Lecture免疫学概述培训ppt课件

LectureLecture免疫学概述免疫学概述Lecture免疫学概述1The Origin of Immune Concept1.The term“Immunity”=Latin word“Immunitas”=Protection from legal prosecution(Roman senators)Biological definition=Protection from infectious diseases2.The concept of immunity=existed in ancient Greek&Chinese=the experienced view“天花天花”又名痘疮又名痘疮 十六世纪下半叶（明代隆庆年间十六世纪下半叶（明代隆庆年间1567-1572）正式发明了人痘接种术，十七世纪普遍推广。正式发明了人痘接种术，十七世纪普遍推广。2Lecture免疫学概述The Origin of Immune ConceptTh23.The medical view of immunity=Edward Jenner(1796)Observation=Milkmaids generally get No SmallpoxHypothesis=Pus from vaccinia(cowpox)=Protect milkmaids from smallpox Test=Inoculate materials from cowpox pus =Protect a young boy from smallpox (Protective immunity)The vaccination against smallpoxExudate from a cowpox pustule on the hand of milkmaid Sarah Nelmes was inserted into scratches on the arms of James Phipps,May 14,1796.1796年，英国人年，英国人Edward Jenner发明牛痘苗预防天发明牛痘苗预防天花（花（cowpox vaccine）。）。3Lecture免疫学概述The vaccination against smallp3Edward JennerEradication of smallpox200 yearsafter JennerWHO announcesmallpox eradicated1965197019751980Countries withmore than onesmallpox caseper month301504Lecture免疫学概述Edward JennerEradication of sm44.The concept of“Immunity”developed gradually over time through many scientific findings:=Robert Koch(1905 Nobel Laureate)=Infectious diseases caused by microorganisms=Louis Pasteur=Vaccines against cholera&rabies=These clinical successes=The search of underlying mechanism of“Protection of Infectious Diseases”研制出多种减毒疫苗研制出多种减毒疫苗（attenuated vaccine）,用于预防鸡霍乱用于预防鸡霍乱,炭疽杆菌炭疽杆菌,狂犬狂犬病等疾病。病等疾病。Louis Pasteur1880年，鸡霍乱弧菌减毒疫苗年，鸡霍乱弧菌减毒疫苗5Lecture免疫学概述4.The concept of“Immunity”d5Vaccines for common infectious diseasesb型流感嗜血杆菌 破伤风 百日咳 风疹 腮腺炎 麻疹 脊髓灰质炎 乙肝 白喉 Still no effective vaccines for many infectious microbes,e.g.,HCV,HIV,Dengue virus.etc6Lecture免疫学概述Vaccines for common infectious6细胞免疫和体液免疫学派的形成：(19世纪后叶-20世纪中叶)免疫学重大学说和理论：克隆选择学说(1957)；免疫网络学说(1974)对免疫系统的全面认识：发现各种免疫器官及免疫细胞Descriptive Science”=“Experimental Science”7Lecture免疫学概述细胞免疫和体液免疫学派的形成：(19世纪后叶-20世纪中叶7(1)(1)细胞免疫学说细胞免疫学说细胞免疫学说细胞免疫学说 (cellular immunity)(cellular immunity)Neutrophil梅契尼可夫梅契尼可夫1880s-Metchnikoff discovered phagocytic cells that ingest microbes and particlescells conferred immunity免疫应答机制的研究:8Lecture免疫学概述(1)细胞免疫学说 (cellular immunity81.The Discovery of antibody functions in 18972.The Nobel Laureate in Medicine 1908Adopted from Nature Immunology,July 2008 liquid of blood conferred immunity 发现抗体能清除各种病原微发现抗体能清除各种病原微生物或者能中和细菌毒素。生物或者能中和细菌毒素。(2)(2)体液免疫学说体液免疫学说体液免疫学说体液免疫学说 (humoral immunity)(humoral immunity)Paul Ehrlich:One of the fathers of humoral adaptive immunity9Lecture免疫学概述1.The Discovery of antibody f9Q:Which confers immunity cells or serum?A:Both cells and serum contribute to immunity!10Lecture免疫学概述Q:Which confers immunity cel10MacFarlane Burnet （1899-1985）克隆选择学说克隆选择学说clonal selection theory 体内事先就存有能识别各种抗原的细胞克隆(clone)，每一细胞表面均有对特定抗原的受体，能与相应抗原结合而识别它们。抗原的作用在于选择与其相应的细胞克隆与其受体结合后，引起细胞的增殖分化，产生免疫应答，产生大量抗体（即免疫球蛋白）。抗体形成理论-克隆选择学说体内存在无数抗原特异性淋巴细胞克隆体内存在无数抗原特异性淋巴细胞克隆胚胎期与自身成分反应的淋巴细胞被胚胎期与自身成分反应的淋巴细胞被“禁忌禁忌”形成耐受形成耐受出生后淋巴细胞遇到相应抗原发生特异应答，并形成记忆出生后淋巴细胞遇到相应抗原发生特异应答，并形成记忆禁忌细胞突变可导致自身免疫禁忌细胞突变可导致自身免疫11Lecture免疫学概述MacFarlane Burnet克隆选择学说 体内事115.Advances in technology(e.g.,Cell culture,Monoclonal Ab,Flow cytometry,Genetic engineeringetc)have facilitated our understanding of the immune system and its functions.“(1)(1)免疫学理论研究免疫学理论研究抗体多样性和特异性的遗传学基础 T细胞抗原受体的基因克隆免疫遗传学和MHC限制性的发现细胞因子及其受体信号转导的研究危险信号学说(2)(2)免疫学应用研究：免疫学应用研究：基因工程疫苗基因工程制备重组细胞因子免疫细胞治疗治疗性抗体12Lecture免疫学概述(1)免疫学理论研究(2)免疫学应用研究：12Lecture12免疫（免疫（immunity)immunity)传统概念指免除疫病、免除感染，指机体抗感染的防御能力。现代概念指机体对“自己”或“非己”的识别并排除“非己”的功能。13Lecture免疫学概述免疫（immunity)13Lecture免疫学概述13免疫的基本功能免疫的基本功能功能功能正常表现（有利）正常表现（有利）异常表现（有害）异常表现（有害）免疫防御免疫防御immune defenceimmune defence抗病原微生物抗病原微生物的侵袭的侵袭超敏反应超敏反应易受感染或免疫缺陷易受感染或免疫缺陷病病免疫稳定免疫稳定immune homeostasisimmune homeostasis清除损伤、衰老、清除损伤、衰老、死亡细胞死亡细胞 自身免疫性疾病自身免疫性疾病免疫监视免疫监视immune immune surveillancesurveillance清除突变或畸变的清除突变或畸变的恶性细胞恶性细胞 恶性肿瘤恶性肿瘤 14Lecture免疫学概述免疫的基本功能功能正常表现（有利）异常表现（有害）免疫防御抗14免疫系统免疫系统 (immune system)(immune system)：机体执行免疫功能的组织、器官、细胞和分子构成免疫系统。15Lecture免疫学概述免疫系统(immune system)：机体执行免疫功能的15The four kinds of pathogens that cause human disease常见的病原微生物常见的病原微生物常见的病原微生物常见的病原微生物16Lecture免疫学概述The four kinds of pathogens th16Overview of immune responses17Lecture免疫学概述Overview of immune responses1717固有免疫固有免疫（innate immunity）是机体抵御病原微生物入侵的第一道防线，并启动和参与适是机体抵御病原微生物入侵的第一道防线，并启动和参与适应性免疫应答。应性免疫应答。天然免疫（natural immunity)或非特异性免疫(nonspecific immunity)，是个体出生时就具有的免疫力，通过遗传获得，是生物在长期进化过程中逐渐形成的，其针对外来异物的范围广，反应迅速，其应答模式和强度不因与病原微生物的反复接触而改变。18Lecture免疫学概述固有免疫18Lecture免疫学概述18固有免疫系统的组成固有免疫系统的组成屏障屏障细胞细胞分子分子皮肤黏膜屏障：皮肤黏膜屏障：物理、化学、微生物物理、化学、微生物血血-脑屏障、血脑屏障、血-胸腺屏障胸腺屏障血血-胎屏障、气胎屏障、气-血屏障血屏障巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞、T 细胞、细胞、NK细胞、细胞、NKT细胞、细胞、B1细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞等。和嗜酸性粒细胞等。抗菌肽、溶菌酶、急抗菌肽、溶菌酶、急性期蛋白、补体、细性期蛋白、补体、细胞因子和黏附分子、胞因子和黏附分子、19Lecture免疫学概述固有免疫系统的组成屏障皮肤黏膜屏障：物理、化学、微生物巨噬细19Epithelial barriers prevent the entry of microbes20Lecture免疫学概述Epithelial barriers prevent th20固有免疫细胞固有免疫细胞 PhagocyteNKILLs（固有样淋巴细胞）（固有样淋巴细胞）DC MCBasophil Eosinophil T细胞细胞 NKT细胞细胞 B1细胞细胞Monocyte-macrophageNeutrophil21Lecture免疫学概述固有免疫细胞 Phagocyte T细胞Monocyt21肺部巨噬细胞吞噬大肠杆菌22Lecture免疫学概述肺部巨噬细胞吞噬大肠杆菌22Lecture免疫学概述22Phagocytosis by innate immunity23Lecture免疫学概述Phagocytosis by innate immunit23固有性免疫分子固有性免疫分子指体表分泌液以及血浆和其它体液中能够识别或攻击病原体的指体表分泌液以及血浆和其它体液中能够识别或攻击病原体的可溶性分子。可溶性分子。抗菌肽抗菌肽 antimicrobial peptides溶菌酶溶菌酶 lysozyme急性期蛋白急性期蛋白(acute phase proteins,APP)脂多糖结合蛋白（脂多糖结合蛋白（LBP）血清淀粉样蛋白（血清淀粉样蛋白（SAP）甘露糖结合蛋白（甘露糖结合蛋白（MBP）C反应蛋白等（反应蛋白等（CRP）补体补体 细胞因子和黏附分子细胞因子和黏附分子24Lecture免疫学概述固有性免疫分子指体表分泌液以及血浆和其它体液中能够识别或攻击24Complement activation pathways 25Lecture免疫学概述Complement activation pathways25Elie Mechnikoff:The Pioneer of Innate Immunity1.The Discovery of Phagocytes&Phagocytosis2.The Nobel Laureate in Medicine 1908Adopted from Nature Immunology,July 2008 The development of modern Immunology in 20th century mainly centers on understanding the Adaptive Immune System.26Lecture免疫学概述Elie Mechnikoff:The Pioneer of26Charles A.Janeway,M.D.Yale Univ.The“Renaissance”of innate immunityIn 1989,Janeway=Immune recognition of microbes=Detection of conserved molecular patterns,referred to PAMPs(Pathogen-Associated Molecular Patterns)with features:1.Invariant among a given class of microbes.2.Have essential roles in microbial physiology.3.Recognized by receptors of the innate immune system,called PRRs(Pattern-Recognition Receptors).4.Innate immunity regulates adaptive immunity27Lecture免疫学概述Charles A.Janeway,M.D.The“R27 Julie A.Hoffmann,Ph.D.Strasbourg,FranceThe“Renaissance”of innate immunityIn 1996,Hoffmanns group Toll functions as a PRR in Drosophila28Lecture免疫学概述 Julie A.Hoffmann,Ph.D.The 28Key concepts in innate immunity1.The innate immune system mainly recognizes common structures shared by classes of microbes,=Pathogen Associated Molecular Patterns(PAMPs),e.g.,LPS,Peptidoglycan,Microbial DNA&RNA.2.Host receptors that recognize PAMPs are called Pattern-Recognition Receptors(PRRs),which are encoded in “Germline”DNA=limited Diversity.3.Innate immunity not only provide the first line of defenses but link to the program of adaptive immunity.4.PRRs may also recognize components from injured or dead host cells=Autoimmune diseases29Lecture免疫学概述Key concepts in innate immunit29Pattern Lipopolysaccharide(LPS)Lipoteichoic acid Bacterial lipopeptides Peptidoglycan Bacterial DNA(CpG)Flagellin Terminal mannose/fucose Viral DNA(CpG)ssRNA dsRNAPathogen-AssociatedMolecularPatterns(PAMP)是病原微生物（尤其是原核是病原微生物（尤其是原核生物）表面存在一些人体所生物）表面存在一些人体所没有的，但可为许多相关微没有的，但可为许多相关微生物所共享、结构恒定、进生物所共享、结构恒定、进化保守的分子结构。化保守的分子结构。30Lecture免疫学概述Pattern Lipopolysaccharide(L30损伤相关分子模式损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs）机体自身细胞所释放的内源性分子，即内源性危险信号，来源于受损或坏死组织和某些激活的免疫细胞。主要有HMGB1、热体克蛋白等。31Lecture免疫学概述损伤相关分子模式机体自身细胞所释放的内源性分子，即内源性危险31PAMP vs DAMPSterile inflammationconserved microbial motifs VS non-microbial signals 32Lecture免疫学概述PAMP vs DAMPSterile inflammat3233Lecture免疫学概述33Lecture免疫学概述33Locations of Different PRRsBody fluids-Soluble PRRsCellular PRRs-Cell surface-Endosomes-Cytosol34Lecture免疫学概述Locations of Different PRRsBod34Toll-like Receptors35Lecture免疫学概述Toll-like Receptors35Lecture免疫35MyD88-Dependent and independent Signaling36Lecture免疫学概述MyD88-Dependent and independen36NLRs are cytoplasmic bacterial sensors that activate inflammasomes37Lecture免疫学概述NLRs are cytoplasmic bacterial371Viral Pattern Recognition Receptors:Signaling and Consequences38Lecture免疫学概述1Viral Pattern Recognition Rec38Interaction between innate and&adaptive immunity1.Innate immunity=Ag presentation(by Dendritic cells)2.Adaptive immunity=Ag recognition(by T&B lymphocytes)39Lecture免疫学概述Interaction between innate and39适应性免疫（adaptiveimmunity）是机体获得性、抗原特异性、抵抗病原微生物感染是机体获得性、抗原特异性、抵抗病原微生物感染的高效防御机制。的高效防御机制。获得性免疫（获得性免疫（acquired immunity)或特异性或特异性免疫免疫(specific immunity)，是个体出生后，在，是个体出生后，在环境中受抗原刺激所产生的免疫力，针对特定抗原，环境中受抗原刺激所产生的免疫力，针对特定抗原，有特异性、多样性、记忆性和耐受性。有特异性、多样性、记忆性和耐受性。1)特异性，对某个特定的异物性抗原能引起特异性免疫应答；指抗原特异性。特异性，对某个特定的异物性抗原能引起特异性免疫应答；指抗原特异性。2)多样性，机体可针对环境中多种多样的抗原，分别建立起不同的特异性免疫多样性，机体可针对环境中多种多样的抗原，分别建立起不同的特异性免疫应答；多样性是特异性产生的基础。应答；多样性是特异性产生的基础。3)记忆性，当异物抗原再次入侵时，可产生快而强的再次免疫应答效应；记忆记忆性，当异物抗原再次入侵时，可产生快而强的再次免疫应答效应；记忆性淋巴细胞性淋巴细胞。4)耐受性，正常情况下，免疫系统对自身成分有保护性的免疫耐受；耐受性，正常情况下，免疫系统对自身成分有保护性的免疫耐受；40Lecture免疫学概述适应性免疫是机体获得性、抗原特异性、抵抗病原微生物感染的高效40抗原决定簇抗原决定簇Antigenic determinant，AD抗原分子表面具有特殊立体构型和免疫活性的化学抗原分子表面具有特殊立体构型和免疫活性的化学基团称为基团称为抗原决定簇或抗原决定基抗原决定簇或抗原决定基。由于抗原决由于抗原决定簇通常位于抗原分子表面，因而又称为定簇通常位于抗原分子表面，因而又称为抗原表抗原表位位(epitope)。抗原决定簇抗原决定簇抗原决定基抗原决定基 抗原表位抗原表位 抗原决定簇决定抗原的特异性，即决定抗原与抗抗原决定簇决定抗原的特异性，即决定抗原与抗体发生特异性结合的能力体发生特异性结合的能力（实际是抗原（实际是抗原决定簇与决定簇与抗体的结合抗体的结合）。）。ADAD的数目、性质和空间构象决定抗原特异性的数目、性质和空间构象决定抗原特异性抗原以抗原以ADAD与相应抗原受体及抗体特异性结合与相应抗原受体及抗体特异性结合41Lecture免疫学概述抗原决定簇Antigenic determinant，A41APC加工处理的抗原种类加工处理的抗原种类:外源性抗原外源性抗原(exogenous antigen):通过吞噬或吞通过吞噬或吞饮等作用被饮等作用被APC从细胞外摄入的抗原，以抗原肽从细胞外摄入的抗原，以抗原肽-MHC I I类分子复合物形式提呈给类分子复合物形式提呈给CD4+T细胞细胞。内源性抗原内源性抗原(endogenous antigen):细胞内合成的细胞内合成的抗原，以抗原肽抗原，以抗原肽-MHC I类分子复合物形式提呈给类分子复合物形式提呈给CD8+T细胞细胞。42Lecture免疫学概述APC加工处理的抗原种类:42Lecture免疫学概述42外源性抗原加工，处理及提呈外源性抗原加工，处理及提呈APC APC 摄取的外源性抗原在内体中降解成肽，与摄取的外源性抗原在内体中降解成肽，与摄取的外源性抗原在内体中降解成肽，与摄取的外源性抗原在内体中降解成肽，与 MHCMHC类分子类分子类分子类分子(在内质网合成在内质网合成在内质网合成在内质网合成)结结结结合后表达于细胞表面。外源性抗原加工中需要合后表达于细胞表面。外源性抗原加工中需要合后表达于细胞表面。外源性抗原加工中需要合后表达于细胞表面。外源性抗原加工中需要 Ii Ii 链和链和链和链和 HLA-DM HLA-DM 分子的参与。分子的参与。分子的参与。分子的参与。Ii Ii 链链链链 与与与与 MHCMHC类分子的转运有关，并通过类分子的转运有关，并通过类分子的转运有关，并通过类分子的转运有关，并通过 CLIP CLIP 封闭封闭封闭封闭 MHCMHC类分子的肽结合部位，类分子的肽结合部位，类分子的肽结合部位，类分子的肽结合部位，阻止阻止阻止阻止 MHC-MHC-类分子在内质网中与内源性抗原肽结合。类分子在内质网中与内源性抗原肽结合。类分子在内质网中与内源性抗原肽结合。类分子在内质网中与内源性抗原肽结合。HLA-DM HLA-DM 分子促使分子促使分子促使分子促使 CLIP CLIP 从从从从 MHCMHC类分子肽结合区解离，有利抗原肽与类分子肽结合区解离，有利抗原肽与类分子肽结合区解离，有利抗原肽与类分子肽结合区解离，有利抗原肽与 MHCMHC类分子结合。类分子结合。类分子结合。类分子结合。43Lecture免疫学概述外源性抗原加工，处理及提呈APC 摄取的外源性抗原在内体中降43内源性抗原加工，处理及提呈内源性抗原加工，处理及提呈内源性抗原经蛋白酶体降解成肽，通过抗原加工相关转运体(TAP1、TAP2)转运进入内质网，与 MHC类分子(在内质网合成)结合成肽-MHCI类复合物，通过高尔基体表达于细胞表面。TAP是内质网上的异源性二聚体，由TAP-1及TAP-2基因编码胞浆中蛋白酶体（proteasomes,核心成分为低分子量多肽LMP细胞被病毒感染后出现的病毒蛋白，基因突变后产生的肿瘤抗原 44Lecture免疫学概述内源性抗原加工，处理及提呈内源性抗原经蛋白酶体降解成肽，通过44THE ADAPTIVE IMMUNE RESPONSEAntibody-Mediated Immunity(AMI)lInvolves B lymphocytes,plasma cells and antibodieslHumoral immunityName derives from antibodies found in body fluids(humors-old medical term)Cell-Mediated Immunity(CMI)lInvolves T lymphocytes,antigen-presenting cells and MHC(major histocompatibility complex)moleculeslCellular immunity45Lecture免疫学概述THE ADAPTIVE IMMUNE RESPONSEAn45Types of adaptive immunity1.Humoral immunity =Molecules in body fluid,e.g.Antibody(Ab)=Key player=B cells =Target extracellular microbes&toxins2.Cell-mediated immunity =Key player=T cells=regulate other immune cells =Target intracellular microbes,e.g.viruses,bacteriaFor innate immunity,it also includes Humoral&Cellular components for immune defense46Lecture免疫学概述Types of adaptive immunity1.H461 1、抗原提呈与识别阶段（感应阶段）：、抗原提呈与识别阶段（感应阶段）：2 2、活化、增殖、分化阶段（反应阶段）：、活化、增殖、分化阶段（反应阶段）：T T细胞活化、增殖分化为效应细胞活化、增殖分化为效应T T细胞；细胞；B B细胞活化、增殖分化为浆细胞；细胞活化、增殖分化为浆细胞；部分细胞发育为记忆细胞。部分细胞发育为记忆细胞。3 3、效应阶段：、效应阶段：效应效应T T细胞对抗原的清除；细胞对抗原的清除；浆细胞分泌抗体清除抗原。浆细胞分泌抗体清除抗原。免疫应答的三个阶段47Lecture免疫学概述1、抗原提呈与识别阶段（感应阶段）：免疫应答的三个阶段47L47Overview of adaptive immune responses48Lecture免疫学概述Overview of adaptive immune re48CELL-MEDIATED IMMUNITY(CMI)Directed against intracellular microorganisms lNon-phagocytic cells and phagocytic cellsT-lymphocytes(T cells)lDifferentiate into effector cells following antigen presentation by antigen presenting cells(APCs)Functional types of T cellslHelper(CD4 T cells)TH1 and TH2 cellslCytotoxic(CD8 T cells)49Lecture免疫学概述CELL-MEDIATED IMMUNITY(CMI)Di49T cells develop in the thymus50Lecture免疫学概述T cells develop in the thymus550TSCCD4 RTEDNPre-TCRDPTCRCD4CD8TCRTCRCD8CD4 SPTCRCD4CD4-selectionPositiveselectionNegative selectionFunctional maturationTCR-rearrangementTCR-rearrangementTCRCD8CD8 SPCD8 RTEDevelopment of ThymocytesDoublenegativeDoublepositiveSinglepositive51Lecture免疫学概述TSCCD4 RTEDNPre-TCRDPTCRCD4CD851T cells undergo further differentiation in secondary lymphoid tissues after encounter with antigenOnly a small fraction of naive T cells(mature T cells before they encounter antigen)survives the positive and negative selection,and leaves the thymus.Mature naive T cells can re-circulate between blood and lymphoid tissues for many years(in contrast to B cells,which have shorter life span).In secondary lymphoid tissues,T cells accumulate in T cell areas,where they become activated by their specific antigens.Encounter with antigen induces the final stage of T cell development:their differentiation into effector T cells.Some effector T cells stay in the lymphoid tissues(CD4-TH2 cells),while others migrate to site of infection(CD8 and CD4-TH1 cells).52Lecture免疫学概述T cells undergo further differ52T细胞受体复合物细胞受体复合物由由TCR和和CD3组成。前组成。前者识别和结合抗原肽者识别和结合抗原肽,后者将后者将TCR获得的抗原信号传递至获得的抗原信号传递至细胞内。细胞内。T细胞对抗原的识别 APCT细胞细胞53Lecture免疫学概述T细胞受体复合物T细胞对抗原的识别 APCT细胞53Lect53信信 号号第一信号第一信号第二信号第二信号T细胞细胞TCR和和CD4/CD8 CD28APCMHC-肽肽复合物复合物B7(B7.1、B7.2)T细胞活化的双信号刺激细胞活化的双信号刺激 第一信号：TCR对MHCII抗原肽复合物的识别，CD3分子将第一信号传递到细胞内。第二信号：CD28识别专职APC上的B7分子,又称协同刺激信号。54Lecture免疫学概述信 号第一信号第二信号T细胞TCR和CD28APCMHC-肽5455Lecture免疫学概述55Lecture免疫学概述55Effector T cells In contrast to terminally differentiated B cells(plasma cells),there are several types of terminally differentiated effector T cells.CD8 T cells Cytotoxic T cells (recognize MHC class I molecules)CD4 T cellsTH1 helper cells(activate macrophages)TH2 helper cells(induce differentiation of B cells into plasma cells and production of antibodies)Activation(cytokines)(recognize MHC II molecules)56Lecture免疫学概述Effector T cells In5657Lecture免疫学概述57Lecture免疫学概述57The immune system is maintained in a carefully regulated balance between the two polarised control arms,Th1(cellular immunity)and Th2(humoral immunity).58Lecture免疫学概述The immune system is maintaine58In disease states the balance is skewed.multiple sclerosis,rheumatoid arthritis and type I diabetes,have a Th1 bias,whereas cancer patients have a Th2 bias.59Lecture免疫学概述In disease states the balance 59Th1 and Th2 CellsTh1 and Th2 Cells Do not Represent All CD4 Do not Represent All CD4+Cells Cells60Lecture免疫学概述60Lecture免疫学概述60More T helper subsetsTh3:TGF-producing CD4 T cellsTr1:IL-10-producing CD4 T cellsTh9:IL-9-producing CD4 T cellsTfh:follicular helper T cells,located in the follicular regions of lymph nodes and spleen,follicular Th1/Th2/Th17 cells61Lecture免疫学概述More T helper subsetsTh3:TGF61ANTIBODY-MEDIATED(HUMORAL)IMMUNITYDirected against extracellular microorganisms and toxinsB-lymphocytes(B cells)lDifferentiate into plasma cells which produce antibodieslFunction as antigen-presenting cells(APCs)Classification of Antibodies(Immunoglobulins)lImmunoglobulin M(IgM)lImmunoglobulin G(IgG)lImmunoglobulin A(IgA)lImmunoglobulin D(IgD)lImmunoglobulin E(IgE)62Lecture免疫学概述ANTIBODY-MEDIATED(HUMORAL)IM62 抗体的功能抗体的功能V区的功能区的功能 识别并特异性结合抗原识别并特异性结合抗原 单体（单体（IgG,IgE)2价价 二聚体二聚体(分泌型分泌型IgA)4价价 五聚体五聚体(IgM)10价价 中和效应中和效应 中和毒素和病毒中和毒素和病毒 与与Ag结合结合 促吞噬细胞吞噬促吞噬细胞吞噬 抗体的结合价抗体的结合价抗体的结合价抗体的结合价 实际意义实际意义实际意义实际意义63Lecture免疫学概述 抗体的功能 抗体的结合价 实际意义63Le63C区的功能区的功能 1.1.激活补体系统激活补体系统 Ab(IgM、IgG)+Ag C1q 补体经典途径补体经典途径 IgG4、IgA和和 IgE的凝聚物的凝聚物 补体旁路途径补体旁路途径 2.2.介导免疫细胞活性介导免疫细胞活性 (1)(1)调理作用（调理作用（opsonization）：IgG+抗原抗原(颗粒性颗粒性)FcR（单核、巨噬细胞及中性粒细胞）（单核、巨噬细胞及中性粒细胞）促促吞噬细胞吞噬；吞噬细胞吞噬；(2)(2)ADCC：IgG+抗原抗原(靶细胞靶细胞)Fc R（NK 细胞）细胞）杀伤杀伤靶细胞；靶细胞；(3)(3)介导超敏反应介导超敏反应：型型、型型和和型超敏反应。型超敏反应。3.3.穿越胎盘和粘膜穿越胎盘和粘膜64Lecture免疫学概述C区的功能64Lecture免疫学概述64Th2与与B细胞的相互作用，获得第二信号：协同刺激信号细胞的相互作用，获得第二信号：协同刺激信号CD40-CD40LCD40-CD40L活化的活化的活化的活化的Th2Th2细胞分泌细胞因子及表达细胞分泌细胞因子及表达细胞分泌细胞因子及表达细胞分泌细胞因子及表达CD40LCD40L，辅助，辅助，辅助，辅助B B细胞活化细胞活化细胞活化细胞活化CD79CD79/2第二信号（第二信号（第二信号（第二信号（ThTh细胞细胞细胞细胞信号）信号）信号）信号）有二种有二种有二种有二种方式方式方式方式 （1 1）ThTh细胞细胞细胞细胞-B-B细胞间接触作用：细胞间接触作用：细胞间接触作用：细胞间接触作用：CD40L-CD40CD40L-CD40等等等等 （2 2）ThTh细胞分细胞分细胞分细胞分泌细胞因子：泌细胞因子：泌细胞因子：泌细胞因子：IL-4IL-4、5 5、6 6等等等等 胸腺依赖性抗原（胸腺依赖性抗原（TD-Ag）66Lecture免疫学概述Th2与B细胞的相互作用，获得第二信号：协同刺激信号CD4066Specificity,Memory,and Homeostasis of Adaptive Immunity67Lecture免疫学概述Specificity,Memory,and Homeo67Lecture免疫学概述培训ppt课件68多克隆抗体多克隆抗体(polyclonal antibody(polyclonal antibody，PcAb)PcAb)：采用传统的免疫采用传统的免疫方法，将抗原物质经不同的途径进入动物体内，经数次免方法，将抗原物质经不同的途径进入动物体内，经数次免疫后采取动物血液，分离出血清，由此获得的抗血清即为疫后采取动物血液，分离出血清，由此获得的抗血清即为多克隆抗体。多克隆抗体。用天然的抗原物质免疫动物，刺激多个用天然的抗原物质免疫动物，刺激多个B B细细胞克隆所获得的免疫血清（含多种特异性抗体）。胞克隆所获得的免疫血清（含多种特异性抗体）。单克隆抗体单克隆抗体(Monoclonal Antibody(Monoclonal Antibody，McAb):McAb):由一个由一个B B细胞分化细胞分化增殖的子代细胞产生的针对单一抗原决定簇的抗体，称单增殖的子代细胞产生的针对单一抗原决定簇的抗体，称单克隆抗体。克隆抗体。由一个由一个B B细胞克隆产生。细胞克隆产生。识别一种抗原表位。识别一种抗原表位。高度均一（结构、特异性）。高度均一（结构、特异性）。杂交瘤技术制备。杂交瘤技术制备。基因工程抗体：基因工程抗体：利用基因工程技术来制备的抗体分子称为基因利用基因工程技术来制备的抗体分子称为基因工程抗体，是分子水平的抗体。工程抗体，是分子水平的抗体。69Lecture免疫学概述多克隆抗体(polyclonal antibody，PcAb69抗体针对的靶分子抗体针对的靶分子作用机制作用机制治疗疾病治疗疾病CD3阻断阻断T细胞功能细胞功能预防肾移植排斥反应预防肾移植排斥反应CD25阻断阻断IL-2受体受体预防肾移植排斥反应预防肾移植排斥反应CD20(或偶联核素或偶联核素)诱导肿瘤细胞凋亡诱导肿瘤细胞凋亡non-Hidgkins淋巴瘤和淋巴瘤和RACD33(免疫毒素免疫毒素)诱导肿瘤细胞凋亡诱导肿瘤细胞凋亡急性髓样白血病急性髓样白血病CD52诱导肿瘤细胞凋亡诱导肿瘤细胞凋亡慢性慢性B淋巴细胞白血病，淋巴细胞白血病，T细胞瘤细胞瘤Her2(CD340)抑制和杀伤肿瘤细胞抑制和杀伤肿瘤细胞转移性乳腺癌转移性乳腺癌EGFR抑制肿瘤血管形成抑制肿瘤血管形成转移性结肠直肠癌和头颈部肿瘤，转移性结肠直肠癌和头颈部肿瘤，非鳞癌、非小细胞肺癌，对化疗反非鳞癌、非小细胞肺癌，对化疗反应差的多形性胶质细胞瘤应差的多形性胶质细胞瘤CD41/CD61(gpIIbIIIa)抑制血小板凝聚抑制血小板凝聚预防冠状动脉血管形成术中预防冠状动脉血管形成术中 血栓形成血栓形成US和和EU所批准的治疗性抗体所批准的治疗性抗体70Lecture免疫学概述抗体针对的靶分子作用机制治疗疾病CD3阻断T细胞功能预防肾移70 鼠源性单克隆抗体将逐渐被人源化抗体所替代：鼠源性单克隆抗体与人补体成分结合能力低，CDC作用相应较弱，对肿瘤细胞的杀伤能力较弱；它与NK等免疫细胞表面Fc受体亲和力弱，介导的 ADCC作用较弱；鼠源抗体在人血循环中的半衰期短，它发挥ADCC与CDC作用的时间较短；鼠单克隆抗体具有免疫原性，宿主易产生抗抗体引起过敏反应。抗体人源化改造及人源抗体制备抗体人源化改造及人源抗体制备71Lecture免疫学概述 鼠源性单克隆抗体将逐渐被人源化抗体所替代：鼠源性单克隆711.人人-鼠嵌合抗体鼠嵌合抗体：应用基因工程技术将小鼠单克隆抗体的应用基因工程技术将小鼠单克隆抗体的恒定区用人源抗体恒定区代替而拼接成嵌合抗体。恒定区用人源抗体恒定区代替而拼接成嵌合抗体。2.2.改型抗体如改型抗体如CDRCDR移植、移植、SDRSDR移植移植：用鼠单克隆抗体的用鼠单克隆抗体的CDRCDR、SDRSDR移植到人源抗体可变区，替代人源抗体移植到人源抗体可变区，替代人源抗体CDRCDR、SDRSDR。3.3.表面氨基酸残基人源化表面氨基酸残基人源化抗体人源化的主要技术抗体人源化的主要技术72Lecture免疫学概述 人-鼠嵌合抗体：应用基因工程技术将小鼠单克隆抗体的恒定区用72MjmacrophageIL-8Activated T cell ADP56BC58BCNH2COOHIL-2 Cytockines are low-molecular-weight regulatory proteins or glycoproteins secreted by white blood cells and various cells(vascular endothelial cell,epidermic cell and fibroblast)in body in response to a number of stimuli.Cytokine73Lecture免疫学概述MjmacrophageIL-8Activated T c73 Biological effects 74Lecture免疫学概述 Biological effects 74Lecture免74IL-1TNF GM-CSFM-CSFFGFPDGFVEGFIL-12IL-15IL-6LIFOSMChemokinesTGF IL-10IL-11IL-13sTNF-RIL-1raPRO-INFLAMMATORYANTI-INFLAMMATORYCytokine imbalance during inflammation75Lecture免疫学概述IL-1GM-CSFFGFIL-12IL-6Chemokin75 细胞因子的研究热点细胞因子的研究热点1、新细胞因子的基因克隆化、新细胞因子的基因克隆化2、细胞因子受体的基因克隆化、细胞因子受体的基因克隆化3、细胞因子信号转导机制、细胞因子信号转导机制4、新一代细胞因子：高活性，多功能，低毒副作用，长、新一代细胞因子：高活性，多功能，低毒副作用，长半衰期，高稳定性半衰期，高稳定性5、细胞因子作为生物应答调节剂（、细胞因子作为生物应答调节剂（BRM）的临床应用）的临床应用6、细胞因子表达调控、细胞因子表达调控7、细胞因子基因治疗、细胞因子基因治疗76Lecture免疫学概述 细胞因子的研究热点76Lecture免疫学概述76Activation of adaptive immunity by innate immunity77Lecture免疫学概述Activation of adaptive immunit77Time course of primary infection in healthy individuals,and people who lack immune or adaptive immunityIn the absence of innate immunity,there is also no adaptive immunityInfection is cleared from the body by combined actions of innate and adaptive immunity78Lecture免疫学概述Time course of primary infecti78T Cells maitain the homostasis of innate inflammation79Lecture免疫学概述T Cells maitain the homostasis79Pathogen Danger signalLymphocyteInflammatory/Innate immune cellINNATE IMMUNITYADAPTIVE IMMUNITYPROTECTIONIMMUNO