抗结核药物研究进展和瞻望课件

抗结核药物研究进展和瞻望抗结核药物研究进展和瞻望1l本文分两部分，先简述抗结核本文分两部分，先简述抗结核药的基础理论进展，后介绍具药的基础理论进展，后介绍具体药物研究进展和新药瞻望。体药物研究进展和新药瞻望。本文分两部分，先简述抗结核药的基础理论进展，后介绍具体药物2一、抗结核药的基础理论进展一、抗结核药的基础理论进展l对抗结核新药，既要研究其药物动力学，又要研究其药效学，而主要是后者，例如要研究其抗菌活性（抑菌浓度，曲线下面积等），早期杀菌活性，抗结核药后效应和防突变浓度。一、抗结核药的基础理论进展3l1.最低抑菌浓度（最低抑菌浓度（MIC）现有现有6种第一种第一线抗结核药（线抗结核药（WHO审定的）中，审定的）中，MIC在在1g/ml者有者有INH，SM、RFP、EMB和和TB1，只有只有PZA在在12.5g/ml。在筛选在筛选新药时，应考虑新药时，应考虑MIC以以1g/ml为界限，为界限，除非是针对耐药菌，可以放宽数倍，或除非是针对耐药菌，可以放宽数倍，或特殊情况。特殊情况。1.最低抑菌浓度（MIC）现有6种第一线抗结核药（WHO4l 2.曲线下面积（曲线下面积（AUC）即曲线即曲线下的浓度时间的面积，下的浓度时间的面积，AUC的的浓度时间值越大越起作用。在浓度时间值越大越起作用。在AUC/MIC中，分子中，分子AUC越大、越大、分母分母MIC越小，则其值越大，越小，则其值越大，发挥作用越大发挥作用越大。2.曲线下面积（AUC）即曲线下的浓度时间的面积，AUC5曲线下面积（曲线下面积（AUC）曲线下面积（AUC）6l3.抗结核药后效（抗结核药后效（Postantituberculotic effect）也就是抗生素后效应也就是抗生素后效应(PAE),PAE指致病菌经过与抗生素指致病菌经过与抗生素(抗菌素抗菌素)短短暂接触后撤药暂接触后撤药,细菌的生长仍受到抑制细菌的生长仍受到抑制的效应的效应,PAE是评价抗菌药物的重要参是评价抗菌药物的重要参数和设计临床给药方案的重要依据之数和设计临床给药方案的重要依据之一。一。3.抗结核药后效（Postantituberculotic7l作为结核病化疗中的重要疗法之一的间歇疗法作为结核病化疗中的重要疗法之一的间歇疗法的理论根据是抗结核药后效应，即的理论根据是抗结核药后效应，即Mitchison 和和Dickinson（1971，1985）提出的生长延缓期，提出的生长延缓期，RFP和和SM经过经过69小时接触细菌后，结核菌分小时接触细菌后，结核菌分别有别有810天和天和23天的延缓生长期，天的延缓生长期，INH、1314TH、CS和和EMB接触细菌接触细菌24小时后，各有小时后，各有510天延缓生长期，天延缓生长期，PZA50g/ml接触结核菌接触结核菌6小时后，在酸性环境下可有小时后，在酸性环境下可有59天延缓生长期，天延缓生长期，TB1无延缓生长期。无延缓生长期。PAE是以小时为计量单位，是以小时为计量单位，延缓生长期则把延缓生长期则把PAE折合为天数，有鉴于此，折合为天数，有鉴于此，Mitchison特于特于1998年撰文表明年撰文表明lag period等同等同于于PAE。作为结核病化疗中的重要疗法之一的间歇疗法的理论根据是抗结核药8l4.早期杀菌活性（早期杀菌活性（EBA）lEBA指抗结核药治疗最初指抗结核药治疗最初2天内每毫升痰液中菌天内每毫升痰液中菌落形成单位（落形成单位（CFU）平均下降速率；灭菌活性是平均下降速率；灭菌活性是指治疗指治疗2个月时，痰菌培养结果，据以预测治疗个月时，痰菌培养结果，据以预测治疗结束后的复发率。结束后的复发率。Jindani等（等（1980）发现，）发现，INH的的EBA最强，最强，RFP、PZA的灭菌活性最强。最近的灭菌活性最强。最近Jindani等根据其后续研究结果表明等根据其后续研究结果表明,或修改为或修改为RFP的的EBA与与INH一样，最强；一样，最强；RFP和和SM还有还有明显的早期灭菌活性，明显的早期灭菌活性，EMB则具有反向作用，则具有反向作用，即拮抗其它药物的灭菌活性。即拮抗其它药物的灭菌活性。4.早期杀菌活性（EBA）9l 对于新药，在研制过程中，要测对于新药，在研制过程中，要测EBA，例如例如Chambers HF等（等（1998）测定）测定了阿莫西林了阿莫西林-棒酸的棒酸的EBA，结果显示它结果显示它具有具有EBA，但不及但不及INH，而与同期测而与同期测得的氧氟沙星相近。利福布丁的得的氧氟沙星相近。利福布丁的EBA为为RFP的的1/2.73。对于新药，在研制过程中，要测EBA，例如Chambers10l5.防突变浓度防突变浓度 细菌耐药现象与时俱进，迄今无法制止。细菌耐药现象与时俱进，迄今无法制止。lDrlica K 等（等（1999）提出了防突发浓度（）提出了防突发浓度（mutant prevention concentration,MPC）和突变选择窗和突变选择窗(mutant selection window,MSW)的新概念，的新概念，MPC是指防止耐药突变菌被选择是指防止耐药突变菌被选择性富集扩增的最低抗菌药物浓度，研究表明，随着琼脂平板性富集扩增的最低抗菌药物浓度，研究表明，随着琼脂平板中药物浓度逐渐增加，琼脂平板中细菌恢复生长的菌落数，中药物浓度逐渐增加，琼脂平板中细菌恢复生长的菌落数，出现两次明显下降，第一次下降发生在出现两次明显下降，第一次下降发生在MIC时，归因于药物时，归因于药物抑制了大部分药物敏感菌的生长，随着药物浓度增加，恢复抑制了大部分药物敏感菌的生长，随着药物浓度增加，恢复生长的菌落数逐渐减少，并维持在相对稳定的水平（平台期）生长的菌落数逐渐减少，并维持在相对稳定的水平（平台期），其原因为药物敏感菌株被杀死或抑制，而选择出耐药突变，其原因为药物敏感菌株被杀死或抑制，而选择出耐药突变菌株；随着药物进一步增加，菌落数出现第二次明显下降，菌株；随着药物进一步增加，菌落数出现第二次明显下降，直到药物浓度增高到某一限度时琼脂平板中没有菌落生长，直到药物浓度增高到某一限度时琼脂平板中没有菌落生长，表明这一浓度阻断了最不敏感的单步耐药突变菌株的生长，表明这一浓度阻断了最不敏感的单步耐药突变菌株的生长，该浓度即为该浓度即为MPC。5.防突变浓度细菌耐药现象与时俱进，迄今无法制止。11MPC和和MSWMPC和MSW12lMPC与与MIC之间的浓度范围则定义为之间的浓度范围则定义为MSW，由于由于MIC99能较准确地测定，因而适合于作为能较准确地测定，因而适合于作为MSW的下界。亦即只有药物浓度在药物敏感的下界。亦即只有药物浓度在药物敏感菌的菌的MIC和和MPC之间时，耐药突变株才被选之间时，耐药突变株才被选择性扩增。当药物浓度低于择性扩增。当药物浓度低于MIC时，由于没时，由于没有选择压力而不会导致耐药突变菌株被选择，有选择压力而不会导致耐药突变菌株被选择，当药物浓度高于当药物浓度高于MPC时，由于细菌必须同时时，由于细菌必须同时产生两种或两种以上耐药突变，才能生长，产生两种或两种以上耐药突变，才能生长，因而不会有耐药突变菌株被选择出来。因而不会有耐药突变菌株被选择出来。MPC与MIC之间的浓度范围则定义为MSW，由于MIC99能13l不同抗菌药物不同抗菌药物-病原菌的病原菌的MSW 由于某由于某一一MPC是指特定抗菌药物是指特定抗菌药物-病原菌而言，病原菌而言，因此同一种抗菌药物对不同的病原体的因此同一种抗菌药物对不同的病原体的MPC值不同，不同抗菌药物对同一病原值不同，不同抗菌药物对同一病原体的体的MPC值也不同。抗结核药对结核分值也不同。抗结核药对结核分枝杆菌各种作用的不同浓度见附表枝杆菌各种作用的不同浓度见附表不同抗菌药物-病原菌的MSW由于某一MPC是指特定抗菌药14附表附表 抗结核药对结核分枝杆菌各种作用的不同浓度抗结核药对结核分枝杆菌各种作用的不同浓度MIC99g/mlMPCg/mlMPC/MIC99Cmaxg/mlMPC/Cmax0.020.0370.060.20.151.5214802.520320880016070400683301600535308059.54.5763462133358.40.532.69.41.3384.82环丝氨酸卷曲霉素卡那霉素环丙沙星链霉素异烟肼莫昔沙星利福平附表抗结核药对结核分枝杆菌各种作用的不同浓度MIC9915l选择指数选择指数 选择指数是指选择指数是指MPC与与MIC之之比比,能用于比较抗菌药物选择的耐药突能用于比较抗菌药物选择的耐药突变菌株的能力，指数越小，则抑制耐药变菌株的能力，指数越小，则抑制耐药突变菌株选择的能力越强。选择指数为突变菌株选择的能力越强。选择指数为研制新药提供了一个新的疗效衡量标准研制新药提供了一个新的疗效衡量标准。选择指数选择指数是指MPC与MIC之比,能用于比较抗菌16l 关于关于MSW和和MPC的实际临床操作问题，的实际临床操作问题，对大多数药物来说，要获得血浆或组织对大多数药物来说，要获得血浆或组织液药物浓度超过液药物浓度超过MPC是很困难的，因是很困难的，因为它可使患者产生严重的毒副反应，多为它可使患者产生严重的毒副反应，多数抗结核药均有很高的数抗结核药均有很高的MPC，即使患即使患者有很好的耐受性及依从性，也很难达者有很好的耐受性及依从性，也很难达到到MPC。关于MSW和MPC的实际临床操作问题，对大多数药物来说，要17lMPC与与MSW理论才出现不久，还很不理论才出现不久，还很不成熟，期待多方面不断深入探索以后，成熟，期待多方面不断深入探索以后，才能得到广泛采纳应用。才能得到广泛采纳应用。MPC与MSW理论才出现不久，还很不成熟，期待多方面不断深入18二、抗结核药研究进展和瞻望二、抗结核药研究进展和瞻望l抗结核药的研发始于上世纪40年代，50年代全面发展，到60年代后期研究出利福平而达高潮，以后迄今一直处于低潮，仍将持续至21世纪20年代，尽管1993年结核病在全世界卷土重来。二、抗结核药研究进展和瞻望抗结核药的研发始于上世纪40年代，19l抗结核药研发高潮时代的特征：抗结核药研发高潮时代的特征：一线抗结核一线抗结核药全于此期间问世，兼有部分二线药品上市。药全于此期间问世，兼有部分二线药品上市。由于涌现出众多一线药物，在酸性环境中有由于涌现出众多一线药物，在酸性环境中有灭菌作用的吡嗪酰胺因剂量大，不良反应多灭菌作用的吡嗪酰胺因剂量大，不良反应多而被冷落，力排肺疾也未被应用。而被冷落，力排肺疾也未被应用。20低潮时代的特征：低潮时代的特征：只有抗结核药的衍生物和兼有抗分枝杆菌活性的只有抗结核药的衍生物和兼有抗分枝杆菌活性的 广谱抗菌素上市；广谱抗菌素上市；抗结核治疗方案得到完善，根据循证医学的原理抗结核治疗方案得到完善，根据循证医学的原理 总结出标准短程化疗方案，和直接面视服药治疗总结出标准短程化疗方案，和直接面视服药治疗（DOTSDOTS）以及针对耐多药结核病的加强以及针对耐多药结核病的加强DOTSDOTS（DOTS-plusDOTS-plus），），但是不规范治疗而产生的负但是不规范治疗而产生的负面影面影 响亦即耐药和耐多药现象却越来越严重。响亦即耐药和耐多药现象却越来越严重。低潮时代的特征：只有抗结核药的衍生物和兼有抗分枝杆菌活性21l到了新世纪，迫切需要针对耐药现象的到了新世纪，迫切需要针对耐药现象的新药却姗姗来迟；其原因：结核病、耐新药却姗姗来迟；其原因：结核病、耐药结核病、结核病并艾滋病都是发展中药结核病、结核病并艾滋病都是发展中国家的高发病常见病，经济匮乏，得不国家的高发病常见病，经济匮乏，得不到应有的重视。新药研发周期长（到应有的重视。新药研发周期长（1010年年以上）、投入大（高达以上）、投入大（高达 5 51010亿美元）。亿美元）。到了新世纪，迫切需要针对耐药现象的新药却姗姗来迟；其原因：22当然也有不少有识之士致力于研究开发新药，一当然也有不少有识之士致力于研究开发新药，一致认为新药应具备下列特点：致认为新药应具备下列特点：能杀灭耐药结核菌；能杀灭耐药结核菌；不良反应少；不良反应少；价廉；价廉；最好能杀灭持留菌、休眠菌，这就会大大缩短最好能杀灭持留菌、休眠菌，这就会大大缩短疗程至疗程至6 6个月以下，提高远期治愈率，降低耐药个月以下，提高远期治愈率，降低耐药率，复治率。实际上符合上述要求者，欠缺如故。率，复治率。实际上符合上述要求者，欠缺如故。未见转机。未见转机。当然也有不少有识之士致力于研究开发新药，一致认为新药应具备23现将新药研究开发的大致情况概述如下现将新药研究开发的大致情况概述如下 l l硝基咪唑吡喃类（硝基咪唑吡喃类（nitroimidazolepyrannitroimidazolepyran）源于源于2020世纪世纪7070年代印度科学家的发现。甲硝唑（灭年代印度科学家的发现。甲硝唑（灭滴灵）是本类药的老代表，在治疗阿米巴、滴虫病发挥很滴灵）是本类药的老代表，在治疗阿米巴、滴虫病发挥很大作用，大作用，9090年代用于治疗幽门螺杆菌，印度等地还把它试年代用于治疗幽门螺杆菌，印度等地还把它试用于治疗耐多药结核病。开发出用于治疗耐多药结核病。开发出5 5一硝基咪唑衍生物作为新一硝基咪唑衍生物作为新抗结核药物，代表药为抗结核药物，代表药为 CGI-17341CGI-17341，它对耐多药结核菌的它对耐多药结核菌的MICMIC为为 0.1 0.10.3-0.3-g mlml，与一线抗结核药无交叉耐药，与一线抗结核药无交叉耐药，在试管内抗结核活性近于异烟肼、利福平，动物实验结果在试管内抗结核活性近于异烟肼、利福平，动物实验结果亦然，是非常有希望的抗结核药，正处于临床亦然，是非常有希望的抗结核药，正处于临床 I I期研究期研究（即安全性）试验阶段。（即安全性）试验阶段。现将新药研究开发的大致情况概述如下l硝基咪唑吡喃类（ni24 l l硝基咪唑吡喃类（硝基咪唑吡喃类（nitroimidazolepyrannitroimidazolepyran）l本类中筛选出的有效化合物为本类中筛选出的有效化合物为PA-824PA-824，值得大书值得大书特书的是，它对缺氧条件下培养的结核菌也有杀特书的是，它对缺氧条件下培养的结核菌也有杀菌作用，显著优于菌作用，显著优于CGI-17431CGI-17431，在剂量在剂量 40 40 g /kg/kg一日一次，一日一次，3030天，其疗效相当于异烟肼。已证明天，其疗效相当于异烟肼。已证明它对静止休眠状态和代谢复制状态的结核菌均有它对静止休眠状态和代谢复制状态的结核菌均有效。效。PA-824PA-824是药物作用靶点异柠檬酸裂合酶的抑是药物作用靶点异柠檬酸裂合酶的抑制剂。本药为制剂。本药为20032003年年8 8月有人特别推介的两种在研月有人特别推介的两种在研新抗结核药之一，另一为利福拉吉。新抗结核药之一，另一为利福拉吉。l硝基咪唑吡喃类（nitroimidazolepyran252.2.利福拉吉（利福拉吉（rifalazilrifalazil，KRM-1648KRM-1648，苯恶嗪利福霉素）苯恶嗪利福霉素）l早在早在19901990年，日本学者就研究发现本药对结年，日本学者就研究发现本药对结核菌和鸟复合分枝杆菌感染的作用与利福平核菌和鸟复合分枝杆菌感染的作用与利福平相等，此后一直原地踏步，有人称之为相等，此后一直原地踏步，有人称之为“KRMKRM现象现象”，意指光打雷不下雨，至今才，意指光打雷不下雨，至今才进入进入期临床研究，预估在期临床研究，预估在20052005年左右研发年左右研发成功后意义并不大，因为它与利福平也有交成功后意义并不大，因为它与利福平也有交叉耐药，在市场上与利福喷丁、利福布丁竞叉耐药，在市场上与利福喷丁、利福布丁竞争力弱，因随时效性迟滞而有所衰减。争力弱，因随时效性迟滞而有所衰减。2.利福拉吉（rifalazil，KRM-1648，苯恶嗪利263 3恶唑烷酮类（恶唑烷酮类（oxazolidinonesoxazolidinones，PNU-100480PNU-100480）l是继磺胺与氟喹诺酮之后又一大类合成抗是继磺胺与氟喹诺酮之后又一大类合成抗菌新药，作用机制是通过与菌新药，作用机制是通过与5050S S核糖体亚单核糖体亚单位相结合抑制细菌蛋白质合成。本药包括位相结合抑制细菌蛋白质合成。本药包括linezolidlinezolid，eperezolideperezolid。动物实验显示吸动物实验显示吸收迅速。收迅速。3恶唑烷酮类（oxazolidinones，PNU-1027 4 4氟喹诺酮氟喹诺酮类类（FQs）l目前，环丙沙星、氧氟沙星、左氟沙星和斯巴沙目前，环丙沙星、氧氟沙星、左氟沙星和斯巴沙星等第三代星等第三代FQsFQs成为治疗耐多药结核病的主要选择成为治疗耐多药结核病的主要选择药；莫昔沙星药；莫昔沙星 moxifloxacinmoxifloxacin（MICMIC90 90 0.25 0.25 g mlml），加替沙星加替沙星gatifloxacingatifloxacin（MIC MIC90 90 0.25 0.25 g ml ml）和加仑诺沙星和加仑诺沙星garenoxacingarenoxacin（BMSBMS284756284756）等第四代等第四代FQsFQs显示更强的抗结核活性，具显示更强的抗结核活性，具有一定的开发潜力后者可望用于儿科。有一定的开发潜力后者可望用于儿科。4氟喹诺酮类（FQs）目前，环丙沙星、氧氟沙星、左氟沙星28l此外，尚有此外，尚有ABT-255ABT-255，即即2-2-吡啶酮其结吡啶酮其结构与氟喹诺酮相似，抗结核活性优于乙构与氟喹诺酮相似，抗结核活性优于乙胺丁醇，甚至利福平和异烟肼，但这样胺丁醇，甚至利福平和异烟肼，但这样强的药为何在强的药为何在19981998年后就不再研究了，年后就不再研究了，无法解释。无法解释。此外，尚有ABT-255，即2-吡啶酮其结构与氟喹诺酮相似295吩噻嗪类l吩噻嗪治疗结核病的理由是基于肺巨噬细胞内所吩噻嗪治疗结核病的理由是基于肺巨噬细胞内所含氯丙嗪（属吩噻嗪类药）的浓度超过血清、体含氯丙嗪（属吩噻嗪类药）的浓度超过血清、体外和体内的抗结核菌浓度的外和体内的抗结核菌浓度的100100倍，硫利达嗪倍，硫利达嗪（thioridazine,thioridazine,安定药）是一种服药后耐受性较安定药）是一种服药后耐受性较好的吩噻嗪类药物，对敏感和耐药菌均有效的氯好的吩噻嗪类药物，对敏感和耐药菌均有效的氯丙嗪能够有效地减慢体外细胞内结核菌的生长，丙嗪能够有效地减慢体外细胞内结核菌的生长，但吩噻嗪类对人体结核病作用尚有待进行试验。但吩噻嗪类对人体结核病作用尚有待进行试验。最近有最近有9 9篇文献都对此进行呼吁。篇文献都对此进行呼吁。5吩噻嗪类吩噻嗪治疗结核病的理由是基于肺巨噬细胞内所含氯丙306 6脂肪酸和分枝菌酸合成的抑制剂脂肪酸和分枝菌酸合成的抑制剂l6.16.1硫乳霉素硫乳霉素（thiolactomycinthiolactomycinTLMTLM）在试管内小鼠巨细胞模型显示，在试管内小鼠巨细胞模型显示，TLMTLM有杀灭细胞内结核菌有杀灭细胞内结核菌作用，且呈剂量依赖性。机制为作用，且呈剂量依赖性。机制为TLMTLM能抑制脂肪酸和分枝菌酸能抑制脂肪酸和分枝菌酸的合成。的合成。l 6.2 6.2 辛烷磺乙酸胺辛烷磺乙酸胺（N-octanesulfonylacetamideN-octanesulfonylacetamide，OSAOSA）对于异烟肼耐药和耐多药的结核菌株的对于异烟肼耐药和耐多药的结核菌株的MICMIC各为各为6.256.25和和 12.5 12.5 g /ml/ml，对缓慢生长的分枝杆菌起到抑制生长作用，对对缓慢生长的分枝杆菌起到抑制生长作用，对快速生长者则否。机制为抑制慢生长分枝杆菌的脂酸和分枝快速生长者则否。机制为抑制慢生长分枝杆菌的脂酸和分枝菌酸的合成，从而为今后研究抗结核新药开辟一个新领域。菌酸的合成，从而为今后研究抗结核新药开辟一个新领域。按照按照MSWMSW理论：二种不同机理的抗菌药联用，将有助于缩小理论：二种不同机理的抗菌药联用，将有助于缩小MSWMSW，从而减少耐药菌的产生。从而减少耐药菌的产生。6脂肪酸和分枝菌酸合成的抑制剂6.1硫乳霉素（thiol317.7.关于关于 MICMIC低于低于 l l gggg mlml（lmg/llmg/l）的药物的药物l如果如果 MICMIC l l g mlml，则被认为很有价值，则被认为很有价值，抗菌药物在体内的有效治疗浓度应该是抗菌药物在体内的有效治疗浓度应该是MICMIC的的4 45 5倍，若达不到抑菌、或始终有细菌生长，倍，若达不到抑菌、或始终有细菌生长，则判为不起作用或耐药。则判为不起作用或耐药。7.关于MIC低于lgml（lmg/l）的药物如32l世界文献上每年都要发表数世界文献上每年都要发表数1010种甚或种甚或3 3位数的候补抗结核药，位数的候补抗结核药，但绝大多数是抑菌药，凡是但绝大多数是抑菌药，凡是MICMIC超过超过l l g mlml的候选药，笔的候选药，笔者一概不予列入，这是初筛的一个标准（例如有几百种甚至者一概不予列入，这是初筛的一个标准（例如有几百种甚至几千种中草药都对结核菌有一些抑菌作用，但其几千种中草药都对结核菌有一些抑菌作用，但其 MICMIC高于高于l l g mlml几千倍至几百倍，无用）。然而，发现有一种药名为几千倍至几百倍，无用）。然而，发现有一种药名为 CQQCQQ（gangmicingangmicin）的的 MICMIC在试管内在试管内 0.0.l l0.2 0.2 g mlml即可即可抑制敏感结核菌株及对异烟肼、利福平耐药的结核菌株，但抑制敏感结核菌株及对异烟肼、利福平耐药的结核菌株，但奇怪的是近奇怪的是近 10 10年来无人问津作进一步研究，也许是缺乏可重年来无人问津作进一步研究，也许是缺乏可重复性，即他人得不出同样类似的结果。这仅是推测而己。另复性，即他人得不出同样类似的结果。这仅是推测而己。另外还有氯嘧啶外还有氯嘧啶chloropyrimidinechloropyrimidine对分枝杆菌的对分枝杆菌的 MICMIC为为0.75 0.75 g ndnd再就是再就是-9-9苯苯-2-2氯氯-6-6（乙呋喃基）嘌呤的（乙呋喃基）嘌呤的MICMIC为为0.78 0.78 g /ml/ml。世界文献上每年都要发表数10种甚或3位数的候补抗结核药，但绝33l总而言之，研究开发新药需要大量资金支持，发展中总而言之，研究开发新药需要大量资金支持，发展中的国家无论是抗艾滋病药还是抗结核药，现在都在争的国家无论是抗艾滋病药还是抗结核药，现在都在争取比尔取比尔盖茨或其领衔的基金会的资助，但要实现真盖茨或其领衔的基金会的资助，但要实现真正的新药上市，最早得在正的新药上市，最早得在 21 21世纪的第二个年代。所以世纪的第二个年代。所以在本年代的后六、七年中不奢求新药，只在现有约在本年代的后六、七年中不奢求新药，只在现有约3030种抗结核药物中选择，力求完善种抗结核药物中选择，力求完善DOTS-Plus,DOTS-Plus,规范化方规范化方案以外，对复治者适当考虑个体化，尤其是耐多药者，案以外，对复治者适当考虑个体化，尤其是耐多药者，要辅以免疫治疗，争取手术治疗，术前准备性的人工要辅以免疫治疗，争取手术治疗，术前准备性的人工气腹；对耐药的空洞患者建议采用气腹；对耐药的空洞患者建议采用MPCMPC原理，在全身的原理，在全身的常规剂量化疗方案以外辅以纤支镜介入治疗，考虑空常规剂量化疗方案以外辅以纤支镜介入治疗，考虑空洞内滴注超高剂量抗结核药，或可收到较前更满意的洞内滴注超高剂量抗结核药，或可收到较前更满意的效果。效果。总而言之，研究开发新药需要大量资金支持，发展中的国家无论是抗34 谢 谢！抗结核药物研究进展和瞻望课件35