ICU患者免疫平衡—挑战及对策课件

ICU患者免疫平衡挑战及对策ICU患者免疫平衡挑战及对策ICU患者免疫平衡挑战及对策1一、免疫学基础一、免疫学基础（一）（一）.对免疫的认识对免疫的认识机体识别和清除抗原性物质机体识别和清除抗原性物质,以维护机体内环境相对稳定所发生的一系列反应以维护机体内环境相对稳定所发生的一系列反应.免疫系统的组成免疫系统的组成 中枢淋巴器官：骨髓、胸腺中枢淋巴器官：骨髓、胸腺 外周淋巴器官：脾、淋巴结、粘膜相关淋巴组织外周淋巴器官：脾、淋巴结、粘膜相关淋巴组织 免疫活性细胞：淋巴系（免疫活性细胞：淋巴系（T T、B B、K K）、髓系细胞等）、髓系细胞等 体液免疫物质：免疫球蛋白、淋巴因子、补体、溶菌酶等体液免疫物质：免疫球蛋白、淋巴因子、补体、溶菌酶等2020/12/182一、免疫学基础（一）.对免疫的认识2020/12/182（二）抗传染性免疫的发生发展（二）抗传染性免疫的发生发展细菌或病毒的致病性：侵袭力、毒力；细菌或病毒的致病性：侵袭力、毒力；细菌的数量和定位；细菌的数量和定位；机体自身的免疫力。机体自身的免疫力。2020/12/183（二）抗传染性免疫的发生发展2020/12/183 早期免疫学是在与传染病斗争中发展起来的；早期免疫学是在与传染病斗争中发展起来的；从抗传染性免疫从抗传染性免疫-研究免疫性疾病，从免疫生理到免疫病理；研究免疫性疾病，从免疫生理到免疫病理；危重病领域免疫相关问题？危重病领域免疫相关问题？反复感染；严重脓毒血症反复感染；严重脓毒血症2020/12/184早期免疫学是在与传染病斗争中发展起来的；2020/12/1（三）免疫的基本功能（三）免疫的基本功能 功能正常免疫反应异常免疫反应过高反应过低反应防御传染防御传染自身稳定自身稳定免疫监视免疫监视抗御病原体侵袭消除衰老或损伤细胞消除突变细胞变态反应自身免疫病反复传染肿瘤2020/12/185（三）免疫的基本功能过高反应过低反应防御传染抗御病原体侵袭变从免疫生理到免疫病理，免疫也和其他事物一样，具有两重性。从免疫生理到免疫病理，免疫也和其他事物一样，具有两重性。免疫不但能保护机体、防治疾病，也能损害机体、引起疾病。免疫不但能保护机体、防治疾病，也能损害机体、引起疾病。对机体的利与害需依据监测结果，予以平衡。对机体的利与害需依据监测结果，予以平衡。2020/12/186从免疫生理到免疫病理，免疫也和其他事物一样，具有两重性。20（四）影响免疫的因素（四）影响免疫的因素11、内在因素：内在因素：遗传：种系、个体差异与免疫缺陷；遗传：种系、个体差异与免疫缺陷；年龄：新生儿、老年人生理特点；年龄：新生儿、老年人生理特点；神经神经-内分泌激素：精神情绪、激素内分泌激素：精神情绪、激素(皮质激素皮质激素ACTHACTH、甲状激素、糖尿病、甲状激素、糖尿病)；营养营养:22、外在因素、外在因素自然环境；自然环境；电离辐射；电离辐射；社会因素。社会因素。2020/12/187（四）影响免疫的因素1、内在因素：2020/12/18ICUICU特殊环境因素特殊环境因素1.1.疾病本身：休克及严重创伤打击带来的低下因素；感染及中枢损伤带来的调节紊乱；疾病本身：休克及严重创伤打击带来的低下因素；感染及中枢损伤带来的调节紊乱；2.2.治疗环境及手段的影响：疾病威胁及重症环境带来的持续应激因素；介入治疗破坏非特异性治疗环境及手段的影响：疾病威胁及重症环境带来的持续应激因素；介入治疗破坏非特异性天然屏障；天然屏障；3.3.特殊对象：老年患者是重症病人的主要群体；严重感染特殊对象：老年患者是重症病人的主要群体；严重感染-脓毒血症是主要收治病种。脓毒血症是主要收治病种。2020/12/188ICU特殊环境因素2020/12/188二、二、ICUICU里的所见所闻里的所见所闻2020/12/189二、ICU里的所见所闻2020/12/189ICUICU内重症患者存在身体、心理的恶性刺激因素，因而神经内重症患者存在身体、心理的恶性刺激因素，因而神经-内分泌内分泌-免疫功能紊乱现象普遍，免疫功能紊乱现象普遍，生理自卫反应能力降低，非特异性免疫功能和细胞免疫功能多低下，自稳态水平不足。尤其老年生理自卫反应能力降低，非特异性免疫功能和细胞免疫功能多低下，自稳态水平不足。尤其老年患者易出现反复肺部感染，心肺功能负担重，代偿不全等问题。患者易出现反复肺部感染，心肺功能负担重，代偿不全等问题。2020/12/1810ICU内重症患者存在身体、心理的恶性刺激因素，因而神免疫低下免疫低下-细菌反复入侵细菌反复入侵免疫紊乱免疫紊乱-免疫病理损害免疫病理损害免疫攻击免疫攻击-炎症坏死病变，细胞损害。炎症坏死病变，细胞损害。自身稳定丧失自身稳定丧失-自体免疫病变。自体免疫病变。2020/12/1811免疫低下-细菌反复入侵2020/12/1811病例病例1 1：患者男性，：患者男性，8686岁，间断咳痰十天，纳差伴精神差一周入我院消化内科，岁，间断咳痰十天，纳差伴精神差一周入我院消化内科，X X片提示右下肺片提示右下肺炎，该科继续以炎，该科继续以“胃肠功能紊乱胃肠功能紊乱”给予奥美拉唑及对症补液等支持处理。入科第三日痰多且不易给予奥美拉唑及对症补液等支持处理。入科第三日痰多且不易咳出，咳出，SPOSPO2 2下降至下降至40%-70%40%-70%，伴意识不清转，伴意识不清转ICUICU。查体：。查体：T=38T=38，P=130P=130次次/分，分，R=30R=30次次/分，分，BP=70/40mmHgBP=70/40mmHg，双肺呼吸音粗，广泛痰鸣音，肠鸣音弱；动脉血气，双肺呼吸音粗，广泛痰鸣音，肠鸣音弱；动脉血气PH7.32PH7.32，PCOPCO2 22.71kpa2.71kpa，PO25.78kpa,BE-19.8PO25.78kpa,BE-19.8。诊断。诊断1.1.呼吸功能衰竭，呼吸功能衰竭，2.2.肺部感染，肺部感染，3.3.循环功能不全，循环功能不全，4.4.胃肠功能不胃肠功能不全，全，5.5.代谢性酸中毒。立即予以气管插管、呼吸机辅助支持、抗感染、容量支持，并予以支气管代谢性酸中毒。立即予以气管插管、呼吸机辅助支持、抗感染、容量支持，并予以支气管纤维内窥镜盥洗及深部取痰培养等处理。纤维内窥镜盥洗及深部取痰培养等处理。经积极处理，患者生命体征及各化验指标恢复正常，心肝肾功能维持较好，肺部感染情况有经积极处理，患者生命体征及各化验指标恢复正常，心肝肾功能维持较好，肺部感染情况有所改善。但目前已住院所改善。但目前已住院3 3月，肺部感染反复，痰培养多种耐药细菌生长（液化沙雷、鲍曼不动）月，肺部感染反复，痰培养多种耐药细菌生长（液化沙雷、鲍曼不动）并耐药，至难以脱机；胃肠功能不全，空肠鼻胃管肠内及肠外营养治疗不能完全纠正低蛋白血症，并耐药，至难以脱机；胃肠功能不全，空肠鼻胃管肠内及肠外营养治疗不能完全纠正低蛋白血症，细胞免疫功能低下，替补治疗压力较大。细胞免疫功能低下，替补治疗压力较大。2020/12/1812病例1：患者男性，86岁，间断咳痰十天，纳差伴精神差一周入我病例病例2 2：患者男性，：患者男性，3838岁岁诊断：多发伤诊断：多发伤 创伤失血性休克、腹膜后血肿、肠挫伤、肾挫伤、骨盆粉碎性骨折、左胫腓创伤失血性休克、腹膜后血肿、肠挫伤、肾挫伤、骨盆粉碎性骨折、左胫腓骨粉碎开放型骨折、中等量胸腔积液、轻度肺挫伤。骨粉碎开放型骨折、中等量胸腔积液、轻度肺挫伤。伤后伤后3 3小时经急诊收入小时经急诊收入ICUICU。经予以抗休克，支持及对症治疗，内脏伤无进一步发展，伤。经予以抗休克，支持及对症治疗，内脏伤无进一步发展，伤后病情稳定转骨科行骨科手术。后病情稳定转骨科行骨科手术。术后第术后第4 4日患者无明显诱因情况下，出现逐渐加重的呼吸困难、发音障碍、四肢无力，伴日患者无明显诱因情况下，出现逐渐加重的呼吸困难、发音障碍、四肢无力，伴有多汗、心率增快、有多汗、心率增快、失眠、胃储留等植物神经功能紊乱表现。再入失眠、胃储留等植物神经功能紊乱表现。再入ICUICU，经脑脊液等检查证实为，经脑脊液等检查证实为“格林巴利综合格林巴利综合征征”。后经免疫球蛋白冲击及呼吸支持等治疗，患者病情缓解脱机出科。后经免疫球蛋白冲击及呼吸支持等治疗，患者病情缓解脱机出科。2020/12/1813病例2：患者男性，38岁2020/12/1813病例病例3 3：患者男性，：患者男性，2929岁岁主诉：反复颈部淋巴结肿大主诉：反复颈部淋巴结肿大3 3年余，畏寒、发热一月余年余，畏寒、发热一月余.20072007年年8 8月发现左颈部包块，行包块切除、局部淋巴结清扫，病理示：淋巴结及周围软组织结核，月发现左颈部包块，行包块切除、局部淋巴结清扫，病理示：淋巴结及周围软组织结核，行行1818个月抗痨治疗（异烟肼、利福平、乙胺丁醇），个月抗痨治疗（异烟肼、利福平、乙胺丁醇），20092009年年1 1月份又出现右颈部包块，再行三个月份又出现右颈部包块，再行三个月月3 3联抗痨，无发热病史。联抗痨，无发热病史。20092009年年1212月月2424日突然出现寒颤、高热，无咳痰、腹痛、腹泻等。此后每日发热，体温日突然出现寒颤、高热，无咳痰、腹痛、腹泻等。此后每日发热，体温38.7-4038.7-40度。度。血象不高，肥达外菲、血象不高，肥达外菲、AFPAFP、CEACEA、HIVHIV阴性；阴性；CTCT检查示：鼻咽右侧壁增厚、块影，右颈部多发检查示：鼻咽右侧壁增厚、块影，右颈部多发淋巴结融合占位，双肺多发病灶，鼻咽癌转移？经活检为慢性炎症。淋巴结融合占位，双肺多发病灶，鼻咽癌转移？经活检为慢性炎症。转传染科再次抗痨治疗转传染科再次抗痨治疗2020余天，仍间歇高热，并出现皮肤巩膜黄染、黑便，血色素、血小板进行余天，仍间歇高热，并出现皮肤巩膜黄染、黑便，血色素、血小板进行性下降，白细胞低，合并腹痛、呕吐，一般情况日差，性下降，白细胞低，合并腹痛、呕吐，一般情况日差，1 1月月3131日转日转ICUICU。2020/12/1814病例3：患者男性，29岁2020/12/1814查体及辅助检查查体及辅助检查体温：体温：39.739.7度，呼吸：度，呼吸：2121次次/分，鼻导管吸氧，分，鼻导管吸氧，SPO2SPO2：90%90%，FIO2FIO2：29%29%，血压：，血压：124/80mmHg124/80mmHg，心率：，心率：134134次次/分，分，GCSGCS：1515分分精神差，消瘦，左颌下触及数个黄豆大淋巴结，质中等，光滑，活动度好，心界不大，心音有力，精神差，消瘦，左颌下触及数个黄豆大淋巴结，质中等，光滑，活动度好，心界不大，心音有力，心律齐，双肺呼吸音低，腹软，肝脾肋下心律齐，双肺呼吸音低，腹软，肝脾肋下1 1、3cm3cm，轻压痛，腹膨隆，双下肢无浮肿。，轻压痛，腹膨隆，双下肢无浮肿。B B超检查：肝肿大并多发片状增强回声；胆囊壁增厚；脾中度肿大，脾周低回声区；大量腹水，超检查：肝肿大并多发片状增强回声；胆囊壁增厚；脾中度肿大，脾周低回声区；大量腹水，右侧胸腔积液；胰周、腹膜后多发肿大淋巴结。右侧胸腔积液；胰周、腹膜后多发肿大淋巴结。首次骨髓穿刺示：粒细胞增生降低。首次骨髓穿刺示：粒细胞增生降低。血常规：血常规：WBCWBC：3.4*103.4*109 9/l/l，中性：，中性：67%67%，HBHB：83g/l83g/l，网织红：，网织红：2.8%2.8%，PLTPLT：50*1050*109 9/l/l；肝功能：肝功能：ALBALB：32g/l32g/l，总胆：，总胆：74.4mmol/l74.4mmol/l，直胆：，直胆：66.6mmol/l66.6mmol/l，甘油三脂：，甘油三脂：5.52mmol/l5.52mmol/l；细胞免疫细胞免疫NKNK：5.8%5.8%（9.19-22%9.19-22%）；）；铁蛋白：铁蛋白：215000ng/l(15-300ng/l)215000ng/l(15-300ng/l)；2020/12/1815查体及辅助检查体温：39.7度，呼吸：21次/分，鼻导管吸氧初步诊断初步诊断1.1.发热原因待查：癌性发热？发热原因待查：癌性发热？(肝脏、腹膜后淋巴结转移癌？胸腔转移癌并右侧胸腔积液肝脏、腹膜后淋巴结转移癌？胸腔转移癌并右侧胸腔积液?淋巴瘤、淋巴瘤、鼻咽癌？鼻咽癌？)2.2.肺部感染肺部感染3.3.颈部淋巴结结核术后颈部淋巴结结核术后2020/12/1816初步诊断1.发热原因待查：癌性发热？(肝脏、腹膜后淋巴结转移治疗（一）治疗（一）对症支持、保肝、退黄、补液、对症支持、保肝、退黄、补液、PET-CTPET-CT检查：检查：1 1、右侧鼻咽侧壁增高，、右侧鼻咽侧壁增高，FDPFDP代谢轻度增高：多考虑炎症；代谢轻度增高：多考虑炎症；2 2、右侧颈部、纵隔内及、右侧颈部、纵隔内及腹膜后肿大淋巴结、肝脏、脾脏、骨髓，腹膜后肿大淋巴结、肝脏、脾脏、骨髓，FDPFDP代谢增高，多考虑感染性病变；代谢增高，多考虑感染性病变；3 3、慢性胆囊炎；、慢性胆囊炎；4 4、胸腹腔大量积液胸腹腔大量积液.加强抗感染及支持力度。加强抗感染及支持力度。2020/12/1817治疗（一）对症支持、保肝、退黄、补液、2020/12/181综合治疗疗效不佳，一般情况日差，高热持续，出现呼吸、循环及肾功能不全。综合治疗疗效不佳，一般情况日差，高热持续，出现呼吸、循环及肾功能不全。反复骨髓检查提示：从粒系增生不良转为粒、红增生活跃，并有中毒颗粒及细胞畸形等，并发现反复骨髓检查提示：从粒系增生不良转为粒、红增生活跃，并有中毒颗粒及细胞畸形等，并发现吞噬有红细胞、血小板的吞噬细胞。吞噬有红细胞、血小板的吞噬细胞。2020/12/1818综合治疗疗效不佳，一般情况日差，高热持续，出现呼吸、循环及肾2020/12/18192020/12/18192020/12/18202020/12/1820治疗（二）治疗（二）考虑为考虑为“嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症”,调整治疗方案，加用免疫抑制治疗调整治疗方案，加用免疫抑制治疗甲强龙甲强龙500mg500mg静滴静滴 1/1/日日丙种球蛋白丙种球蛋白25g25g静滴静滴 1/1/日日环孢霉素环孢霉素100mg2/100mg2/日日环磷酰胺环磷酰胺 600mg600mg静滴静滴后期加用后期加用-依托泊苷依托泊苷2020/12/1821治疗（二）考虑为“嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症”,调整治疗方4 4月月1414日再次出现发热，体温日再次出现发热，体温3939度，多器官功能衰竭，当日度，多器官功能衰竭，当日2020：1010死亡。死亡。2020/12/18222020/12/1822病例病例4 4：患者男性，：患者男性，2020岁岁,2013-11-13,2013-11-13入感染科，入感染科，4040天前左侧面瘫，并出现发热，有双下肢散在结节样皮疹，无咳痰、腹泻等伴随，它院检查天前左侧面瘫，并出现发热，有双下肢散在结节样皮疹，无咳痰、腹泻等伴随，它院检查WBC=5.56*10WBC=5.56*109 9/L/L，中性粒，中性粒53%53%，淋巴，淋巴25.9%25.9%，单核，单核20%20%；B B超示肝右叶多发片状低密度灶，予超示肝右叶多发片状低密度灶，予以抗病毒及抗细菌治疗无效，体温波动在以抗病毒及抗细菌治疗无效，体温波动在38.8-4038.8-40度。度。入院检查：心率入院检查：心率130-150130-150次次/分，呼吸分，呼吸2121次次/分；全血象低（分；全血象低（WBC=2.16*10WBC=2.16*109 9/L;HB=106g/L;PLT/L;HB=106g/L;PLT=93*10=93*109 9/L/L）;肝功异常（白蛋白肝功异常（白蛋白29g/L29g/L、谷丙及谷草转氨酶、谷丙及谷草转氨酶77-98U/L77-98U/L）；骨髓检查：粒、红细胞）；骨髓检查：粒、红细胞比例降低。比例降低。予以抗感染及四联抗结核治疗，每日发热未改善。予以抗感染及四联抗结核治疗，每日发热未改善。B B超及超及CTCT示示1.1.肝脏弥漫性病变肝脏弥漫性病变(穿刺病理诊断：穿刺病理诊断：肝细胞大片变性坏死，急性及慢性炎细胞浸润，伴胆小管增生肝细胞大片变性坏死，急性及慢性炎细胞浸润，伴胆小管增生),2.),2.胸及心包积液（漏出液）；胸及心包积液（漏出液）；2020/12/1823病例4：患者男性，20岁,2013-11-13入感染科，20转转ICUICU，查：精神差，贫血貌，心率，查：精神差，贫血貌，心率130-159130-159次次/分，呼吸分，呼吸2121次次/分，血压分，血压81/50mmHg(81/50mmHg(多巴胺维持多巴胺维持)；CTCT示肝脏弥漫性病变，多浆膜腔积液（盆腔，心包，双肺感染并胸腔积液）；示肝脏弥漫性病变，多浆膜腔积液（盆腔，心包，双肺感染并胸腔积液）；铁蛋白：铁蛋白：1500ng/l(15-300ng/l)1500ng/l(15-300ng/l)；细胞免疫细胞免疫NK:6.7%NK:6.7%主要症状为持续高热，多器官功能不全并多浆膜腔积液。主要症状为持续高热，多器官功能不全并多浆膜腔积液。ICUICU予以积极抗感染、抗炎症介质（乌斯他丁、痰热情、血必净）、器官功能支持等综合措施无予以积极抗感染、抗炎症介质（乌斯他丁、痰热情、血必净）、器官功能支持等综合措施无明显效果，很快进展为中枢、呼吸、循环衰竭死亡。明显效果，很快进展为中枢、呼吸、循环衰竭死亡。2020/12/1824转ICU，查：精神差，贫血貌，心率130-159次/分，呼吸免疫低下免疫低下-细菌反复入侵细菌反复入侵l l原发感染部位原发感染部位l lICUICU内主要是肺部内主要是肺部 l l构成比：构成比：l l肺炎肺炎 40%40%l l腹腔内感染腹腔内感染 20%20%l l导管和原发性菌血症导管和原发性菌血症 15%15%l l泌尿系感染泌尿系感染 10%10%2020/12/1825免疫低下-细菌反复入侵原发感染部位2020/12/182各种病原菌所致脓毒症患者例数逐年升高2020/12/1826各种病原菌所致脓毒症患者例数逐年升高2020/12/1826脓毒症的病原微生物学特征脓毒症的病原微生物学特征l l严重脓毒症病原菌严重脓毒症病原菌l l革兰阴性菌（革兰阴性菌（70%70%）l l革兰阳性菌革兰阳性菌（30%30%）l l真菌真菌l l约约1/31/3的脓毒症找不到明确的致病菌的脓毒症找不到明确的致病菌AngusDC,etal.CritCareMed,2001,29:1303-10AngusDC,etal.CritCareMed,2001,29:1303-10Brun-BuissonC,etal.IntensiveCareMed,2004,30:580-8Brun-BuissonC,etal.IntensiveCareMed,2004,30:580-82020/12/1827脓毒症的病原微生物学特征严重脓毒症病原菌AngusDC,革兰阴性菌血流感染相关的危险因素革兰阴性菌血流感染相关的危险因素l l长期住长期住ICUICU、使用广覆盖抗生素、使用广覆盖抗生素、l l慢性阻塞性肺疾患慢性阻塞性肺疾患l l使用使用HH2 2受体阻滞剂、胃肠功能紊乱的免疫低下者受体阻滞剂、胃肠功能紊乱的免疫低下者l l腹腔及脏器感染、内脏穿孔腹腔及脏器感染、内脏穿孔l l停留尿管停留尿管l l肝硬化、糖尿病、中性粒细胞减少症等肝硬化、糖尿病、中性粒细胞减少症等2020/12/1828革兰阴性菌血流感染相关的危险因素长期住ICU、使用广覆盖抗生l lG+G+菌感染菌感染l l植入静脉导管等机械装置植入静脉导管等机械装置l l烧伤、皮肤及上呼吸道黏膜感染初期烧伤、皮肤及上呼吸道黏膜感染初期l l中性粒细胞减少症中性粒细胞减少症l l静脉吸毒等静脉吸毒等革兰阳性菌血流感染相关的危险因素革兰阳性菌血流感染相关的危险因素2020/12/1829G+菌感染革兰阳性菌血流感染相关的危险因素2020/12/1l l长期使用广谱抗生素长期使用广谱抗生素l l免疫力低下，中性粒细胞减少症等免疫力低下，中性粒细胞减少症等真菌血流感染相关的危险因素2020/12/1830长期使用广谱抗生素真菌血流感染相关的危险因素2020/12/局部炎症局部炎症全身炎症全身炎症适度反应适度反应免疫反应紊乱免疫反应紊乱MODSMODS、MSOFMSOF痊愈痊愈感染感染严重脓毒症、严重脓毒症、DICDIC、脓毒性休克、脓毒性休克凝血紊乱凝血紊乱免疫反应紊乱在脓毒症发病过程中起关键作用免疫反应紊乱在脓毒症发病过程中起关键作用l l 失控的全身炎症反应可造成免疫紊失控的全身炎症反应可造成免疫紊乱乱l l 免疫紊乱导致严重脓毒症、免疫紊乱导致严重脓毒症、DICDIC，脓毒性休克，甚至脓毒性休克，甚至MODSMODS、MSOFMSOF2020/12/1831局部炎症全身炎症适度反应免疫反应紊乱MODS、MSOF痊愈感脓毒症脓毒症脓毒症脓毒症化学物质：自由基、蛋白酶物理损伤：机械、热力抗 体补 体细胞膜损伤细胞坏死炎症反应MONKCD8Th1TNF颗粒酶FasL非细胞膜损伤细胞凋亡1.Oberholzeretal.Apoptosisinsepsis:anewtargetfortherapeuticexploration.FASEBJ.15:879-8921.Oberholzeretal.Apoptosisinsepsis:anewtargetfortherapeuticexploration.FASEBJ.15:879-892(2001)(2001)特异性免疫功能下降特异性免疫功能下降特异性免疫功能下降特异性免疫功能下降脓毒症炎症反应及特异性免疫功能下降同时存在脓毒症炎症反应及特异性免疫功能下降同时存在脓毒症炎症反应及特异性免疫功能下降同时存在脓毒症炎症反应及特异性免疫功能下降同时存在2020/12/1832脓毒症化学物质：自由基、蛋白酶细胞膜损伤细胞坏死炎症反应MO研究发现研究发现G G+细菌感染的患者与细菌感染的患者与G G-细菌感染患者相比，外周血中细菌感染患者相比，外周血中CD4CD4+、CD8CD8+,NK,NK和和T T淋巴细胞数淋巴细胞数量明显减少，并且免疫功能的恢复也较慢。量明显减少，并且免疫功能的恢复也较慢。研究发现，患者免疫损伤与感染部位有关，肺部感染导致的严重脓毒症患者与腹部感染相比，外研究发现，患者免疫损伤与感染部位有关，肺部感染导致的严重脓毒症患者与腹部感染相比，外周血中周血中CD4CD4+、CD8CD8+、NKNK细胞和细胞和B B淋巴细胞明显减少。淋巴细胞明显减少。2020/12/1833研究发现G+细菌感染的患者与G-细菌感染患者相比，外周血中C长期低免疫状态是大部分脓毒症患者的死亡原因长期低免疫状态是大部分脓毒症患者的死亡原因34Immunosuppressioninsepsis:anovelunderstandingofthedisorderandanewtherapeuticImmunosuppressioninsepsis:anovelunderstandingofthedisorderandanewtherapeuticapproach.approach.LancetInfectDis2013;13:26068LancetInfectDis2013;13:26068图示：脓毒症患者可能的炎症反应类型图示：脓毒症患者可能的炎症反应类型l大多数脓毒症患者是同时患有多种疾病的老年人，其炎症反应特点是高炎反应阶段减弱或缺失，并迅速发展为免疫受损状态，多死于院内感染和病毒激活。2020/12/1834长期低免疫状态是大部分脓毒症患者的死亡原因34Immunos免疫治疗免疫治疗-脓毒症治疗的重要方法脓毒症治疗的重要方法l l免疫治疗可增强脓毒症患免疫治疗可增强脓毒症患者的免疫功能，改善生存。者的免疫功能，改善生存。35 常规治疗 免疫治疗免疫功能（单位）Immunosuppressioninsepsis:anovelunderstandingofthedisorderandanewtherapeuticImmunosuppressioninsepsis:anovelunderstandingofthedisorderandanewtherapeuticapproach.approach.LancetInfectDis2013;13:26068LancetInfectDis2013;13:26068图示：脓毒症的免疫治疗：一种新疗法图示：脓毒症的免疫治疗：一种新疗法2020/12/1835免疫治疗-脓毒症治疗的重要方法35常规治疗反应平衡反应平衡反应平衡反应平衡病原体清除病原体清除病原体清除病原体清除组织恢复组织恢复组织恢复组织恢复完全恢复完全恢复完全恢复完全恢复传入迷走神经传入迷走神经传出迷走神经传出迷走神经宿主细胞宿主细胞宿主细胞宿主细胞先天性免疫反应先天性免疫反应先天性免疫反应先天性免疫反应细胞因子释放抑制细胞因子释放抑制细胞因子释放抑制细胞因子释放抑制通过免疫细胞上的通过免疫细胞上的通过免疫细胞上的通过免疫细胞上的a7a7胆碱胆碱胆碱胆碱能受体能受体能受体能受体过度炎症反应过度炎症反应过度炎症反应过度炎症反应细胞因子调节机制细胞因子调节机制细胞因子调节机制细胞因子调节机制凝血激活凝血激活凝血激活凝血激活补体激活补体激活补体激活补体激活免疫抑制免疫抑制免疫抑制免疫抑制TLRTLR信号抑制信号抑制信号抑制信号抑制免疫细胞凋亡免疫细胞凋亡免疫细胞凋亡免疫细胞凋亡早期死亡早期死亡早期死亡早期死亡急性器官功能障碍急性器官功能障碍急性器官功能障碍急性器官功能障碍晚期死亡晚期死亡晚期死亡晚期死亡继发再次感染继发再次感染继发再次感染继发再次感染PAMPsPAMPsTLRsTLRsDAMPsDAMPsM受体脾脾反应失衡反应失衡脓毒症发生的中心环节脓毒症发生的中心环节脓毒症发生的中心环节脓毒症发生的中心环节促炎反应和抗炎反应机制的失衡促炎反应和抗炎反应机制的失衡促炎反应和抗炎反应机制的失衡促炎反应和抗炎反应机制的失衡vanderPollT.LancetInfectDis2008;8:32-43vanderPollT.LancetInfectDis2008;8:32-432020/12/1836反应平衡完全恢复传入迷走神经传出迷走神经宿主细胞细胞因子释放免疫支持及调节手段免疫支持及调节手段 中枢神经中枢神经-内分泌稳定的重要性内分泌稳定的重要性 1.1.乐观情绪；乐观情绪；2.2.适时选用镇静剂。适时选用镇静剂。免疫相关激素的功能监测及调节。免疫相关激素的功能监测及调节。营养支持。营养支持。中医中药调理：阴阳平衡，扶正祛邪，调节内分泌功能中医中药调理：阴阳平衡，扶正祛邪，调节内分泌功能 1.1.针刺大椎、命门、足三里等穴位能明显提高单核针刺大椎、命门、足三里等穴位能明显提高单核-吞噬细胞系统免疫功能；吞噬细胞系统免疫功能；2.2.补气药如党参、黄芪、灵芝等有增强吞噬细胞数量和吞噬功能的作用。补气药如党参、黄芪、灵芝等有增强吞噬细胞数量和吞噬功能的作用。2020/12/1837免疫支持及调节手段中枢神经-内分泌稳定的重要性2020/人工被动免疫人工被动免疫人工被动免疫人工被动免疫 1 1免疫增强：胸腺肽、免疫球蛋白、卡介苗制剂（抗原和佐剂）免疫增强：胸腺肽、免疫球蛋白、卡介苗制剂（抗原和佐剂）;22免疫抑制：抗淋巴细胞丙种球蛋白。免疫抑制：抗淋巴细胞丙种球蛋白。免疫抑制因子免疫抑制因子免疫抑制因子免疫抑制因子1.1.放射线、烧伤、营养不良及大量使用皮质激素，以及细胞毒性药物都对巨噬细胞功能有抑制放射线、烧伤、营养不良及大量使用皮质激素，以及细胞毒性药物都对巨噬细胞功能有抑制作用，也可间接损害免疫淋巴细胞；作用，也可间接损害免疫淋巴细胞；2.2.抗巨噬细胞免疫血清、抗淋巴细胞免疫血清、抗肿瘤坏死因子血清等，如抗肿瘤坏死因子介抗巨噬细胞免疫血清、抗淋巴细胞免疫血清、抗肿瘤坏死因子血清等，如抗肿瘤坏死因子介质血清对类风湿性关节炎的控制作用；质血清对类风湿性关节炎的控制作用；3 3抗细胞因子的单克隆抗体。抗细胞因子的单克隆抗体。2020/12/1838人工被动免疫2020/12/1838T T 1 1（日达仙）治疗严重脓毒症有效性研究（日达仙）治疗严重脓毒症有效性研究WuJ,etal.CriticalCare.2013;17(1):R82020/12/1839T1（日达仙）治疗严重脓毒症有效性研究WuJ,eta中山大学附属第一医院牵头，联合广东省中山大学附属第一医院牵头，联合广东省6 6家医院开展了一项前瞻性、对照、单盲、多中心随机家医院开展了一项前瞻性、对照、单盲、多中心随机临床试验。临床试验。中山一院、中山四院、中山六院、中山肿瘤、佛山医院、广州市一中山一院、中山四院、中山六院、中山肿瘤、佛山医院、广州市一总总病人数病人数:367:367人人研究期：研究期：20082008年年5 5月月1212日至日至20102010年年1212月月2222日被诊断为严重脓毒症并入日被诊断为严重脓毒症并入住住ICUsICUs的患者入选本试验。的患者入选本试验。本试验在本试验在ClinicalTrials.govClinicalTrials.gov网站上进行了注册，编号网站上进行了注册，编号NCT00711620NCT00711620。研究概况研究概况WuJ,etal.CriticalCare.2013;17(1):R82020/12/1840中山大学附属第一医院牵头，联合广东省6家医院开展了一项前瞻性研究设计研究设计WuJ,etal.CriticalCare.2013;17(1):R8361例入住ICU的严重脓毒症患者随机化（1:1）干预组（干预组（n=181例）：例）：T1+传统治疗传统治疗。第第1-5天，天，T11.6mg，SC，Q12H；第；第6-7天，天，T11.6mg，SC，QD对照组（n=180例）：安慰剂+传统治疗。0天7天14天21天28天28天全因死亡率主要研究终点3天次要研究终点3天和7天时的SOFA、mHLA-DR和CD4+/CD8+2020/12/1841研究设计WuJ,etal.CriticalCare基线特征基线特征WuJ,etal.CriticalCare.2013;17(1):R8 表1两个试验组的基线特征对照组对照组 T Tl l组组P P值值n 180180181181年龄（岁）66.466.4士士12.612.6 64.764.7士士14.514.50.460.46年龄组0.790.7950岁21(11.7%)21(11.7%)24(13.3%)24(13.3%)50一60岁39(21.7%)39(21.7%)45(24.9%)45(24.9%)61一70岁39(21.7%)39(21.7%)39(21.6%)39(21.6%)71一岁81(45.0%)81(45.0%)73(40.3%)73(40.3%)男性131(72.8%)131(72.8%)141(77.9%)141(77.9%)0.260.26女性49(27.2%)49(27.2%)40(22.1%)40(22.1%)BMI22.022.0士士3.03.0 22.222.2士士3.13.10.480.48基线功能障碍的器官数目0.970.97132(17.8%)32(17.8%)29(16.0%)29(16.0%)275(41.7%)75(41.7%)77(42.5%)77(42.5%)345(25.0%)45(25.0%)48(26.5%)48(26.5%)418(10.0%)18(10.0%)19(10.5%)19(10.5%)510(5.6%)10(5.6%)8(4.4%)8(4.4%)急性生理和慢性健康评分21.621.6士士7.77.7 22.322.3士士6.76.70.350.35序贯器官功能衰竭评分7.77.7士士3.93.97.97.9士士3.63.60.650.65呼吸系统2.62.6土土1.01.02.72.7士士0.90.90.220.22凝血0.80.8士士1.11.11.01.0士士1.21.20.170.17心血管系统1.41.4士士1.61.61.21.2士士1.51.50.40.4肝脏0.60.6土土0.90.90.50.5士士0.80.80.380.38神经系统1.31.3士士1.41.41.41.4士士1.41.40.690.69竖脏系统1.01.0士士1.31.31.01.0士士1.41.40.850.85首个器官功能障碍至入选试验的平均时间28.0(15.028.0(15.0一一8.0)8.0)42.0(24.042.0(24.0一一72.0)72.0)0.0030.0032020/12/1842基线特征WuJ,etal.CriticalCare基线特征基线特征WuJ,etal.CriticalCare.2013;17(1):R8表2 感染部位和原因以及严重脓毒患者适当的抗生素治疗对照组对照组(n(n180)180)TalTal组（组（n=181)n=181)P P值值感染部位 肺部133(73.9%133(73.9%）136(75.10%136(75.10%）0.790.79 腹部48(26.7%)48(26.7%)51(28.2%)51(28.2%)0.750.75 泌尿道5(2.8%)5(2.8%)2(1.1%)2(1.1%)0.280.28 血培养阳性10(5.6%)10(5.6%)11(6.1%)11(6.1%)0.830.83 其他18(10.0%)18(10.0%)16(8.8%)16(8.8%)0.710.71病原菌结果0.990.99 单纯革兰氏阴性菌47(26.1%)47(26.1%)51(28.2%)51(28.2%)单纯革兰氏阳性菌15(8.3%)15(8.3%)14(7.7%)14(7.7%)单纯真菌22(12.2%)22(12.2%)21(11.6%)21(11.6%)混合57(31.7%)57(31.7%)56(30.9%)56(30.9%)培养阴性39(21.7%)39(21.7%)39(21.6%)39(21.6%)微生物种类革兰氏阳性菌 金黄色酿脓葡萄球菌7(3.9%7(3.9%）9(5.O%)9(5.O%)0.620.62 其他类型的葡萄球菌9(5.0%9(5.0%）12(6.6%)12(6.6%)0.510.51 肠球菌22(12.2%)22(12.2%)23(12.7%)23(12.7%)0.890.89 其他革兰氏阳性菌18(10.0%)18(10.0%)14(7.7%)14(7.7%)0.450.45革兰氏阴性菌 克雷白氏杆菌18(10.0%)18(10.0%)22(12.2%)22(12.2%)0.510.51 大肠杆菌25(13.9%)25(13.9%)23(12.7%)23(12.7%)0.740.74 假单胞菌32(17.8%)32(17.8%)32(17.7%)32(17.7%)0.980.98 不动杆菌8(4.4%8(4.4%）15(8.3%)15(8.3%)0.140.14 肠杆菌4(2.2%)4(2.2%)4(2.2%)4(2.2%)1 1 其他革兰氏阴性菌14(7.8%)14(7.8%)16(8.8%)16(8.8%)0.710.712020/12/1843基线特征WuJ,etal.CriticalCare基线特征基线特征WuJ,etal.CriticalCare.2013;17(1):R8表3实验室指标的基线水平对照组对照组胸腺肽胸腺肽alal组组P P值值mHLA一DR(%)中值(IQR)58.0(33.9-83.0)58.0(33.9-83.0)47.1(26.4-71.1)47.1(26.4-71.1)0.020.02mHLA一DR组 30%（n,%)36(20.3%)36(20.3%)50(27.6%)50(27.6%)30%-45%（n,%)29(16.4%)29(16.4%)32(17.7%)32(17.7%)45-85%（n,%)70(39.6%)70(39.6%)71(39.2%)71(39.2%)85%（n,%)42(23.7%)42(23.7%)28(15.5%)28(15.5%)CD4+CD8+中值(IQR)1.95(1.18-3.30)1.95(1.18-3.30)1.87(1.1-3.22)1.87(1.1-3.22)0.640.64WBC(xl09)中值水平14.3(10.1-17.9)14.3(10.1-17.9)14.4(9.4-19.3)0,7814.4(9.4-19.3)0,780.780.78嗜中性粒细胞（%WBC)中值(IQR)85.1(80.2-90.7)85.1(80.2-90.7)86.5(80.8-91.0)86.5(80.8-91.0)0.490.49琳巴细胞（%WBC)中值(IQR)9.5(6.0-15.3)9.5(6.0-15.3)8.9(5.0-14.1)8.9(5.0-14.1)0.230.23单核细胞(%）中值(IQR)4.80(3.30-7.30)4.80(3.30-7.30)4.95(2.80-7.30)4.95(2.80-7.30)0.660.66乳酸盐（mmol/L）中值(IQR)2.1(1.4-3.4)2.1(1.4-3.4)2.1(1.32.1(1.3一一3.1)3.1)0.860.86 CD：分化抗原；IQR：四分位距；mHLA-DR：单核细胞人类白细胞抗原-DR;WBC：白细胞2020/12/1844基线特征WuJ,etal.CriticalCare基线特征基线特征WuJ,etal.CriticalCare.2013;17(1):R8除除首个器官功能障碍至入选试验的平均时间和中位首个器官功能障碍至入选试验的平均时间和中位mHLA-DR（%）外，两）外，两组患者超过组患者超过80个的基线特征具有可比性，包括人口学、疾病、相关治疗以及个的基线特征具有可比性，包括人口学、疾病、相关治疗以及实验室检查等。实验室检查等。2020/12/1845基线特征WuJ,etal.CriticalCare表4 主要结局和预测对照组（n=180)胸腺肤al组（n=181)P值28天死亡率63(35.0%)47(26.0%)0.062院内死亡率71(39.4%)52(28.7%)0.032ICU内死亡率48(26.7%)35(19.3%)0.098通气时间 中值(IQR)6.0(2.0-14.0)7.0(3.0-13.0)0.742ICU住院时间 中值(IQR)10.5(5.0-20.5)11.0(7.0-20.0)0.254无通气天数*中值（95%CI）13.0(7.0-18.0)18.0(15.0-21.0)0.077非ICU住院天数*中值（95%CI）5.0(0.3-10.7)10.0(6.8-15.0)0.235*：在28天试验期中患者存活且不使用机械通气及ICU的住院天数CI可信区间；IQR：四分位距研究结果：主要研究终点研究结果：主要研究终点WuJ,etal.CriticalCare.2013;17(1):R8T1组患者的组患者的28天全因死亡率较对照组降低天全因死亡率较对照组降低9.0%，具有临界，具有临界P值值2020/12/1846表4主要结局和预测对照组（n=180)胸腺肤al组（n研究结果：主要研究终点研究结果：主要研究终点WuJ,etal.CriticalCare.2013;17(1):R8秩和检验T1组患者的存活时间较对照组更长，组患者的存活时间较对照组更长，P=0.049-Ta1组组-对照组对照组2020/12/1847研究结果：主要研究终点WuJ,etal.Critic研究结果：主要研究终点的亚组分析研究结果：主要研究终点的亚组分析WuJ,etal.CriticalCare.2013;17(1):R8对所有预设亚组进行分层检验，对所有预设亚组进行分层检验，T1具有改善临床转归的趋势具有改善临床转归的趋势0.85(0.51,1.42)0.49(0.21,1.17)0.80(0.46,1.38)0.62(0.25,1.58)0.75(0.54,1.03)0.56(0.29,1.11)0.82(0.54,1.27)0.70(0.37,1.31)0.73(0.53,1.00)0.92(0.52,1.64)0.68(0.42,1.04)0.71(0.40,1.26)0.74(0.55,1.00)0.66(0.37,1.17)0.83(0.57,1.20)0.77(0.57,1.06)0.46(0.25,0.86)0.91(0.63,1.32)0.76(0.55,1.04)0.72(0.49,1.05)0.84(0.47,1.48)0.75(0.55,1.03)0.51(0.26,0.98)0.87(0.61,1.24)0.77(0.56,1.05)0.720.640.660.520.070.660.16Ta1组对照组16/3611/2921/7012/4222/8326/6815/2920/8329/7714/2021/7742/10322/5541/12544/13119/4919/5944/12119/506/3217/715/2810/6728/899/2516/7223/938/1616/8931/9211/6036/12134/14113/4011/5736/114MHLA-DR30%30%-45%-85%TotalAPACHE评分S1920-2930TotalSOFA评分87-1212Total近期手术史有无总计癌症史有无总计性别男性女性总计年龄6060总计在预设亚组中分析在预设亚组中分析28天内的全国死亡率和死亡风险天内的全国死亡率和死亡风险。APACHE,急性生理和慢性健康评估：CI,可信区间；HLA-DR,人白细胞抗原-DR；SOFA,序贯器官衰竭评估；Tal，胸腺肽al。亚组Tal组对照组相对风险（95%CI）P值2020/12/1848研究结果：主要研究终点的亚组分析WuJ,etal.C研究结果：主要研究终点的亚组分析研究结果：主要研究终点的亚组分析WuJ,etal.CriticalCare.2013;17(1):R8对所有预设亚组进行分层检验，对所有预设亚组进行分层检验，T1具有改善临床转归的趋势具有改善临床转归的趋势0.85(0.51,1.42)0.49(0.21,1.17)0.80(0.46,1.38)0.62(0.25,1.58)0.75(0.54,1.03)0.56(0.29,1.11)0.82(0.54,1.27)0.70(0.37,1.31)0.73(0.53,1.00)0.92(0.52,1.64)0.68(0.42,1.04)0.71(0.40,1.26)0.74(0.55,1.00)0.66(0.37,1.17)0.83(0.57,1.20)0.77(0.57,1.06)0.46(0.25,0.86)0.91(0.63,1.32)0.76(0.55,1.04)0.72(0.49,1.05)0.84(0.47,1.48)0.75(0.55,1.03)0.51(0.26,0.98)0.87(0.61,1.24)0.77(0.56,1.05)0.720.640.660.520.070.660.16Ta1组对照组16/3611/2921/7012/4222/8326/6815/2920/8329/7714/2021/7742/10322/5541/12544/13119/4919/5944/12119/506/3217/715/2810/6728/899/2516/7223/938/1616/8931/9211/6036/12134/14113/4011/5736/114MHLA-DR30%30%-45%-85%TotalAPACHE评分S1920-2930TotalSOFA评分87-1212Total近期手术史有无总计癌症史有无总计性别男性女性总计年龄6060总计在预设亚组中分析在预设亚组中分析28天内的全国死亡率和死亡风险天内的全国死亡率和死亡风险。APACHE,急性生理和慢性健康评估：CI,可信区间；HLA-DR,人白细胞抗原-DR；SOFA,序贯器官衰竭评估；Tal，胸腺肽al。亚组Tal组对照组相对风险（95%CI）P值2020/12/1849研究结果：主要研究终点的亚组分析WuJ,etal.C研究结果：不良事件研究结果：不良事件WuJ,etal.CriticalCare.2013;17(1):R8T1组和对照组在实验室检查和全因器官或系统损伤方面无差异组和对照组在实验室检查和全因器官或系统损伤方面无差异未发现未发现T1相关性不良事件，无患者由于不耐受或不良事件而停止治疗相关性不良事件，无患者由于不耐受或不良事件而停止治疗表6实验室安全检测异常值和全因器官和系统操作患者出现的频率对照组对照组 数量数量（%）（）（n=180n=180）胸腺肽胸腺肽alal组组 数量数量（%）（）（n=181n=181）P P值值实验室安全检测 ALT（U/L）43(23.943(23.9）38(21.038(21.0)0.510.51 AST（U/L）44(24.4)44(24.4)43(23.8)43(23.8)0.880.88 低血糖症9(5.0)9(5.0)8(4.4)8(4.4)0.790.79 血红蛋白（g/L）23(12.8)23(12.8)27(14.9)27(14.9)0.560.56 血小板（103/mm3）77(42.8)77(42.8)67(37.0)67(37.0)0.260.26 肌酐（mmol/L）12(6.7)12(6.7)18(9.9)18(9.9)0.260.26SOFA组成分数*呼吸系统27(15.0)27(15.0)24(13.3)24(13.3)0.640.64 凝结系统52(28.9)52(28.9)48(26.5)48(26.5)0.620.62 心血管系统21(11.7)21(11.7)28(15.5)28(15.5)0.290.29 肝脏系统25(13.9)25(13.9)21(11.6)21(11.6)0.510.51 神经系统22(12.222(12.2）14(7.7)14(7.7)0.150.15 肾脏系统19(10.6)19(10.6)26(14.4)26(14.4)0.270.27*：治疗期间SOFA组成评分降低基础上的器官和系统损伤，ALT：氛基转移酶：AST：天科氨酸转移酶；SOFA：序贯器官功能衰竭评分2020/12/1850研究结果：不良事件WuJ,etal.Critical结结 论论 T1T1（日达仙）与传统药物联合治疗可能有效改善严重脓毒症患者的预后（日达仙）与传统药物联合治疗可能有效改善严重脓毒症患者的预后WuJ,etal.CriticalCare.2013;17(1):R82020/12/1851结论WuJ,etal.CriticalCare.述评：免疫治疗是脓毒症新的述评：免疫治疗是脓毒症新的治疗方向治疗方向PayenD,etal.CriticalCare.2013;17(1):1182020/12/1852述评：免疫治疗是脓毒症新的治疗方向PayenD,et临床启示临床启示免疫治疗为脓毒症治疗带来新希望免疫治疗为脓毒症治疗带来新希望研究得到的中等程度的转归获益，可能与研究的几个局限性有关研究得到的中等程度的转归获益，可能与研究的几个局限性有关“在传统药物治疗的基础上，在传统药物治疗的基础上，T1T1可能会有效改善严重脓毒症目标人群的预后可能会有效改善严重脓毒症目标人群的预后”这一结论，这一结论，需要大规模的的多中心研究来证实需要大规模的的多中心研究来证