。激素的疗程应涵盖第过抑制过度免疫反应减轻肺损伤。激素的疗程应涵盖第2期和第期和第3期。期。SARS的病理改变分为三期：病毒复制期的病理改变分为三期：病毒复制期 过度免疫反应期过度免疫反应期 肺损害期肺损害期激素治疗激素治疗SARS的时机的时机 SARS患者的确存在机体免疫功能低下的问题,58激素的作用及其体内拮抗剂激素的作用及其体内拮抗剂MIF MIF：Macrophage Migration Inhibitory FactorTo act in concert with Glucocorticoids to control the set point and magnitude of the immune and inflammatory response.Counter-regulate（反调节）（反调节）Glucocorticoid的作用。的作用。激素的作用及其体内拮抗剂MIF MIF：Macrophage59二、过敏性呼吸道疾病二、过敏性呼吸道疾病 过敏性鼻炎过敏性鼻炎Allergic rhinitis(hay fever)reaction of nasal mucosa to allergens 支气管哮喘支气管哮喘Bronchial asthma reaction of bronhical tree to allergens or other stimuli 肉样瘤病肉样瘤病Sarcoidosis granulomatous disease of cell-mediated immunity 超敏感性肺炎超敏感性肺炎Hypersensitivity pneumonitis immune disorder from inhaled foreign antigens such as moldy hay,fungi,sugar cane,maple bark,mushrooms,pigeon droppings,animal pelts.二、过敏性呼吸道疾病过敏性鼻炎Allergic rhi60 过敏性疾病大多属抗体过敏性疾病大多属抗体IgE介导的介导的型变态反应。当型变态反应。当机体接触了过敏原以后，机体产生抗体机体接触了过敏原以后，机体产生抗体IgE，后者吸附后者吸附在组织肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面，机体即处于致敏在组织肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面，机体即处于致敏状态。当人体再次接触同一过敏原时，过敏原与状态。当人体再次接触同一过敏原时，过敏原与IgE相结相结合，引起肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放组胺、合，引起肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放组胺、激肽、白细胞三烯、前列腺素、嗜酸细胞趋化因子、血激肽、白细胞三烯、前列腺素、嗜酸细胞趋化因子、血小板活化因子、五羟色胺等小板活化因子、五羟色胺等生物活性介质生物活性介质，在相应的组，在相应的组织上引发过敏反应。织上引发过敏反应。过敏性疾病发病机制过敏性疾病发病机制 过敏性疾病大多属抗体IgE介导的型变态反应。61支气管哮喘的细胞因子网络支气管哮喘的细胞因子网络J.Clin.Invest.118(11):3546-3556(2008).支气管哮喘的细胞因子网络J.Clin.Invest.162 从病理生理角度而言，重构是机体对损伤性刺激的从病理生理角度而言，重构是机体对损伤性刺激的一种修复反应，但修复后的组织结构和功能均与正常一种修复反应，但修复后的组织结构和功能均与正常组织不同，如慢性心功能不全时的心肌重构和组织不同，如慢性心功能不全时的心肌重构和COPD的的气道与肺血管重构气道与肺血管重构，最终将导致功能的衰竭，最终将导致功能的衰竭。气道的持续性损伤和结构异常，即所谓气道重构气道的持续性损伤和结构异常，即所谓气道重构(airway remodeling)。过敏性哮喘的气道重构过敏性哮喘的气道重构 从病理生理角度而言，重构是机体对损伤性刺激的一631.细胞外基质细胞外基质(EM)：基底膜增厚与透明样变。基底膜虽仍保持完基底膜增厚与透明样变。基底膜虽仍保持完整，但其宽度和密度增加。电镜发现其致密层结构正常，但网状整，但其宽度和密度增加。电镜发现其致密层结构正常，但网状结构显著增加。结构显著增加。2.平滑肌：平滑肌：哮喘气道平滑肌增生。大小气道的平滑肌截面积均增哮喘气道平滑肌增生。大小气道的平滑肌截面积均增加。最近用三维重建技术揭示平滑肌在大气道的主要表现为增生，加。最近用三维重建技术揭示平滑肌在大气道的主要表现为增生，而在小气道主要为肥厚。平滑肌截面积增加除使气道壁面积增加而在小气道主要为肥厚。平滑肌截面积增加除使气道壁面积增加外，亦与支气管高反应性有密切关系。外，亦与支气管高反应性有密切关系。3.血管容量：血管容量：哮喘时气道的上皮下及外膜血管增生，血容量增加。哮喘时气道的上皮下及外膜血管增生，血容量增加。气道重构气道重构的主要变化的主要变化1.细胞外基质(EM)：基底膜增厚与透明样变。基底膜虽仍保持64过敏性哮喘的气道重构过敏性哮喘的气道重构 慢性哮喘时反复的炎症、慢性哮喘时反复的炎症、损伤和修复导致了气道重构损伤和修复导致了气道重构和纤维化，平滑肌细胞增生，和纤维化，平滑肌细胞增生，胶原蛋白等物质堆积在支气胶原蛋白等物质堆积在支气管。近来研究提示抑制上皮管。近来研究提示抑制上皮细胞细胞NF-B 可明显减轻慢可明显减轻慢性哮喘引起的纤维化。性哮喘引起的纤维化。reduce the fibrosis associated with chronic asthma(lower right).National Institute of Allergy and Infectious Diseases(NIAID)过敏性哮喘的气道重构 慢性哮喘时反复的炎症、损伤65过敏性哮喘的气道重构过敏性哮喘的气道重构调控机制调控机制Cell Mol Life Sci 2007;64:12691289过敏性哮喘的气道重构调控机制Cell Mol Life S662008年度对哮喘研究的主要进展集中在：年度对哮喘研究的主要进展集中在：Mast cells and basophilsIgE and anti-IgEEosinophilsMechanisms of airway remodeling in asthmaAllergy-related genesJournal of Allergy and Clinical ImmunologyVolume 123,Issue 3,March 2009,Pages 569-574 过敏性哮喘研究进展过敏性哮喘研究进展2008年度对哮喘研究的主要进展集中在：Journal of67N Engl J Med.2009 Mar 5;360(10):1002-14 哮喘的治疗策略哮喘的治疗策略激素仍然是主要的治疗手段。激素仍然是主要的治疗手段。N Engl J Med.2009 Mar 5;360(168三、环境介导的呼吸道疾病三、环境介导的呼吸道疾病 COPD、囊性纤维化、间质性肺病、囊性纤维化、间质性肺病、ARDS和哮和哮喘等疾病的炎症过程，都可能被空气污染物激活。喘等疾病的炎症过程，都可能被空气污染物激活。Up to 70 percent of first responders are ill as a result of 9/11 contamination.The number of seriously ill New Yorkers could climb to 300,000 in the near future.About 70,000 New Yorkers so far have listed themselves with the World Trade Center Health Registry.Ground Zero三、环境介导的呼吸道疾病 COPD、囊性纤维化、69四四.肺的血管性疾病肺的血管性疾病肺循环的特点：肺循环的特点：一、血流阻力小、血压低。一、血流阻力小、血压低。正常人肺动脉收缩压平均约正常人肺动脉收缩压平均约2.93 kPa（22 mmHg），舒张压约），舒张压约1.07 kPa（8 mmHg），肺毛细血管平均压为），肺毛细血管平均压为0.93 kPa（7 mmHg）。由于肺毛细血管血压远低于血浆胶体渗透压，故肺）。由于肺毛细血管血压远低于血浆胶体渗透压，故肺无组织液生成。无组织液生成。左心衰左心衰 肺静脉高压肺静脉高压 肺水肿。肺水肿。二、血容量较大，而且变动范围大。二、血容量较大，而且变动范围大。正常肺约容纳正常肺约容纳450ml血液，其中绝血液，其中绝大部分血液集中在静脉系统内，约占全身血量的大部分血液集中在静脉系统内，约占全身血量的9，故肺循环血管起，故肺循环血管起贮血库作用。当机体失血时，肺血管收缩，血管容积减小，将部分血液贮血库作用。当机体失血时，肺血管收缩，血管容积减小，将部分血液送入体循环，以补充循环血量。由于肺组织和肺血管的可扩张性大，故送入体循环，以补充循环血量。由于肺组织和肺血管的可扩张性大，故肺血容量的变动范围也大。用力呼气时，肺血容量可减至肺血容量的变动范围也大。用力呼气时，肺血容量可减至200ml左右，左右，用力吸气时可增到用力吸气时可增到1000ml；人体卧位时的肺血容量比立位和坐位要多；人体卧位时的肺血容量比立位和坐位要多400ml。四.肺的血管性疾病肺循环的特点：70肺动脉高压（特发性）肺动脉高压（特发性）左心疾病相关肺动脉高压左心疾病相关肺动脉高压(静脉高压先出现）静脉高压先出现）呼吸系统疾病和呼吸系统疾病和(或或)低氧血症相关肺动脉高压低氧血症相关肺动脉高压慢性血栓和慢性血栓和(或或)栓塞性疾病相关肺动脉高压栓塞性疾病相关肺动脉高压肺动脉高压其它原因肺动脉高压其它原因慢性阻塞性肺疾病慢性阻塞性肺疾病间质性肺疾病间质性肺疾病 睡眠呼吸障碍睡眠呼吸障碍 肺泡低通气综合征肺泡低通气综合征慢性高原病慢性高原病新生儿肺病新生儿肺病肺泡肺泡-毛细血管发育不良毛细血管发育不良肺动脉高压分类肺动脉高压分类国际呼吸杂志,2007,(15)：1188-1192肺源性心脏病肺源性心脏病治疗策略：避免刺激因素，稀释血液，扩张血管治疗策略：避免刺激因素，稀释血液，扩张血管肺动脉高压（特发性）慢性阻塞性肺疾病肺动脉高压分类国际呼71五、慢性阻塞性肺疾患（五、慢性阻塞性肺疾患（COPD）与呼吸衰竭）与呼吸衰竭 COPD is now known as a disease state characterised by airflow limitation that is not fully reversible.行业协会推荐以一秒钟用力呼气量的下降作为判断行业协会推荐以一秒钟用力呼气量的下降作为判断COPD的主要指标，因此，的主要指标，因此，COPD被认为是一种以无法被认为是一种以无法完全恢复的通气受限为特征的疾病状态。完全恢复的通气受限为特征的疾病状态。稳定性稳定性COPD的呼吸衰竭：的呼吸衰竭：粘膜分泌过量，纤毛功粘膜分泌过量，纤毛功能障碍，气流受限，充气过度，气体交换异常，肺动脉能障碍，气流受限，充气过度，气体交换异常，肺动脉高压，全身性的变化。高压，全身性的变化。五、慢性阻塞性肺疾患（COPD）与呼吸衰竭 CO72COPD 急性发作（急性发作（COPD Exacerbations）时的呼吸衰竭）时的呼吸衰竭COPD 急性发作：急性发作：COPD病人情况的持续恶化病人情况的持续恶化 表现：痰多，浓痰，呼吸困难加剧表现：痰多，浓痰，呼吸困难加剧 发作频率：一般每年发作频率：一般每年2-3次，戒烟后会减少次，戒烟后会减少 检查：一秒钟用力呼气量急剧下降检查：一秒钟用力呼气量急剧下降 最大呼气流量减少最大呼气流量减少 恢复：缓慢恢复：缓慢Forced expiratory volume in the first second(FEV1)，Peak expiratory flow(PEF)COPD 急性发作（急性发作（COPD Exacerbations）COPD 急性发作（COPD Exacerbations）时73COPD 急性发作急性发作的原因：的原因：感染：细菌，病毒，呼吸道菌群的变异感染：细菌，病毒，呼吸道菌群的变异空气污染：臭氧，微粒，二氧化硫（氮）空气污染：臭氧，微粒，二氧化硫（氮）胃食道返流（吸入性）胃食道返流（吸入性）约约1/3为无病因证据的发作：与心肌缺血，心功障碍，肺栓塞为无病因证据的发作：与心肌缺血，心功障碍，肺栓塞气胸，肺叶膨胀不全，肿瘤气胸，肺叶膨胀不全，肿瘤血气检查：低氧血症加重，血气检查：低氧血症加重，高碳酸血症发生，后者可引发严重后果高碳酸血症发生，后