HBV相关肝硬化的临床诊断评估和抗病毒治疗的综合管理解读上课件

内容内容p背景背景p流行病学流行病学p自然史自然史p临床诊断和评估临床诊断和评估pHBVHBV相关肝硬化的抗病毒治疗相关肝硬化的抗病毒治疗p患者随访、监测及管理患者随访、监测及管理p未来研究方向未来研究方向p推荐意见推荐意见内容背景1起草背景起草背景1各国指南都明确了抗病毒治疗对各国指南都明确了抗病毒治疗对各国指南都明确了抗病毒治疗对各国指南都明确了抗病毒治疗对HBVHBV相关肝硬化的重要价值相关肝硬化的重要价值相关肝硬化的重要价值相关肝硬化的重要价值指南对诊疗细则指南对诊疗细则的阐述尚无法满的阐述尚无法满足实际需求足实际需求国内诊疗现状国内诊疗现状起草背景1各国指南都明确了抗病毒治疗对HBV相关肝硬化的重要2循征医学证据分级水平及依据循征医学证据分级水平及依据循征医学证据分级水平及依据3流行病学流行病学肝癌肝癌肝硬化肝硬化慢性肝炎慢性肝炎慢性慢性HBV感染进展为肝硬化的感染进展为肝硬化的5年累积发生率约为年累积发生率约为8%-20%包括包括684例例 CHB患者的前瞻研究显示，肝硬化的年发病患者的前瞻研究显示，肝硬化的年发病率约为率约为2.1%，持续，持续HBeAg血清阳性者更高，达到血清阳性者更高，达到3.5%Liaw YF et al;Hepatol Int,2(3):263-283.流行病学肝癌肝硬化慢性肝炎慢性HBV感染进展为肝硬化的5年累4慢性乙肝防治指南（年版）.慢性乙肝防治指南（年版）.Zhang QQ,et al.疾病进展定义为：失代偿期、肝癌、自发性细菌性腹膜炎、食管静脉曲张、肝病引起的死亡。4(病因：胆汁性或酒精性0，其他1)中华医学会肝病学分会、感染病学分会.失代偿性肝硬化的首要目标Poster PP13-104 APASL.1、2、3、4、5期1年死亡率分别为60%HBV相关肝硬化自然史死亡原因多为：肝衰竭、HCC、静脉曲张破裂出血和自发性腹膜炎。慢性乙肝防治指南（年版）.4(病因：胆汁性或酒精性0，其他1)基线病毒载量和持续病毒复制在HCC发生中的作用仍需进一步研究阐明。阻止疾病向肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、肝癌、死亡的进展阻止疾病向肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、肝癌、死亡的进展肝组织活检是肝硬化组织病理学诊断的金标准瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家意见J.HBV载量300 106 copies/mL患者中：肝硬化累积发生 率介于4.血清学指标可适时检测，但不必过于频繁。瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家意见J.中华肝脏病杂志 ;5:13-24Hepatol Int.HBV DNA 103cp/mlETV与ADV治疗慢性乙肝肝硬化失代偿患者疗效（048研究）96周结果ETV与ADV治疗慢性乙肝肝硬化失代偿患者疗效（048研究）96周结果代偿期肝硬化的诊断需肝组织活检才能确诊Shim,et al.Liaw YF,et al.肝硬化发生主要危险因素：持续高病毒载量肝硬化发生主要危险因素：持续高病毒载量3582例台湾未治例台湾未治HBV感染者前瞻队列研究感染者前瞻队列研究 HBV载量载量 2.5u105106 copies/mL =5.6u106 copies/mL =6.5 1.Iloeje UH.Gastroenterology.2006;130(3):678-86.持续高病毒载量可独立预测肝硬化发生，持续高病毒载量可独立预测肝硬化发生，但但HBV基因型与疾病进展的关系尚需证实基因型与疾病进展的关系尚需证实慢性乙肝防治指南（年版）.慢性乙肝防治指南（年版）.5肝硬化发生的其他危险因素肝硬化发生的其他危险因素年龄45岁肝硬化累积发生率年龄45岁年龄45岁男性女性糖尿病无糖尿病随访（年）随访（年）随访（年）年龄性别糖尿病1.HuoTI,etal.EurJGastroenterolHepatol.2000;12:687-6932.ColinJF,etal.Hepatology1999;29(4):1306-1310.肝硬化发生的其他危险因素年龄45岁肝硬化累积发生率年龄46HBV相关肝硬化自然史相关肝硬化自然史Cheng-YuanPeng,etal.JHepatol.;57:442-50.代偿期和失代偿期肝硬化患者代偿期和失代偿期肝硬化患者的的5 5年生存率分别为年生存率分别为84%84%和和14%14%。代偿期肝硬化病毒复制活跃肝硬化（HBV-DNA2000 IU/ml）无病毒复制活跃肝硬化？10%/年1.5%/年HBsAg 消失4%/年710%/年肝炎发作14%年6%/年失代偿8%/年肝细胞癌死亡或肝移植15%/年2%/年1%/年HBeAgHBeAg状态与生存率间状态与生存率间并未建立明确关联。并未建立明确关联。尚无研究评估基线尚无研究评估基线HBV HBV DNADNA水平对失代偿患者水平对失代偿患者生存期的影响。生存期的影响。基线病毒载基线病毒载量和持续病量和持续病毒复制在毒复制在HCCHCC发生中的作发生中的作用仍需进一用仍需进一步研究阐明。步研究阐明。死亡原因多为：肝衰竭、HCC、静脉曲张破裂出血和自发性腹膜炎。HBV相关肝硬化自然史Cheng-Yuan Peng,et78 8临床诊断和评估临床诊断和评估8临床诊断和评估8HBV相关肝硬化的临床诊断相关肝硬化的临床诊断l建立建立HBV相关肝硬化临床诊断的必要条件包括：相关肝硬化临床诊断的必要条件包括：组织学或临床提示存在肝硬化的证据；组织学或临床提示存在肝硬化的证据；病因学明确的病因学明确的HBV感染证据。感染证据。l其其他他常常见见肝肝硬硬化化病病因因如如HCV感感染染、酒酒精精、药药物物等等需需通过病史或相应检查加以明确或排除通过病史或相应检查加以明确或排除完整的诊断包括完整的诊断包括：病因学、代偿病因学、代偿/失代偿状态和并发症情况失代偿状态和并发症情况HBV相关肝硬化的临床诊断建立HBV相关肝硬化临床诊断的必要9临床诊断：存在肝硬化的证据临床诊断：存在肝硬化的证据10l诊诊断断时时需需综综合合考考虑虑临临床床表表现现、实实验验室室检检查查、影影像像学学、组组织织病病理理学等诸多依据学等诸多依据肝组织活检是肝硬化组织病理学诊断的金标准肝组织活检是肝硬化组织病理学诊断的金标准代偿期肝硬化代偿期肝硬化的诊断的诊断需肝组织活检才能确诊需肝组织活检才能确诊非非创创诊诊断断技技术术如如肝肝脏脏硬硬度度测测定定可可避避免免部部分分患患者者肝肝组组织织活活检检，中中国国人人群群中中如如检检测测值值高高于于14.1 14.1 kPakPa，可可作作为为肝肝硬硬化化诊诊断断时时的的参参考考，但实践中应注意其他因素对检测值的影响但实践中应注意其他因素对检测值的影响1.ColliA.Radiology.2003;227(1):89-94.2.BonnardP.TropMedHyg,82(3):454-458.3.肝脏硬度评估小组.瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家意见J.中华肝脏病杂志,21(6):420-424.临床诊断：存在肝硬化的证据10诊断时需综合考虑临床表现、实验10临床诊断：存在临床诊断：存在HBV感染的证据感染的证据lHBsAg阳阳性性史史超超过过6个个月月且且目目前前HBsAg和和（或或）HBV DNA仍仍为为阳阳性性者者，可可诊诊断断为为慢慢性性HBV感感染染，包括包括CHB慢性慢性HBV携带者携带者/慢性非活动性慢性非活动性HBsAg携带者携带者隐匿性隐匿性CHB中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（年版）.中华肝脏病杂志;5:13-24临床诊断：存在HBV感染的证据HBsAg阳性史超过6个月且目11临床评估临床评估l建建立立临临床床诊诊断断时时的的最最初初评评估估和和治治疗疗随随访访阶阶段段的的后续评估后续评估l全面的评估至少应包括：全面的评估至少应包括：病毒复制状况病毒复制状况肝脏功能及其代偿能力肝脏功能及其代偿能力并发症并发症HCC筛查筛查临床评估建立临床诊断时的最初评估和治疗随访阶段的后续评估12临床评估：病毒复制状况临床评估：病毒复制状况初始治疗后初始治疗后应应每每1-3个月检测一次，以后每个月检测一次，以后每3-6个月一次定期检个月一次定期检测测HBV DNA。血清学指标。血清学指标可适时检测，但不必过于频繁。可适时检测，但不必过于频繁。临床评估：病毒复制状况初始治疗后应每1-3个月检测一次，以后13临床评估：肝脏功能及其代偿能力临床评估：肝脏功能及其代偿能力肝脏生化学指标肝脏生化学指标ICG试验试验Child-Pugh分级分级MELD模型：评估各种肝硬化近模型：评估各种肝硬化近3月的死亡风险月的死亡风险 R=3.8ln胆红素胆红素(mg/dL)+11.2ln(INR)+9.6ln肌酐肌酐(mg/dL)+6.4(病因：胆汁性或酒精性病因：胆汁性或酒精性0，其他，其他1)Child-Pugh A、B、C级肝硬化级肝硬化患者的患者的1年生存率分别为年生存率分别为100%、80%和和45%临床评估：肝脏功能及其代偿能力肝脏生化学指标Child-Pu14临床评估：并发症临床评估：并发症1、2、3、4、5期期1年死亡率分别为年死亡率分别为60%Arvaniti V,et al.Gastroenterology,139(4):1246-1256,临床评估：并发症1、2、3、4、5期1年死亡率分别为400 g/L而超声未发现肝脏占位者，在排除其他可能引起而超声未发现肝脏占位者，在排除其他可能引起AFP增高的因素后，应行增高的因素后，应行CT和（或）和（或）MRI等检查。等检查。如如AFP升高未达诊断水平，还应密切监测升高未达诊断水平，还应密切监测AFP的动态变化，并将超声筛的动态变化，并将超声筛查间隔缩短至查间隔缩短至1-2个月，必要时个月，必要时CT和（或）和（或）MRI检查；检查；如高度怀疑如高度怀疑HCC，可考虑，可考虑DSA肝动脉碘油造影肝动脉碘油造影临床评估：HCC筛查HBV感染和肝硬化均为HCC发生的高危因161717HBV相关肝硬化的抗病毒治疗相关肝硬化的抗病毒治疗17HBV相关肝硬化的抗病毒治疗171818治疗目标治疗目标18治疗目标18各国指南各国指南代偿性肝硬化代偿性肝硬化失代偿性肝硬化失代偿性肝硬化2010中国指南1延缓或降低肝功能失代偿和HCC的发生改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求2009AASLD2持续抑制病毒复制,阻止肝病进展改善生活质量和延长存活时间2012APASL3持续抑制病毒复制，防止肝脏功能失代偿延长生存期2012EASL4阻止疾病向肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、肝癌、死亡的进展提高生活质量，延长生存期1.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（年版）.中华肝脏病杂志;5:13-242.AASLD.Hepatology,;50(3):p.661-23.APASL.HepatolInt.;6(3):5315614.EASL.JHepatol;.57(1):167-85各国指南代偿性肝硬化失代偿性肝硬化2010中国指南1延缓或降19治疗目标治疗目标总体治疗目标总体治疗目标总体治疗目标是通过长期、最大限度地抑制总体治疗目标是通过长期、最大限度地抑制HBV而阻止而阻止疾病进展，延缓和减少失代偿期肝硬化、疾病进展，延缓和减少失代偿期肝硬化、HCC或死亡等或死亡等终点事件的发生，提高患者生活质量，延长生存期。终点事件的发生，提高患者生活质量，延长生存期。代偿期肝硬化的首要目标代偿期肝硬化的首要目标阻止或延缓肝功能失代偿和阻止或延缓肝功能失代偿和HCC的发生的发生失代偿性肝硬化的首要目标失代偿性肝硬化的首要目标维护或改善残存的肝脏功能，延缓或减少肝硬化并发症维护或改善残存的肝脏功能，延缓或减少肝硬化并发症和和HCC的发生以及对肝移植的需求的发生以及对肝移植的需求治疗目标总体治疗目标202121治疗指征治疗指征21治疗指征21抗病毒治疗减少早期肝硬化患者疾病进展抗病毒治疗减少早期肝硬化患者疾病进展2222疾病进展发生率疾病进展发生率（）（）月疾病进展发生率（）月月安慰剂17.7%NUCs7.8%P=0.001LiawYF,etal.NEnglJMed2004;351:1521-31.疾病进展定义为：失代偿期、肝癌、自发性细菌性腹膜炎、食管静脉曲张疾病进展定义为：失代偿期、肝癌、自发性细菌性腹膜炎、食管静脉曲张、肝病引起的死亡。肝病引起的死亡。下降下降55.6%抗病毒治疗减少早期肝硬化患者疾病进展22疾病进展发生率（）22越早抗病毒治疗死亡风险越低越早抗病毒治疗死亡风险越低2323基线（月）HBV相关肝硬化患者应尽早接受抗病毒治疗相关肝硬化患者应尽早接受抗病毒治疗JClinGastroenterol;45:818823越早抗病毒治疗死亡风险越低23基线（月）HBV相关肝硬化患者23抗病毒治疗显著减少抗病毒治疗显著减少代偿期代偿期患者并发症患者并发症核苷核苷(酸酸)类抗病毒治疗患者的远期并发症发生率为类抗病毒治疗患者的远期并发症发生率为8.5%，显著低于未治疗者的，显著低于未治疗者的26.9%ZhangQQ,etal.VirolJ.;8:72*长期并发症定义为：CHB引起的致死、HCC、或失代偿期肝硬化。抗病毒治疗显著减少代偿期患者并发症核苷(酸)类抗病毒治疗患者24代偿期代偿期肝硬化抗病毒治疗指征肝硬化抗病毒治疗指征HBeAg(+)HBeAg(-)2010中国指南1HBV DNA 104cp/ml无论ALT正常或升高HBV DNA 103cp/ml无论ALT正常或升高2009AASLD2HBV DNA2,000IU/ml（相当104cp/ml），无论ALT正常或升高2012APASL3HBV DNA2,000 IU/ml（相当104cp/ml）2012EASL4只要HBV DNA可测，即使ALT正常，需考虑治疗1.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（年版）.中华肝脏病杂志;5:13-242.AASLD.Hepatology,;50(3):p.661-23.APASL.HepatolInt.;6(3):5315614.EASL.JHepatol;.57(1):167-85决定是否开始治疗的唯一因素是决定是否开始治疗的唯一因素是HBV DNA水平水平代偿期肝硬化抗病毒治疗指征HBeAg(+)HBeAg(-)225抗病毒治疗显著降低抗病毒治疗显著降低CTP及及MELD评分评分ETV与ADV治疗慢性乙肝肝硬化失代偿患者疗效（048研究）96周结果Child-Turcotte-Pugh评分改善2分患者比例MELD评分改善1.Liaw,etal.Poster266APASL2.Liaw,etal.PosterPP13-104APASL.HepatolInt;5:3558抗病毒治疗显著降低CTP及MELD评分ETV与ADV治疗慢性26抗病毒治疗显著改善抗病毒治疗显著改善失代偿失代偿患者的肝脏功能患者的肝脏功能ETVETV治疗治疗失代偿失代偿肝硬化患者肝硬化患者韩国数据韩国数据1 11.Shim,etal.JournalofHepatology;52:176182抗病毒治疗显著改善失代偿患者的肝脏功能ETV治疗失代偿肝硬化27HBV相关肝硬化的临床诊断评估和抗病毒治疗的综合管理解读上课件28