利塞膦酸钠片-ppt课件

1利塞膦酸钠片利塞膦酸钠片1利塞膦酸钠片目录双膦酸盐介绍双膦酸盐介绍双膦酸盐介绍双膦酸盐介绍积华固松利塞膦酸钠简介积华固松利塞膦酸钠简介积华固松利塞膦酸钠简介积华固松利塞膦酸钠简介积华固松利塞膦酸钠药理积华固松利塞膦酸钠药理积华固松利塞膦酸钠药理积华固松利塞膦酸钠药理积华固松利塞膦酸钠药代动力学积华固松利塞膦酸钠药代动力学积华固松利塞膦酸钠药代动力学积华固松利塞膦酸钠药代动力学积华固松利塞膦酸钠适应症积华固松利塞膦酸钠适应症积华固松利塞膦酸钠适应症积华固松利塞膦酸钠适应症积华固松利塞膦酸钠用法用量积华固松利塞膦酸钠用法用量积华固松利塞膦酸钠用法用量积华固松利塞膦酸钠用法用量积华固松利塞膦酸钠不良反应积华固松利塞膦酸钠不良反应积华固松利塞膦酸钠不良反应积华固松利塞膦酸钠不良反应积华固松利塞膦酸钠注意事项积华固松利塞膦酸钠注意事项积华固松利塞膦酸钠注意事项积华固松利塞膦酸钠注意事项目录双膦酸盐介绍双膦酸盐的结构和活性OHR1OHR2OHPCPOOHO双膦酸盐的结构和活性OHR1OHR2OHPCPOOHO双膦酸盐的分类 双膦酸盐类的药物的发展按药效学可分为双膦酸盐类的药物的发展按药效学可分为双膦酸盐类的药物的发展按药效学可分为双膦酸盐类的药物的发展按药效学可分为3 3代。代。代。代。第一代，分子侧链是直链烃，不含氮的双膦酸盐，但药物活性和结合力相对第一代，分子侧链是直链烃，不含氮的双膦酸盐，但药物活性和结合力相对第一代，分子侧链是直链烃，不含氮的双膦酸盐，但药物活性和结合力相对第一代，分子侧链是直链烃，不含氮的双膦酸盐，但药物活性和结合力相对较弱，且较弱，且较弱，且较弱，且由于在治疗剂量下长期使用会导致骨软化，干扰骨形成，导致软骨由于在治疗剂量下长期使用会导致骨软化，干扰骨形成，导致软骨由于在治疗剂量下长期使用会导致骨软化，干扰骨形成，导致软骨由于在治疗剂量下长期使用会导致骨软化，干扰骨形成，导致软骨症和诱发骨折的可能，胃肠道副作用作在，故目前已很少使用。症和诱发骨折的可能，胃肠道副作用作在，故目前已很少使用。症和诱发骨折的可能，胃肠道副作用作在，故目前已很少使用。症和诱发骨折的可能，胃肠道副作用作在，故目前已很少使用。以依替膦酸以依替膦酸以依替膦酸以依替膦酸钠钠钠钠(etidronate)(etidronate)，为代表。，为代表。，为代表。，为代表。第二代，分子结构的侧链引入氨基，如阿仑膦酸钠（第二代，分子结构的侧链引入氨基，如阿仑膦酸钠（第二代，分子结构的侧链引入氨基，如阿仑膦酸钠（第二代，分子结构的侧链引入氨基，如阿仑膦酸钠（alendronate)alendronate)等，其药等，其药等，其药等，其药物活性和结合力比第一代产品增强很多，对骨的钙化作用干扰小，选择性强。物活性和结合力比第一代产品增强很多，对骨的钙化作用干扰小，选择性强。物活性和结合力比第一代产品增强很多，对骨的钙化作用干扰小，选择性强。物活性和结合力比第一代产品增强很多，对骨的钙化作用干扰小，选择性强。第三代，分子结构的侧链加上含氮的杂环，利塞膦酸钠（第三代，分子结构的侧链加上含氮的杂环，利塞膦酸钠（第三代，分子结构的侧链加上含氮的杂环，利塞膦酸钠（第三代，分子结构的侧链加上含氮的杂环，利塞膦酸钠（risedronate),risedronate),唑来唑来唑来唑来膦酸钠，药物的活性和结合力更强，对骨的钙化作用几乎无影响，不会影起膦酸钠，药物的活性和结合力更强，对骨的钙化作用几乎无影响，不会影起膦酸钠，药物的活性和结合力更强，对骨的钙化作用几乎无影响，不会影起膦酸钠，药物的活性和结合力更强，对骨的钙化作用几乎无影响，不会影起软骨症，并且有良好的消化道耐受性。软骨症，并且有良好的消化道耐受性。软骨症，并且有良好的消化道耐受性。软骨症，并且有良好的消化道耐受性。双膦酸盐的分类双膦酸盐类的药物的发展按药效学可分为3代。双膦酸盐类药物活性对比名称R1R2特点抗骨吸收强度依替膦酸钠-CH3-OH1替鲁膦酸钠-H10氯膦酸钠ClCl10帕米膦酸钠NH2-CH2-CH2-OH100奈立膦酸钠-NH2(CH2)5-OH100阿仑膦酸钠NH2CH2CH2CH2-OH1000利塞膦酸盐-OH5000伊本膦酸钠-OH10000不含氮原子BPs结合到三磷酸腺苷(ATP)中，影响细胞能量，导致细胞凋亡1烷烃基氨基烷烃基氨基BPs干扰干扰FPPS酶，诱导破骨细酶，诱导破骨细胞细胞凋亡胞细胞凋亡杂环氮BPs抑制FPPS酶，同时稳定空间构象，放大抑制FPPS酶效果，更有效的抑制破骨细胞，导致其凋亡双膦酸盐类药物活性对比名称R1R2特点抗骨吸收强度依替膦酸钠抑制破骨细胞活性，减少骨质吸收抑制破骨细胞活性，减少骨质吸收选择性地结合在选择性地结合在骨骨吸收的活跃部位，吸收的活跃部位，抑制破骨细胞的活抑制破骨细胞的活性，从而减少骨量性，从而减少骨量被吸收被吸收 。新形成的新形成的骨量逐渐超过骨量逐渐超过被吸收的骨量被吸收的骨量治疗使骨治疗使骨量获得持量获得持续的净增加，使骨续的净增加，使骨量趋于恢复正常量趋于恢复正常，利膦酸钠的作用机制抑制破骨细胞活性，减少骨质吸收选择性地结合在骨吸收的活跃部位利塞膦酸钠片-ppt课件药代动力学参数利塞膦酸钠阿仑膦酸钠消除(终未）半衰期T1/2480h 10年清除率CL30ml/min达峰时间Tmax1h终末半衰期：代表药物从骨中解离速率。利塞膦酸钠与骨组织的结合具有良好可逆性，长期服用利塞膦酸钠不会造成药物在骨组织中长期蓄积，即使是在停药后。药代动力学参数利塞膦酸钠阿仑膦酸钠消除(终未）半衰期T1/2利塞膦酸钠适应症-FDA批准适应症 利塞膦酸钠绝经期骨质疏松症剂量批准日期预防5 mg once a day2000.4治疗5 mg once a day2000.4糖皮质激素性骨质疏松2000.4预防5 mg once a day2000.4治疗5 mg once a day2000.4Paget 骨病30 mg once a day for 2 months1998.4男性骨质疏松35 mg once a day 2006.129利塞膦酸钠适应症-FDA批准适应症 利塞膦酸钠绝FDA 骨质疏松症治疗DrugPMOGIO(Women,Men)MenPreventionTreatmentPreventionTreatmentEstrogen Alendronate PO Risedronate PO Ibandronate PO Ibandronate IV Zoledronate IV Calcitonin IN Raloxifene PO Teriparatide SC 10利塞膦酸钠是利塞膦酸钠是FDAFDA批准唯一具有预防和治疗糖皮质激素骨质疏松的口服药物批准唯一具有预防和治疗糖皮质激素骨质疏松的口服药物Graphic courtesy of Dr.E.M.LewieckiFDA 骨质疏松症治疗DrugPMOGIO(Women,利塞膦酸钠对椎体、非椎体骨折均有效Russell RG.Bisphosphonates:an update on mechanisms of action and how these relate to clinical efficacy.Ann N Y Acad Sci.2007 Nov;1117:209-57 利塞膦酸钠对椎体、非椎体骨折均有效Russell RG.B利塞膦酸钠对所有骨折均有效Iwamoto J.Efficacy and safety of alendronate and risedronate for postmenopausal osteoporosis.Curr Med Res Opin.2006 May;22(5):919-28.利塞膦酸钠对所有骨折均有效Iwamoto J.Efficac利塞膦酸钠-快速降低骨转换率D-PyrNTxCTx 一项单中心，开放性一项单中心，开放性研究研究，1515名名PMOPMO服用服用利塞膦酸钠，利塞膦酸钠，2 2周后周后D-PyrD-Pyr、NTxNTx、CTxCTx与基线比较分别下与基线比较分别下降了降了28%28%、63%63%、73%73%。(p0.006)(p0.006)迅速，显著起效仅迅速，显著起效仅2周周ghRaisz L.Short-term risedronate treatment in postmenopausal women effects on biochemical markers of bone turnover.Osteoporos Int.2000;11(7):615-20 利塞膦酸钠-快速降低骨转换率D-Pyr 一项单中心，开放6个月，起效迅速个月，起效迅速Christian Roux.efficacy of risedronate on clinical vertebral fracture within six months.Curr Med Res Opin 2004;20(4).433-439 安慰剂安慰剂 利塞膦酸钠利塞膦酸钠 5mg 仅6个月起效，减少椎体骨折 这是一项随机、双这是一项随机、双盲、多中心的研究，盲、多中心的研究，24422442名椎体骨折患者，名椎体骨折患者，随机分为两组，分别随机分为两组，分别接受利塞膦酸钠和安接受利塞膦酸钠和安慰剂治疗，慰剂治疗，治疗组治疗组6 6个月起效，个月起效，显著减少椎体骨折发显著减少椎体骨折发生率。生率。（p0.05p0.05）6个月，起效迅速Christian Roux.efficaOsteoporos Int.2008,19:365372n 治疗时间：治疗3年，停药1年n健康的绝经期妇女（759名）分别接受利塞膦酸钠（5mg 398名）安慰剂 （10mg 361名）n观察BMD，NTX，BAP和椎体骨折风险利塞膦酸钠对骨骼可逆性更好利塞膦酸钠对骨骼可逆性更好Osteoporos Int.2008,19:36537Osteoporos Int.2008,19:365372停药后停药后1 1年内，年内，BMDBMD与与BTMBTM均有恢复趋势均有恢复趋势Osteoporos Int.2008,19:36537Osteoporos Int.2008,19:365372后续效应：停药后后续效应：停药后1 1年内，依然能有效年内，依然能有效降低新发椎体骨折风险降低新发椎体骨折风险Osteoporos Int.2008,19:36537预防非椎体骨折和髋部骨折利塞膦酸钠一年疗效优于阿仑膦酸钠 美国洛杉矶加州大学美国洛杉矶加州大学美国洛杉矶加州大学美国洛杉矶加州大学SilvermanSilverman等的一项队列研究显示等的一项队列研究显示等的一项队列研究显示等的一项队列研究显示,在第在第在第在第1 1年双膦酸盐治疗期间年双膦酸盐治疗期间年双膦酸盐治疗期间年双膦酸盐治疗期间,接受利塞膦酸钠治疗者的非椎体骨折和接受利塞膦酸钠治疗者的非椎体骨折和接受利塞膦酸钠治疗者的非椎体骨折和接受利塞膦酸钠治疗者的非椎体骨折和髋部骨折发生率均低于接受阿仑膦酸钠治疗者。髋部骨折发生率均低于接受阿仑膦酸钠治疗者。髋部骨折发生率均低于接受阿仑膦酸钠治疗者。髋部骨折发生率均低于接受阿仑膦酸钠治疗者。该研究以该研究以该研究以该研究以20022002年年年年7 7月至月至月至月至20042004年年年年9 9月期间每周服用月期间每周服用月期间每周服用月期间每周服用1 1次利塞膦酸次利塞膦酸次利塞膦酸次利塞膦酸钠钠钠钠(n=12215)(n=12215)或阿仑膦酸钠或阿仑膦酸钠或阿仑膦酸钠或阿仑膦酸钠(n=21615)(n=21615)的两组老年妇女的两组老年妇女的两组老年妇女的两组老年妇女(65(65岁岁岁岁)为研究对象为研究对象为研究对象为研究对象,应用应用应用应用COXCOX比例风险模型比较两组非椎体骨折和髋比例风险模型比较两组非椎体骨折和髋比例风险模型比较两组非椎体骨折和髋比例风险模型比较两组非椎体骨折和髋部骨折的年发生率部骨折的年发生率部骨折的年发生率部骨折的年发生率(经骨折的其他危险因素校正后经骨折的其他危险因素校正后经骨折的其他危险因素校正后经骨折的其他危险因素校正后)。结果显示结果显示结果显示结果显示,研究期间共发生非椎体骨折研究期间共发生非椎体骨折研究期间共发生非椎体骨折研究期间共发生非椎体骨折507507例例例例,髋部骨折髋部骨折髋部骨折髋部骨折109109例例例例;在第在第在第在第1 1疗期间疗期间疗期间疗期间,利塞膦酸钠组和阿仑膦酸钠组的非椎体骨折利塞膦酸钠组和阿仑膦酸钠组的非椎体骨折利塞膦酸钠组和阿仑膦酸钠组的非椎体骨折利塞膦酸钠组和阿仑膦酸钠组的非椎体骨折发生率分别为发生率分别为发生率分别为发生率分别为2.0%2.0%和和和和2.3%,2.3%,髋部骨折发生率分别为髋部骨折发生率分别为髋部骨折发生率分别为髋部骨折发生率分别为0.4%0.4%和和和和0.6%,0.6%,即利塞膦酸钠组的非椎体骨折和髋部骨折发生率分别比即利塞膦酸钠组的非椎体骨折和髋部骨折发生率分别比即利塞膦酸钠组的非椎体骨折和髋部骨折发生率分别比即利塞膦酸钠组的非椎体骨折和髋部骨折发生率分别比阿仑膦酸钠组低阿仑膦酸钠组低阿仑膦酸钠组低阿仑膦酸钠组低18%18%和和和和43%43%。预防非椎体骨折和髋部骨折利塞膦酸钠一年疗效优于阿仑膦酸钠美利塞膦酸钠-糖皮质激素骨质疏松的一线用药 FDAFDA唯一认证用于预防和治疗糖皮质激素导致骨质疏松的口服药物唯一认证用于预防和治疗糖皮质激素导致骨质疏松的口服药物糖皮质激素性骨质疏松（糖皮质激素性骨质疏松（糖皮质激素性骨质疏松（糖皮质激素性骨质疏松（GIOPGIOP）是最常见的药物性骨质疏松；是最常见的药物性骨质疏松；是最常见的药物性骨质疏松；是最常见的药物性骨质疏松；发病率仅次于绝经后发病率仅次于绝经后发病率仅次于绝经后发病率仅次于绝经后OPOP及老年性及老年性及老年性及老年性OPOP而居第而居第而居第而居第3 3位位位位在继发性在继发性在继发性在继发性OPOP中占首位；中占首位；中占首位；中占首位；利塞膦酸钠-糖皮质激素骨质疏松的一线用药 FDA唯一利塞膦酸钠对绝经后妇女骨密度影响的随机双盲多中心对照临床研究北京医院北京医院北京医院北京医院北京大学第一医院妇产科北京大学第一医院妇产科北京大学第一医院妇产科北京大学第一医院妇产科复旦大学附属妇产医院复旦大学附属妇产医院复旦大学附属妇产医院复旦大学附属妇产医院天津医科大学总医院天津医科大学总医院天津医科大学总医院天津医科大学总医院北京大学第三医院妇产科北京大学第三医院妇产科北京大学第三医院妇产科北京大学第三医院妇产科杨欣杨欣杨欣杨欣吴宜勇吴宜勇吴宜勇吴宜勇张绍芬张绍芬张绍芬张绍芬樊继援樊继援樊继援樊继援 耿力耿力耿力耿力 陈淑玲陈淑玲陈淑玲陈淑玲郑淑蓉郑淑蓉郑淑蓉郑淑蓉利塞膦酸钠对绝经后妇女骨密度影响的随机双盲多中心对照临床研小 结n利塞膦酸钠治疗3年后停止治疗，1年内仍能有效降低新发椎体骨折风险，具有后续效应。n治疗3年，停药后1年内，骨密度和骨标记物均有可逆性现象，BAP恢复到绝经前水平。n较其它双膦酸盐，即使发生不良反应，也易于后续处理。小 结利塞膦酸钠治疗3年后停止治疗，1年内仍能有效降低新“是以骨强度下降、骨折风险性增加为特征的骨骼系统疾病.”骨密度骨密度骨质量骨质量骨强度骨强度和和1.1.骨微结构骨微结构2.2.骨转换骨转换3.3.微损伤累积微损伤累积4.4.骨矿化度骨矿化度BMDNIHConsensusConference:OsteoporosisPrevention,Diagnosis,andTherapyJAMA2001;285:785-795利塞膦酸钠全面提高骨强度“是以骨强度下降、骨折风险性增加为特征的骨骼系统疾病.”骨密BMD11.5%6.1%3.9%腰椎骨股转子全髋利塞膦酸钠全面提高骨强度利塞膦酸钠7年临床研究延伸试验Calcif Tissue Int.2004,75:462468BMD腰椎利塞膦酸钠全面提高骨强度Calcif Tissue利塞膦酸钠全面提高骨强度从基线到3年治疗结束-骨矿化度变化3年后密度峰变化很小年后密度峰变化很小(无统计学意无统计学意义义).与基与基线比比较，利塞，利塞膦酸酸钠密度峰密度峰产生右移生右移5.1%(p0.001).矿化矿化=2.06%(NS)LS-BMD=0.84%矿化矿化=5.1%(p0.001)LS-BMD=7.58%安慰剂组安慰剂组安慰剂组安慰剂组 利塞膦酸钠利塞膦酸钠利塞膦酸钠利塞膦酸钠 5mg5mgRitman&Borah et.al.,European Connective Tissue Society,May 8-12,2003,(CTI 72(4),Poster P-202.Ritman&Borah et.al.,European Connective Tissue Society,May 8-12,2003,(CTI 72(4),Poster P-202.利塞膦酸钠全面提高骨强度3年后密度峰变化很小(无统计学意义)Dufresne,et al,Calcified Tissue International,in press 2003.利塞膦酸钠全面提高骨强度利塞膦酸钠组维持微结构完整性基线基线1年年利塞膦酸钠组利塞膦酸钠组对照组对照组Dufresne,et al,Calcified Tis利塞膦酸钠全面提高骨强度1年期，利塞膦酸钠保护骨小梁体积(BV/TV)Dufresne,et al,Calcified Tissue International,in press 2003.与基线比较与基线比较BV/TV的变化的变化-8-6-4-202468安慰剂安慰剂利塞膦酸钠*组间比较组间比较p=0.011绝对变化(%BV/TV)*p=0.034 vs 基线p=0.25vs 基线利塞膦酸钠全面提高骨强度1年期，利塞膦酸钠保护骨小梁体积(利塞膦酸钠全面提高骨强度1年期，利塞膦酸钠保护骨小梁数量和间距Dufresne,et al,Calcified Tissue International,in press 2003.骨小梁数量骨小梁数量-0.3-0.25-0.2-0.15-0.1-0.0500.050.10.150.2mm-1p=0.052 vs 基线p=0.27vs 基线组间比较组间比较p=0.01骨小梁间距骨小梁间距-0.3-0.25-0.2-0.15-0.1-0.0500.050.10.150.2mmp=0.056 vs 基线p=0.19vs 基线组间比较组间比较p=0.01安慰剂组安慰剂组利塞膦酸钠组利塞膦酸钠组利塞膦酸钠全面提高骨强度1年期，利塞膦酸钠保护骨小梁数量和利塞膦酸钠全面提高骨强度通过影响骨结构提高椎体强度（表观模量）Day et al,Annual Meeting of Orthopaedic Research Society 2002,Paper#0085*强度:通过显微-CT有限元建模结构计算，反应利塞膦酸钠或 阿仑膦酸钠增加BV/TV值。*利塞膦酸钠与安慰剂的区别 (双向方差分析 P0.05).+35%*+40%*表观模量表观模量利塞膦酸钠全面提高骨强度Day et al,Annual v 随机双盲、安慰剂对照入组病例62例，试验组41例，对照组21例。试验疗程24个月。采用VAS评分方法v受试药物的规格、用法用量：利塞膦酸钠片 2.5mg/片，1次/日-骨化醇 1.0 g/片 1次/日所有受试者均加服钙剂800mg利塞膦酸钠或-骨化醇对日本原发性男性骨质疏松患者的骨密度，骨转换，背痛和骨折的效果：一项 为期2年研究结果J Bone Miner Metab(2009)27:168174利塞膦酸钠减轻疼痛利塞膦酸钠减轻疼痛 随机双盲、安慰剂对照利塞膦酸钠或-骨化醇对日本原发性男性Pa0.001Pb0.001Pa0.001Pb0.001Pa0.001Pb0.001 利塞膦酸钠缓解骨质疏松患者背痛，3个月，12个月，24个月较-骨化醇组间、组内均具有统计学意义（P0.001）缓解骨痛缓解骨痛Pa0.001Pa0.001Pa0.001 利塞膦酸钠-减少再骨折的发生率利塞膦酸钠-VERT研究VERT NA/MN：全面骨折干预研究一项为期3年，北美（North America,NA）110个研究中心和澳大利亚80个研究中心(Multinational study,MN)，随机、双盲、安慰剂对照研究，共入组3684名绝经后骨质疏松症患者。所有患者给予钙剂1000mg/日；若基线时，25-羟基维生素D40nmol/L，则给予维生素D500IU/日利塞膦酸钠-减少再骨折的发生率利塞膦酸钠-VERT研究Placebo2.5mg/日利塞膦酸钠日利塞膦酸钠5mg/日利塞膦酸钠日利塞膦酸钠椎骨骨折发生率%20301510519/33345/33424/3292918.145/33424/3290-1年年137.15.60-3年年利塞膦酸钠利塞膦酸钠-VERT-VERT研究，研究，3 3年有效降低新发年有效降低新发椎骨骨折发生率，且第椎骨骨折发生率，且第1 1年快速起效年快速起效降低了50%P=0.012降低了61%P=0.001降低了49%P8080岁，股骨颈骨量岁，股骨颈骨量岁，股骨颈骨量岁，股骨颈骨量T T-4-4或或或或TT-3-3伴有髋轴长度伴有髋轴长度伴有髋轴长度伴有髋轴长度11.1cm11.1cm或至少一次非骨危险因素（或至少一次非骨危险因素（或至少一次非骨危险因素（或至少一次非骨危险因素（HIP-ITTHIP-ITT研究人研究人研究人研究人群）群）群）群）研究终点：研究终点：研究终点：研究终点：HIPHIP研究主要终点是研究主要终点是研究主要终点是研究主要终点是X X线摄影确定髋部骨线摄影确定髋部骨线摄影确定髋部骨线摄影确定髋部骨折发生折发生折发生折发生利塞膦酸钠-HIP研究HIP：髋部干预研究 利塞膦酸钠利塞膦酸钠-HIP-HIP研究，研究，3 3年有效降低年有效降低70-7970-79岁妇女髋部骨折骨折岁妇女髋部骨折骨折安慰剂安慰剂2.5or5mg利塞膦酸钠利塞膦酸钠髋骨骨折发生率%25/57522/11285.72.3453216至少至少1 1次椎骨骨折次椎骨骨折T-3T-3基线时椎骨骨折状态基线时椎骨骨折状态降低了60%P=0.003 利塞膦酸钠-HIP研究，3年有效降低安慰剂 2.5 or 利塞膦酸钠利塞膦酸钠-HIP-HIP研究，研究，3 3年有效降低年有效降低70-7970-79岁妇女髋部骨折骨折岁妇女髋部骨折骨折安慰剂安慰剂2.5or5mg利塞膦酸钠利塞膦酸钠髋骨骨折发生率%25/57522/11285.72.3453216至少至少1 1次椎骨骨折次椎骨骨折T-3T-3基线时椎骨骨折状态基线时椎骨骨折状态降低了60%P=0.003 利塞膦酸钠-HIP研究，3年有效降低安慰剂 2.5 or