常见分子靶向药物毒副作用和防治培训课件

常见分子靶向药物毒副作用和防治课程目标常用的肿瘤分子靶药物介绍常用的肿瘤分子靶药物介绍1肿瘤靶向药物的毒副作用及防治肿瘤靶向药物的毒副作用及防治22常见分子靶向药物毒副作用和防治为什么写成这个样子呢？这是由汉字的特性决定的。当肿瘤发展到恶性阶段时，它的特点是质地坚硬，部位固定，表面凹凸不平，好像“岩石”一样，所以从读音上也被称为“岩”。而在古时候的“岩”字，一般都写成“喦”，即上半部是一个“品”字，下半部是一个“山”字（“岩”“喦”通用）。表音的“喦”字再加上一个表意的病字偏旁，于是就成“癌”字了。癌读音：现统读i，旧读yn3常见分子靶向药物毒副作用和防治中国肿瘤发病率（按年龄）肿瘤发病率随人群年龄逐渐上升，肿瘤发病率随人群年龄逐渐上升，特别是50岁以上随年龄增加而大幅上升 50岁以上占全部发病的80%以上；80-85岁最高。4常见分子靶向药物毒副作用和防治中国肿瘤死亡率（按年龄）肿瘤死亡率随人群年龄逐渐上升，肿瘤死亡率随人群年龄逐渐上升，特别是60岁以上随年龄增加而大幅上升 60岁以上约占全部死亡的63%以上；85岁以上达到最高。5常见分子靶向药物毒副作用和防治从分子水平对疾病的重新认识不断提高的诊断技术和不断积累的临床实践将来的肿瘤治疗模式：以分子生物学诊断为基础的综合性靶向治疗对疾病的进一步认识对疾病的进一步认识:分子生物学的创立引起肿瘤治疗模式的变化分子生物学的创立引起肿瘤治疗模式的变化肿瘤部位（实体）肿瘤部位（实体）肿瘤组织肿瘤组织分子生物学分子生物学肿瘤的基因类型肿瘤的基因类型6常见分子靶向药物毒副作用和防治l细胞毒胞毒药物物:依依赖肿瘤瘤细胞与正常胞与正常细胞生胞生长、修复、死、修复、死亡的亡的动力学力学间的差异来的差异来杀伤肿瘤瘤细胞，胞，选择性差性差l靶向治靶向治疗：具有：具有针对致癌机制，直接攻致癌机制，直接攻击致癌病因，致癌病因，选择性性强proteinCytoplasmDNAmRNAAntisense DNA靶向靶向靶向靶向药药物与化物与化物与化物与化疗药疗药物的区物的区物的区物的区别别7常见分子靶向药物毒副作用和防治不可切除晚期肿瘤药物临床研究发展路径增效研究重视毒性减毒方案研究化疗时代靶向时代个体化标记研究（筛选有效人群）生活质量考虑疗效考虑增效研究重视毒性减毒方案研究个体化标记研究（预测疗效、预测毒性）HER-2、VEGF、EGFR、MET、RAS、PTEN、PIK3CA、BRAF.ERCC1、DPD、TP、UGT1A1.8常见分子靶向药物毒副作用和防治提高缓解率延长生存期延长DFS根根 治治恶性肿瘤治疗目标恶性肿瘤治疗目标9常见分子靶向药物毒副作用和防治细胞毒细胞毒 分子靶向肿瘤药物分子靶向肿瘤药物 20112011GleevecIressaAvastin10常见分子靶向药物毒副作用和防治u细胞信号转导u肿瘤新生血管生成u胞外基质 u细胞周期分子靶向抗肿瘤药物主要分类u细胞凋亡uDNA损伤修复系统u泛素化-蛋白酶体系统u表观遗传修饰系统u肿瘤代谢u肿瘤疫苗蛋白酪氨酸激酶抑制剂蛋白酪氨酸激酶抑制剂丝丝/苏氨酸蛋白激酶抑制剂苏氨酸蛋白激酶抑制剂PI3K-AKT-mTOR信号通路信号通路MAPK信号通路信号通路11常见分子靶向药物毒副作用和防治主要分子靶向主要分子靶向药物的分物的分类小分子表皮生小分子表皮生长因子受体酪氨酸激因子受体酪氨酸激酶抑制抑制剂：吉非替尼、埃吉非替尼、埃罗替尼等替尼等抗抗EGFR的的单抗：西妥昔抗：西妥昔单抗、帕尼抗、帕尼单抗抗抗抗Her-2的的单抗：曲妥珠抗：曲妥珠单抗（抗（Trastuzumab）。）。Bcr-Abl酪氨酸激酪氨酸激酶抑制抑制剂伊伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼替尼、尼洛替尼、达沙替尼抗血管内皮生抗血管内皮生长因子受体（因子受体（VEGFR）的）的单抗抗贝伐伐单抗（抗（Bevacizumab）、恩度）、恩度12常见分子靶向药物毒副作用和防治主要分子靶向主要分子靶向药物的分物的分类抗抗CD20的的单抗：利妥昔抗：利妥昔单抗抗(Rituximab)IGFR-1激激酶抑制抑制剂：NVP-AEW541mTOR激激酶抑制抑制剂 Temsirolimus(CCI-779)、Everolimus(RAD-001)泛素泛素-蛋白蛋白酶体抑制体抑制剂硼替佐米（硼替佐米（Bortezomib）其他：其他：Aurora激激酶抑制抑制剂组蛋白去乙蛋白去乙酰化化酶（HDACs）抑制）抑制剂等等多靶点抑制多靶点抑制剂：舒尼替尼（：舒尼替尼（Sunitini）索拉非尼（索拉非尼（Sorafinib）、拉帕替尼）、拉帕替尼（Lapatinib）、范德他尼）、范德他尼(Vandetanib)等等 13常见分子靶向药物毒副作用和防治14常见分子靶向药物毒副作用和防治正在研究中的胃癌治疗靶点与靶向药物Wong H,Yau T.The Oncologist 2012;17:346-358.西妥昔单抗西妥昔单抗帕尼单抗帕尼单抗曲妥珠单抗曲妥珠单抗贝伐珠单抗贝伐珠单抗FigitumumabGDC-0449拉帕替尼拉帕替尼厄洛替尼厄洛替尼吉非替尼吉非替尼索拉非尼索拉非尼舒尼替尼舒尼替尼依维莫司依维莫司细胞生存/增殖GSK089RasRafMEKERKP13KAktmTORSmoGli-1Ptch-1PTENHhIGF-1RPDGFRVEGFRHER-2HER-1VEGFMet15常见分子靶向药物毒副作用和防治课程目标常用的肿瘤分子靶药物介绍常用的肿瘤分子靶药物介绍1肿瘤靶向药物的毒副作用及防治肿瘤靶向药物的毒副作用及防治216常见分子靶向药物毒副作用和防治分子靶向药物一般不良反应分子靶向药物一般不良反应不良反应不良反应药物药物胃肠道、皮肤胃肠道、皮肤Anti-EGFR,Multi-targeted kinases间质性肺疾病间质性肺疾病Gefitinib,mTOR inhibitors低镁血症、低钙血症低镁血症、低钙血症Imatinib心功能不全心功能不全Trastuzumab,multi TKI,others出血、血栓出血、血栓Anti-VEGF(R)胆囊炎胆囊炎Motesanib蛋白尿蛋白尿Bevacizumab,multi TKI可逆性后部白质脑病综合症可逆性后部白质脑病综合症Bevacizumab甲状腺功能减退症甲状腺功能减退症Sunitinib(Sorafenib)自身免疫失调自身免疫失调Anti-CTLA-4 monoclonal antibodies血液系统（血液系统（例如血小板數目例如血小板數目过过高高）Sunitinib,mTOR inhibitors17常见分子靶向药物毒副作用和防治临床毒副作用临床毒副作用分子靶向药物十年启示分子靶向药物十年启示18常见分子靶向药物毒副作用和防治19常见分子靶向药物毒副作用和防治1.1.皮肤不良反皮肤不良反应 不同靶向不同靶向药物所致皮肤不良反物所致皮肤不良反应的的发生率和生率和临床表床表现迥异迥异1.11.1皮肤毒性是皮肤毒性是EGFR抑制抑制剂最常最常见的不良反的不良反应之一，之一，发生率生率约为79%88%,多表多表现为痤痤疮样皮疹、皮疹、皮肤皮肤干燥瘙痒或甲沟炎干燥瘙痒或甲沟炎靶向治靶向治疗常常见不良反不良反应及及处理理20常见分子靶向药物毒副作用和防治1.2皮肤毒性同皮肤毒性同样发生于生于MTKIs如舒尼替尼和索拉非如舒尼替尼和索拉非尼，尼，多表多表现为现为皮肤脱屑皮肤脱屑、斑丘疹或水疱疹，斑丘疹或水疱疹，还还会会导导致致皮肤或皮肤或头发头发出出现现不同程度的脱色素改不同程度的脱色素改变变。主要分布于主要分布于躯干或四肢躯干或四肢，发生率生率为19%-40%21常见分子靶向药物毒副作用和防治EGFRTKIs相关皮肤毒性反应22常见分子靶向药物毒副作用和防治I级（轻度）：范度）：范围较局限（如丘疹局限（如丘疹脓疮疹病疹病变范范围主要局限主要局限于于头面部和上躯干部），几无主面部和上躯干部），几无主观症状，症状，对日常生活不日常生活不产生生影响，不伴有影响，不伴有继发性感染性感染II级（中度）：范（中度）：范围比比较广泛，主广泛，主观症状症状轻微；微；对日常生活日常生活产生生轻微影响，无微影响，无继发感染征象感染征象III级（重度）：范（重度）：范围广泛，主广泛，主观症状症状严重，重，对日常生活影响日常生活影响较大，有大，有继发感染的可能感染的可能皮肤毒性分级：皮肤毒性分级：23常见分子靶向药物毒副作用和防治预防性治疗EGFR抑制剂引起的皮肤毒性的主要随机双肓研究的总结24常见分子靶向药物毒副作用和防治处理理针对皮肤不良反皮肤不良反应的推荐治的推荐治疗包括皮包括皮质激素、激素、四四环环素素、甲硝、甲硝唑和皮和皮肤保湿肤保湿剂25常见分子靶向药物毒副作用和防治2.2.血栓血栓 血栓血栓较为少少见但十分但十分严重的不良反重的不良反应，如静如静脉血栓脉血栓、肺栓塞和、肺栓塞和门静脉血栓静脉血栓 包括深静。包括深静。贝伐伐单抗相关的血栓性事抗相关的血栓性事件多件多发生在胃癌生在胃癌（达（达28%），），结结直直肠肠癌等其他癌等其他肿肿瘤瘤则则相相对较对较少少处理理：预防性使用防性使用华法林或其他抗凝法林或其他抗凝药物如低分子肝素可减少物如低分子肝素可减少贝伐伐单抗相抗相关的血栓事件，关的血栓事件，但是也增加了出血但是也增加了出血的的风险。靶向治靶向治疗常常见不良反不良反应及及处理理26常见分子靶向药物毒副作用和防治3.3.高血高血压 高血高血压是血管内皮生是血管内皮生长 因子因子（VEGF）抑制抑制剂 常常见的不良反的不良反应。各。各项 临床床试验中中观察到的高察到的高 血血压发生率生率约为30%。靶向治靶向治疗常常见不良反不良反应及及处理理27常见分子靶向药物毒副作用和防治1.1.治治疗开始前以及治开始前以及治疗中定期中定期监测血血压情况。既往情况。既往有高血有高血压病史且血病史且血压控制不控制不稳定的病人不定的病人不应开始开始抗血管生成抗血管生成药物的治物的治疗。2.2.应用抗血管生成用抗血管生成药物后新物后新发的高血的高血压病人可以使病人可以使用用钙离子拮抗离子拮抗剂控制血控制血压。3.3.血血压控制控制稳定的病人如果在接受抗血管生成定的病人如果在接受抗血管生成药物物治治疗后出后出现血血压升高，升高，应应考考虑虑原有降原有降压药压药加量或加量或加用另一种降加用另一种降压药压药物物。4.4.口服降口服降压药无法控制高血无法控制高血压，则应终则应终止抗血管生止抗血管生成成药药物的使用物的使用。高血压的处理：高血压的处理：28常见分子靶向药物毒副作用和防治4.心心脏毒性毒性靶向靶向药物物导致的心致的心脏毒性主要包括毒性主要包括Q T间期延期延长、心肌缺血心肌缺血/心肌梗死、心肌梗死、左心室功能障碍左心室功能障碍/左室射血左室射血 分数分数（LVEF）下降、慢性心力衰竭等。）下降、慢性心力衰竭等。1.1.心心脏毒性是曲妥珠毒性是曲妥珠单抗最主要的不良反抗最主要的不良反应。且且与化与化疗联合合时，心心脏毒性的毒性的发生率明生率明显升高升高。高。高龄病人、病人、既往心既往心脏病史、病史、胸部放胸部放疗史、史、蒽蒽环类等有心等有心脏毒性的毒性的药物使用史都会增加曲妥珠物使用史都会增加曲妥珠单抗的心抗的心脏毒性。毒性。2.2.TKIs/MTKIs亦会亦会导致致Q T间期延期延长，其具体机制目前尚不清楚。，其具体机制目前尚不清楚。靶向治靶向治疗常常见不良反不良反应及及处理理29常见分子靶向药物毒副作用和防治心血管反应的处理预防及治疗措施包括：1、用药期间给予心电监护至输液完成后1h；2、发生轻微反应，如心悸、心动过速时可给予普萘洛尔对症治疗，出现严重症状时应立即停药，并采取相应抢救措施，床旁应常规备吸氧等急救设备和药品；3、曲妥珠单抗治疗前120min开始给予营养心肌的药物，如心肌极化液；4、每次治疗前或间隔1次进行心肌酶谱、心电图、超声心动图、心功能等检查，重点监测LVEF的变化，若LVEF从基线水平下降至50%时，应考虑停药。30常见分子靶向药物毒副作用和防治5.5.出血出血单抗抗类药物物（如（如贝伐伐单抗）抗）以及以及MTKI（如索拉非尼、舒尼（如索拉非尼、舒尼替尼）替尼）对VEGF/VEGFR活性的抑制作用会活性的抑制作用会导致出血。致出血。1.1.许多接受索拉非尼或舒尼替尼治多接受索拉非尼或舒尼替尼治疗的病人都出的病人都出现甲床出血、鼻衄或皮下出血。上甲床出血、鼻衄或皮下出血。上述出血症状多数是述出血症状多数是轻微的，微的，经过保守治保守治疗后即可后即可缓解。解。2.2.非小非小细胞肺癌病人中出胞肺癌病人中出现的肺出血的肺出血（约为2%）则可能是致命的可能是致命的，所有肺出血，所有肺出血事件都事件都发生在中央型生在中央型鳞癌病人，研究者癌病人，研究者认为出血可能与治出血可能与治疗后后肿瘤空洞形成有关。瘤空洞形成有关。因此美国因此美国FDA批准的批准的贝伐伐单抗的适抗的适应证是不可切除的、是不可切除的、复复发或或转移的非移的非鳞癌非小癌非小细胞肺癌。胞肺癌。靶向治靶向治疗常常见不良反不良反应及及处理理31常见分子靶向药物毒副作用和防治处理：理：所有接受所有接受VEGF抑制抑制剂的病的病人都人都应监测凝血功能以尽早凝血功能以尽早 发现出血出血倾向，向，监测监测周期取周期取决于决于药药物的半衰期物的半衰期，单抗抗类药物物应在治在治疗后后2-3周，周，而而TKIs至少至少应在治在治疗后后1周即周即 开始开始监测32常见分子靶向药物毒副作用和防治伤口新生血管的口新生血管的测定定结果表明，果表明，抗抗VEGF药物会物会导致致伤口愈合的延口愈合的延迟 Scappaticci等研究了等研究了贝伐伐单抗抗对晚期晚期结直直肠癌病人癌病人伤口愈合的影口愈合的影响。所有病人分响。所有病人分为两两组：治治疗组为化化疗联合合贝伐伐单抗，抗，对照照组为单独化独化疗。在治。在治疗期期间进行手行手术的病人中，的病人中，治治疗组疗组和和对对照照组组的的伤伤口愈合并口愈合并发发症症发发生率分生率分别为别为13.0%和和3.4%。靶向治靶向治疗常常见不良反不良反应及及处理理6.伤口愈合延迟伤口愈合延迟33常见分子靶向药物毒副作用和防治处理：理：抗抗VEGF治治疗中的病人如需中的病人如需进行行手手术治治 疗，应应在手在手术术前、后、前、后、中止抗中止抗VEGF 治治疗。任何任何择期手期手术与末次与末次贝伐伐单抗抗的使用必的使用必须间隔至少隔至少28d 对于既往曾接受于既往曾接受过靶向治靶向治疗或或正在接受靶向治正在接受靶向治疗的病人，如的病人，如果需要果需要进行急行急诊手手术，应应在多在多学学科科协作下作下进行行 34常见分子靶向药物毒副作用和防治7.7.胃胃肠道穿孔道穿孔 在在贝伐伐单抗治抗治疗结直直肠癌的癌的临床床试验中曾有胃中曾有胃肠道穿孔的道穿孔的报告，告，穿孔部位穿孔部位包括胃、包括胃、小小肠肠或或结肠结肠，发生率生率为1.5%MTKIs治治疗过程中出程中出现胃胃肠穿孔的穿孔的资料非常有限料非常有限处理：理：胃胃肠穿孔穿孔虽然少然少见，却可能危及生命却可能危及生命 因此一旦出因此一旦出现穿孔迹象、穿孔迹象、应应立即立即终终止止抗血管生成抗血管生成药物的治物的治疗靶向治靶向治疗常常见不良反不良反应及及处理理35常见分子靶向药物毒副作用和防治8.8.手足手足综合征合征 MTKIs会会导致手足致手足综合征，合征，即肢端特即肢端特别别是手掌或足底的是手掌或足底的红红斑斑、红肿红肿疼痛等症状疼痛等症状。常出。常出现在治在治疗开始后的前开始后的前6周。周。前前驱症状包括手掌或足底的麻木或感症状包括手掌或足底的麻木或感觉异常，异常，逐逐渐加重并伴随双加重并伴随双侧对称称的的肿痛、痛、边边界清晰的界清晰的红红斑斑，进一步加重一步加重则会出会出现水泡或脱皮，水泡或脱皮，严重的重的还可能出可能出现溃疡或或继发性感染。接受舒尼替尼或索拉非尼治性感染。接受舒尼替尼或索拉非尼治疗的病人中，的病人中，手足手足综合征的合征的发生率分生率分别为10%-28%和和10%-62%。手足手足综合征只局限于肢端，合征只局限于肢端，往往往往给病人病人带来痛苦，来痛苦，导致生活致生活质量的降低，量的降低，甚至是治甚至是治疗的中断或的中断或终止。止。靶向治靶向治疗常常见不良反不良反应及及处理理36常见分子靶向药物毒副作用和防治手足皮肤毒性的特征？缪景霞主编.肿瘤生物与分子靶向治疗.广东科技出版社2011年8月第1版:226-227.1级手足皮肤毒性麻痹、感觉迟钝、感觉异常、麻木感、无痛肿胀、手足红斑或不适2级手足皮肤毒性伴疼痛的手足红斑和肿胀3级手足皮肤毒性手和(或)足湿性脱屑、溃疡、水疱和严重的疼痛不影响日常生活可能影响日常生活影响日常生活37常见分子靶向药物毒副作用和防治如出如出现下列症状之一可下列症状之一可评定定为3级手足手足综合合症：出症：出现皮肤脱落、皮肤脱落、溃疡、水泡或手和、水泡或手和/或足或足出出现严重的疼痛和重的疼痛和/或或严重不适重不适导致患者无法致患者无法工作或无法工作或无法进行日常活行日常活动。3级级HFS症状表现症状表现38常见分子靶向药物毒副作用和防治手足皮肤毒性的护理措施？缪景霞主编.肿瘤生物与分子靶向治疗.广东科技出版社2011年8月第1版:226-227.尽量避免手足摩擦减少手足接触高温物体保持手足皮肤润滑避免日光曝晒在医生指导下用抗真菌/抗生素出现水泡请医务人员处理避免进食辛辣、刺激性食物持续追踪，特别关注手脚掌变化1级手足皮肤毒性按1级手足皮肤反应治疗和护理疼痛：局部外用麻醉药物应用表皮生长因子受体抑制剂：至少1周内药物剂量须减少50%，甚至可延长至1个月，至第1级或无可重新使用原剂量治疗中断至少1周至第1级或正常重新使用靶向药物：剂量缩小至原来的一半副作用不再发生：考虑逐步增加至标准剂量2级手足皮肤毒性3级手足皮肤毒性39常见分子靶向药物毒副作用和防治1.预防性使用防性使用维生素生素B6和和COX 2抑制抑制剂能能够减减轻化化疗所致的手所致的手足足综合征，合征，目前尚不明确目前尚不明确这这些些经验经验是否同是否同样样适用于适用于MTKIs所所致的手足致的手足综合征，合征，需要需要进进行一些前瞻性的随机行一些前瞻性的随机临临床研究来床研究来证证实实2.局部或全身使用局部或全身使用皮皮质激素激素也是治也是治疗化化疗所致手足所致手足综合征的有合征的有效效药物，其作用机制在于能物，其作用机制在于能够减减轻局部炎症反局部炎症反应，但是但是长长期期使用皮使用皮质质激素会激素会导导致皮肤致皮肤变变薄薄，甚至加重症状，甚至加重症状3.如果如果经对症支持治症支持治疗后后2度手足度手足综合征持合征持续存在、存在、超超过过7-10d没有没有缓解，解，或出或出现现3度手足度手足综合征，合征，应应中断中断MTKIs治治疗，直至直至不良反不良反应应减减轻轻至至0-1度后才能度后才能继续MTKIs治治疗，但但MTKIs的的剂量量应降至下一个降至下一个剂量量组。手足手足手足手足综综合征合征合征合征处处理理理理40常见分子靶向药物毒副作用和防治缪景霞主编.肿瘤生物与分子靶向治疗.广东科技出版社2011年8月第1版:249.WHO标准I度II度III度IV度口腔黏膜红斑、疼痛红肿、溃疡溃疡溃疡进食情况-可进食进流质饮食不能进食评价口腔黏膜炎与疼痛量表的标准9.粘膜炎典型表现：萎缩、肿胀、红斑、溃疡靶向治靶向治疗常常见不良反不良反应及及处理理41常见分子靶向药物毒副作用和防治口腔黏膜炎的护理措施？钱炎均等.2010年第五次中美医院药学服务高级论坛论文集:340-342.l饭前及睡前刷牙漱口，保持口腔卫生l尽量吃软食，少量多餐l可用过氧化氢与生理盐水1:1混合液进行口腔消毒l忌吃过硬过冷过热及辛辣食物42常见分子靶向药物毒副作用和防治10.10.腹泻腹泻 TKIs/MTKIs相关的腹泻相关的腹泻发生率生率较高，高，如吉非替尼如吉非替尼为48%-67%，厄洛替尼厄洛替尼为48%-54%，拉帕替尼拉帕替尼为65%，索拉非尼，索拉非尼为43%-55%，舒尼替尼舒尼替尼为40%-58%。MTKIs所致腹泻并没有明确的病理生理学改所致腹泻并没有明确的病理生理学改变。靶向治靶向治疗常常见不良反不良反应及及处理理43常见分子靶向药物毒副作用和防治1.1.减减轻症状、症状、补补液液、纠正水正水电解解质及酸碱平衡，必要及酸碱平衡，必要时可使可使用抗生素治用抗生素治疗，特，特别是在合并重度粒是在合并重度粒细胞减少的情况下。胞减少的情况下。2.2.同同时应评估是否合并了其他危估是否合并了其他危险因素，因素，例如有例如有导导泻作用的泻作用的食物食物、胃、胃肠动力力药物、大便物、大便软化化剂等，治等，治疗中中应首先去除首先去除上述上述诱因。因。3.3.轻度腹泻比度腹泻比较容易控制，容易控制，对对症治症治疗疗或短期的洛或短期的洛哌哌丁胺即丁胺即可可缓缓解解，几乎不需要，几乎不需要调整整TKIs药物物剂量。量。4.4.去除去除诱因后，因后，经过经过静脉静脉补补液液、抗生素等治、抗生素等治疗后仍持后仍持续存在存在的腹泻，需要的腹泻，需要进行行TKIs剂量量调整、整、中断或中断或终终止治止治疗疗。腹泻腹泻腹泻腹泻处处理理理理45常见分子靶向药物毒副作用和防治11.11.蛋白尿蛋白尿 贝伐伐单抗抗联合化合化疗治治疗晚期晚期结直直肠癌的研究中，癌的研究中，联联合合治治疗组疗组和和单单独化独化疗组疗组的蛋白尿的蛋白尿发发生率分生率分别为别为26.5%和和21.7%。大多数病人大多数病人为为1/2度蛋白尿，度蛋白尿，3度蛋白尿或度蛋白尿或严重重的的肾病病综合征合征（4度）度）则非常少非常少见。关于蛋白尿关于蛋白尿产生机制的假生机制的假设认为VEGF信号信号传导通路通路调节肾小球血管通透性，小球血管通透性，抑制抑制VEGF可能可能导致致肾小球小球内皮内皮细胞和上皮胞和上皮细胞胞（足（足细胞）胞）的破坏从而的破坏从而产生蛋生蛋白尿。既有的白尿。既有的肾小球小球损伤可能会增加可能会增加VEGF抑制抑制剂的蛋的蛋白尿白尿发生率。生率。靶向治靶向治疗常常见不良反不良反应及及处理理46常见分子靶向药物毒副作用和防治蛋白尿处理1.1.接受接受贝伐伐单抗或其他抗或其他VEGF抑制抑制剂治治疗的病人必的病人必须密切密切监测尿尿蛋白，蛋白，一旦出一旦出现4度蛋白尿度蛋白尿（肾病病综合征）必合征）必须立刻立刻终止治止治疗。2.2.出出现蛋白尿的病人接受蛋白尿的病人接受ACEI（血管（血管紧张素素转化化酶抑制抑制剂）治治疗可能可能获益。益。3.3.对于于24h尿蛋白定量尿蛋白定量1g的病人，的病人，血血压压最好控制在最好控制在125/75mmHg（1mmHg=0.133kPa）以下。以下。47常见分子靶向药物毒副作用和防治12.12.可逆性后可逆性后脑白白质病病综合征合征 可逆性后可逆性后脑白白质病病综合征合征（RPLS）是是VEGF抑制抑制剂的一种少的一种少见（1%）但是十分但是十分严重的不良反重的不良反应。最早。最早见于于贝伐伐单抗的抗的报告，告，此后在舒此后在舒尼替尼的尼替尼的临临床床应应用中也有所用中也有所报报告告。临床表床表现各异，各异，包括包括头头痛痛、意、意识障碍、障碍、视觉障碍或障碍或癫发作等。作等。影像学表影像学表现为脑白白质区广泛的血管源性水区广泛的血管源性水肿，多位于多位于顶顶叶或枕叶叶或枕叶。靶向治疗常见不良反应及处理48常见分子靶向药物毒副作用和防治处理 一旦出一旦出现可逆性后可逆性后脑白白质病病综合征，合征，应立即停立即停用用VEGF抑制抑制剂，并并给予降予降压等等对症治症治疗。正确。正确处理后，理后，临床症状即可床症状即可缓解，解，没有明没有明显显的神的神经经系系统统后后遗遗效效应应。因此早期快速。因此早期快速诊断、及断、及时停停药是病是病人人预后的关后的关键49常见分子靶向药物毒副作用和防治13.13.间质性肺炎性肺炎 ILD是是EGFR TKIs致命性的不良反致命性的不良反应，EGFR TKIs引起引起ILD的的损伤机制、机制、发生率、生率、严重程度、重程度、临床表床表现和危和危险因素目前尚未完全因素目前尚未完全阐明。美国明。美国FDA报道道总体体ILD的的发生率在生率在1%左右；吉非左右；吉非替尼引起替尼引起ILD似乎与其似乎与其剂量无关。量无关。靶向治靶向治疗常常见不良反不良反应及及处理理50常见分子靶向药物毒副作用和防治间质性肺炎危险因素51常见分子靶向药物毒副作用和防治间质性肺炎处理目前缺乏前瞻性研究的目前缺乏前瞻性研究的证据，通常采用据，通常采用经验治治疗 1.当当怀疑疑时，停用可疑，停用可疑药物，吸氧，全身物，吸氧，全身应用激素用激素 2.支持治支持治疗包括机械通气，采用低潮气量的通气模式，限制包括机械通气，采用低潮气量的通气模式，限制输液液 EGFR TKIs相关性相关性ILD的的临床床经过，影像学特征，肺部，影像学特征，肺部组织病理改病理改变和死亡率均可能与急性肺和死亡率均可能与急性肺损伤相似，除了相似，除了经验性治性治疗外，其它治外，其它治疗措施是相似的措施是相似的 尽管尽管EGFR TKIs引引发ILD较罕罕见，但是会威，但是会威胁到患者生命。到患者生命。对于男于男性吸烟、合并肺性吸烟、合并肺纤维化或潜在的化或潜在的ILD患者，接受患者，接受EGFR TKIs治治疗应监测ILD发生的可能性生的可能性52常见分子靶向药物毒副作用和防治靶向治疗药物的其他不良反应王小林.国际泌尿系统杂志2009;29(1):74-77.l甲状腺功能减退l乏力l脱发轻度，无需特殊处理53常见分子靶向药物毒副作用和防治其他不良反应的护理措施钱炎均等.2010年第五次中美医院药学服务高级论坛论文集:340-342.l每2-3个月进行一次促甲状腺激素监测l给予左甲状腺素激素进行激素替代治疗甲状腺功能减退l注意休息l必要时给予支持治疗乏力l无需治疗l停药一段时间后可自然恢复脱发54常见分子靶向药物毒副作用和防治不良反应管理的重要性？1.彭秀晴等.河北医药2010;32(13):1811-1812.2.RavaudA.TheOncologist2011;16(suppl2):32-44.l做好不良反应的观察与护理是患者康复过程中重要的一环靶向治靶向治疗疗关关键键及早监测有效管理不良事件55常见分子靶向药物毒副作用和防治种类内容治疗因素抗肿瘤药物（种类、剂量、应用方式）用药方案（包括药物组成、用药顺序等）患者因素以往治疗情况（用药总量、治疗次数、合并放疗等）与末次治疗的间隔时间全身状况、年龄是否合并其他疾病或重要器官功能障碍不良反应发生有关的因素56常见分子靶向药物毒副作用和防治总结：不良反应处理时的“三步走”大部分的不良反应是可控制和处理的很多不良反应是暂时性的123不要担心和恐惧尽量坚持治疗，能坚持治疗的患者可获得更大的益处不要担心及时处理坚持治疗57常见分子靶向药物毒副作用和防治 谢谢58常见分子靶向药物毒副作用和防治