认知发育和脑老化

1认知发育和脑老化认知发育和脑老化Cognitive Development and Brain Aging2脑的的发育脑的的发育根本概念根本概念1.脑的成熟过程要脑的成熟过程要持续到青春期持续到青春期大小和形态大小和形态 生后前生后前2年快年快-80%重重量量 6岁岁-90%重量重量 脑回在出生时根本形脑回在出生时根本形成初级脑回在胎儿成初级脑回在胎儿26-28周那么可识别；周那么可识别；2、3级脑回发育靠后；最级脑回发育靠后；最后后3月脑沟加深。月脑沟加深。3 2.脑发育过程皮质增厚脑发育过程皮质增厚 皮皮质质灰灰质质体体积积 青春期前最大青春期前最大 顶顶叶叶-10-12岁岁；额额叶叶 11-12岁岁；颞颞叶叶-16-17岁岁 -青春期后减小青春期后减小-变变化速度男女有差异化速度男女有差异 -V1 由由stria of Gennari分界分界 -在胚胎期到生后在胚胎期到生后4月一直在增大并保月一直在增大并保持到成年；其它持到成年；其它脑脑部皮部皮质质此此时时只是成年的只是成年的50%-V1部的神部的神经经元密度元密度到出生到出生时时减少迅速，到生后减少迅速，到生后4-5月月趋趋于于稳稳定；神定；神经经元数量那么元数量那么丧丧失不失不显显著著 胚胎胚胎28周到周到70岁岁都保持不都保持不变变 -密度减少是由于皮密度减少是由于皮质质体体积积的增的增加加 轴轴突、突、树树突和胶突和胶质质增加增加；胚胎期即胚胎期即显显左右左右脑脑不不对对称称 上上额额和和颞颞回右比左早回右比左早1-2周周 成人右成人右侧脑侧脑横回更多横回更多；左；左侧颞侧颞平台更大；平台更大；轴轴突披髓突披髓(Axonal myelination)不同部位披髓不同部位披髓时间时间差异大差异大 生后生后2年感年感觉觉和运和运动动系系统统成熟披髓；丘成熟披髓；丘脑脑非特异性性放射要到非特异性性放射要到5-7岁岁；皮；皮质质内内纤维联纤维联系完全披髓到达系完全披髓到达30岁岁左右。左右。4 树树突棘突棘 dendritic spines 增加增加 视视皮皮质质 生后生后树树突棘密度突棘密度5月最月最高，然后减少，到生后高，然后减少，到生后21月月稳稳定；定；树树突突长长度延度延长长到到24月月 密度会因此密度会因此从从5-24月减少月减少；发发育育过过程中，下程中，下层发层发育比上育比上层层早早 inside-out模式模式；-额额叶皮叶皮质质 发发育慢育慢 神神经经元密度元密度到达成年到达成年标标准是准是7岁岁 视觉视觉皮皮质质是是4-5月月，树树突突长长度到度到2岁岁只到成年的只到成年的1/2 视觉视觉皮皮质质是是18-24月月；下；下额额叶叶和中央前皮和中央前皮质锥质锥体体细细胞胞树树突分支左突分支左右不右不对对称出称出现现在在V层层，生后第，生后第1年，年，右右侧侧更快，到更快，到6-8岁岁左左侧侧皮皮质树质树突突更成熟。更成熟。3.脑发育过程树突棘增加脑发育过程树突棘增加5不同年不同年龄人初人初级视觉皮皮质的突触密度的突触密度、枕叶葡萄糖枕叶葡萄糖摄取取(。)的不同的不同 突触数量突触数量 未成熟未成熟脑脑内突触数内突触数量比成熟量比成熟脑脑少少 在初在初级视觉级视觉皮皮质质 胚胎后期及胚胎后期及生后早期突触数量逐生后早期突触数量逐渐渐增加，增加，2-4月增加快月增加快 密度增加一倍密度增加一倍，1岁岁后突触密度开后突触密度开场场减少，到减少，到11岁时岁时维维持成年水平持成年水平 只占最大只占最大值值的的50-60%；不同；不同细细胞胞层变层变化不同，但化不同，但无无inside-out模式；模式；-额额中回中回 III层层 -生后突触密度先生后突触密度先增加后减少，但增加后减少，但过过程程时间长时间长 1岁岁最密最密 视觉视觉皮皮质质是是4月月，16岁岁到到达成年水平达成年水平 视觉视觉皮皮质质是是7-11岁岁。4.突触数量先增后减突触数量先增后减64.新纹状体和海马突触在生后准确化新纹状体和海马突触在生后准确化 纹纹状体状体 突触密度增加到生后突触密度增加到生后1月月 神神经经元和神元和神经经毡形毡形态变态变化至化至2-4月月 突触准确化到突触准确化到1年年 镶镶嵌型神嵌型神经经化学模式化学模式形成形成；海海马马 出生出生时时神神经经元数量达元数量达标标 齿齿状回状回发发生未成熟生未成熟细细胞胞到到1岁岁 树树突突发发育到育到5岁岁 在于新皮在于新皮质质接壤部接壤部 下托下托 披髓披髓到青春期甚至成年。到青春期甚至成年。5.整个孩提和青春期白质增加整个孩提和青春期白质增加 白白质质体体积积增加模式与灰增加模式与灰质质 U型型 不同；不同；披髓披髓过过程从尾到程从尾到头头端；端；感感觉觉和运和运动纤维动纤维成熟披髓到成熟披髓到2岁岁，非特异丘，非特异丘脑脑放射到放射到5-7岁岁，皮，皮质质内内纤维纤维到到30岁岁。7 皮皮质质代代谢谢率率 由由positron emission tomography(PET)方法方法检测检测 反映神反映神经经元活元活动动水平水平 新生新生儿皮儿皮质质下活下活动动明明显显增加，皮增加，皮质质活活动动不明不明显显；过过了了3-4岁岁，皮，皮质质活活动动增加，增加，到达成年的到达成年的2倍；倍；4岁岁后逐后逐渐渐减少，减少，15岁岁到成年水平到成年水平 与与脑脑内突触数量内突触数量变变化化规规律一致律一致。6.生后代谢率先增后减生后代谢率先增后减Event-related brain potential 电生理活生理活动 皮皮质锥体体细胞尖胞尖树突突触后突突触后电位位记录结果随果随发育育长短短变化差异大化差异大 脑干和丘干和丘脑电活活动从胚胎从胚胎30周减弱，周减弱，2岁维持持在成年水平；皮在成年水平；皮质感感觉的的电反响要到反响要到13-15岁才成熟；与注意和才成熟；与注意和语言等言等认知相关的尖知相关的尖树突突触后突突触后电位那么更晚到位那么更晚到15-20岁成熟。成熟。7.脑电活动逐渐成熟脑电活动逐渐成熟88.背外侧前额皮质是脑内发育最晚的区域之一背外侧前额皮质是脑内发育最晚的区域之一 与海与海马发马发育育时间类时间类似；似；突触密度持突触密度持续续减少到青减少到青春期春期 说说明其明其纤维联纤维联系系变变化到化到15-20岁岁；伴随代伴随代谢谢率减少；率减少；青春期多巴胺的青春期多巴胺的调节调节作作用影响用影响III层锥层锥体体细细胞的胞的兴兴奋奋和抑制和抑制纤维纤维的的传传入入 多巴胺多巴胺对对青春期皮青春期皮质质形形成有重要影响；成有重要影响；可能与精神疾病可能与精神疾病 精神分精神分裂症裂症 相关。相关。9认知发育和老化认知发育和老化I.一岁内的认知发育一岁内的认知发育1.早期的皮质下行为反响受皮质发育的抑制早期的皮质下行为反响受皮质发育的抑制 生后生后2-3月基底神月基底神经节经节和和许许多皮多皮质质区代区代谢谢率增加与率增加与婴婴儿儿脑脑构造构造发发育状况相一致；育状况相一致；一些反射一些反射 如如紧张紧张性性颈颈反射、抓握反射、内源性微笑和反射、抓握反射、内源性微笑和自自发发啼哭啼哭 频频率降低率降低 皮皮质质活活动动增加抑制上述由增加抑制上述由脑脑干控干控制的反射制的反射 与此期与此期间婴间婴儿猝死儿猝死综综合征合征 Sudden infant death syndrome 几率增加有关几率增加有关 抑制了呼吸抑制了呼吸；10 新生儿视觉功能与皮质下构造成熟有关新生儿视觉功能与皮质下构造成熟有关(代谢率很代谢率很高高)6-8周眼睛能平稳追踪物体周眼睛能平稳追踪物体(V1区皮质区皮质4、5、6层成熟所致层成熟所致-承受来自外侧膝状体大细胞和颞叶中承受来自外侧膝状体大细胞和颞叶中部区域部区域MT的纤维的纤维 视觉注意通路；缺少传入即视觉注意通路；缺少传入即形成弱视；形成弱视；4月龄视觉能力增加明显月龄视觉能力增加明显 视觉皮质体积已达成视觉皮质体积已达成人标准、最密突触密度；人标准、最密突触密度；同时同时4-5月月-双眼协同作用取决于皮质功能双眼协同作用取决于皮质功能 V1区皮质中层成熟和突触大量生成区皮质中层成熟和突触大量生成-立体敏锐立体敏锐stereoacuity、光反射的双眼总合、光反射的双眼总合(binocular summation)以及立体视觉以及立体视觉stereopsis等。等。2.婴儿视觉系统机能与解剖发育相关婴儿视觉系统机能与解剖发育相关11 对视对视力敏力敏锐锐度度(acuity)损伤矫损伤矫正正 由由白内障造成的晶体功能缺失白内障造成的晶体功能缺失(aphakia)在在2月月龄龄前前 即在即在V1区开区开场场突触繁茂生突触繁茂生长长以前以前 治治疗疗可以恢复可以恢复视视力，否那么力，否那么V1高度密集的突触将持高度密集的突触将持续续到到4岁岁；双眼立体双眼立体视觉视觉 损伤损伤 如斜如斜视视 到到1岁岁仍能得到仍能得到矫矫正正 resolution acuity与与stereopsis功能功能发发育育时间时间不同不同-acuity 小小细细胞系胞系统统-stereopsis-大大细细胞系胞系统统 可塑性更可塑性更强强 成熟慢、突触密度不同成熟慢、突触密度不同；先天耳先天耳聋聋病人病人 听皮听皮质质承受承受视觉传视觉传入入 cortical reorganization 茂密茂密的皮的皮质质-皮皮质联质联系保持更系保持更长长。Event-related brain potential 123.3.腹侧和背侧视腹侧和背侧视觉通路的发育觉通路的发育 视觉在皮在皮质内有两个同路：内有两个同路：腹腹侧视觉通路通路ventral visual stream；-到腹外到腹外颞叶皮叶皮质 形象构造；形象构造；背背侧视觉通路通路dorsal visual stream；-到到顶叶皮叶皮质 空空间定位；定位；腹腹侧 4月月婴儿儿 左右半球差异左右半球差异与成人一与成人一样-6月月对视觉目目标形象形象构造构造认识-反映反映颞叶机能活叶机能活动到位；到位；背背侧 6月月婴儿儿-能快速判断事先能快速判断事先注意到的位置。注意到的位置。134.发育早期即有陈述性记忆表现发育早期即有陈述性记忆表现 方法方法 给婴给婴儿看一个有吸引力的物件儿看一个有吸引力的物件 20-30秒秒 -延延搁搁一定一定时时间间 数秒到假数秒到假设设干小干小时时 -再看再看该该物件物件 混有其它物件混有其它物件；出生出生1天天婴婴儿即能分辨儿即能分辨 24小小时时延延搁搁；同同样样出出现现于猴的于猴的婴婴儿儿 3周周时损伤时损伤海海马马取消此功能取消此功能 人人1岁岁内；内；海海马马功能在一出生就接近成人功能在一出生就接近成人 尽管海尽管海马马构造精构造精细细化要持化要持续续到到4-5岁岁 有些空有些空间间相关的相关的记忆记忆到到4-5岁岁完善。完善。5.出生时即能认识母亲颜面、认识面型出生时即能认识母亲颜面、认识面型 新生儿喜新生儿喜欢朝向朝向面孔面孔、认识母母亲和熟人的面孔、模仿面部表情；和熟人的面孔、模仿面部表情；不同于成人的高不同于成人的高级记忆功能；功能；早熟早熟倾向由皮向由皮质下下网状网状顶盖通路盖通路调控；控；出生后几小出生后几小时或几天后或几天后 学学习记忆功能功能 海海马调控。控。146.三月龄婴儿能分辨不同视刺激三月龄婴儿能分辨不同视刺激 8周周对对外周外周视视野移野移动动面孔面孔兴兴趣减弱，趣减弱，对对中央中央视视野的固定面孔更感野的固定面孔更感兴兴趣；趣；2月月婴婴儿儿对对静静态态面孔的内在特点更敏感，特面孔的内在特点更敏感，特别别是眼睛；是眼睛；对对面孔面孔认识认识的的鉴别鉴别能力大于能力大于对对其它其它视视刺激；刺激；对对正置的面孔比倒置更容易正置的面孔比倒置更容易识别识别；取决于取决于1-3月月时颞时颞叶的功能叶的功能发发育及与海育及与海马马的的联联系建立；系建立；3月月婴婴儿儿对对其它事物也有区分能力，如桌子与其它事物也有区分能力，如桌子与树树。7.四月龄婴儿分辨颜面呈现半球差异四月龄婴儿分辨颜面呈现半球差异 在有其他面孔刺激情况下在有其他面孔刺激情况下 左半左半视视野野，9月月婴婴儿很快朝向母儿很快朝向母亲亲面孔；面孔；儿童儿童时时期期-对对同种属面孔反响更快；同种属面孔反响更快；主要涉及后主要涉及后颞颞叶皮叶皮质质区。区。158.七七-九月龄婴儿对陌生面孔会害怕九月龄婴儿对陌生面孔会害怕 7月在区分面孔月在区分面孔时时注入情感成分注入情感成分 快快乐乐或惧怕；或惧怕；7-9月月对对陌生面孔感到惧怕或与熟人分开陌生面孔感到惧怕或与熟人分开 3月月时时尚不知惧怕尚不知惧怕；取决于工作取决于工作记忆记忆 与眶与眶额额皮皮质质 与与颞颞极皮极皮质质、杏仁核、下丘、杏仁核、下丘脑脑、腹腹侧侧被盖区相被盖区相联联系系 功能相关功能相关 与加工社会情感信息有关；与加工社会情感信息有关；10月月婴婴儿能重构和儿能重构和储储存存颜颜面信息，与新接收的信息相比面信息，与新接收的信息相比较较。9.9.婴儿视觉搜索变化与前额皮质发育有关婴儿视觉搜索变化与前额皮质发育有关 7-8月月龄婴龄婴儿开儿开场发现场发现第一次第一次隐隐藏的物品，不能藏的物品，不能发现发现第二次不同第二次不同位置的位置的隐隐藏藏 间间隔隔3秒秒 A-not-B error 如每月延如每月延长间长间隔隔2秒，秒，该该error还还能能够够持持续续到到12月月龄龄 会有个体差异会有个体差异-Jean Piaget试验试验 意意念、方案、念、方案、预见预见的的测试测试；16 A-not-B试验和延和延搁反响反响试验取决于取决于额叶功能叶功能 非人非人类灵灵长类 背外前背外前额皮皮质delayed response)最后最后进化的化的脑区区域域 执行方案、行方案、预见功能的部位功能的部位 Brodmann 9区、区、8和和10区的大局部，以及区的大局部，以及46区相当于人区相当于人额中回。中回。切除猴背外前切除猴背外前额皮皮质使其使其难以以执行行A-not-B试验和延和延搁反响反响试验在在4.5月月龄进展、成年后展、成年后观察察-切除后切除后顶皮皮质7区区、内、内侧颞叶大部包括海叶大部包括海马、下托、内嗅和海、下托、内嗅和海马旁回皮旁回皮质那么无此效那么无此效应；-涉及背外前涉及背外前额叶皮叶皮质的功能的功能-对含含时空特点刺激空特点刺激实施施记忆；执行行这种功能种功能单靠背外前靠背外前额皮皮质行不行？行不行？-执行行A-not-B试验和延和延搁反响反响试验还需要抑制受需要抑制受试者者倾向要做的向要做的动作作-当第当第2次把次把奖赏放在另外的地方放在另外的地方-可能涉及整个可能涉及整个额叶皮叶皮质，而前，而前额皮皮质成熟是儿童自我控制能力和成熟是儿童自我控制能力和选择能力能力发育的育的关关键。1710.语言功能发育快但持续时间长语言功能发育快但持续时间长 人的人的联络联络皮皮质发质发育成熟的育成熟的时间较长时间较长 到十几到十几岁岁 -高高级认级认知功知功 能开展能开展时间长时间长 但但语语言能力在言能力在3岁岁前开展很快；前开展很快；语语言能力由大言能力由大脑脑外外侧侧裂周裂周围围皮皮质质构造所决定构造所决定 左右左右颞颞叶皮叶皮质质不不 对对称早在胚胎称早在胚胎28周即出周即出现现 生后第生后第2年皮年皮质质突触数量、代突触数量、代谢谢活活动动 明明显显增加增加 此此时时期期对对声音信息的需求、声音信息的需求、说话说话和和语语言理解能力急言理解能力急 速开展速开展 大量繁茂的突触数量一直延大量繁茂的突触数量一直延续续到青春期到青春期 10岁岁前左前左脑脑 皮皮质损伤质损伤后后还还能恢复一定的能恢复一定的语语言能力！言能力！研究研究说说明明 语语言的言的发发声成分在声成分在10岁岁以后以后还还能能获获得；得；语语法法规规律律须须 在在10岁岁前前获获得得 不同神不同神经经系系统发统发育育时时程不同，程不同，对语对语言不同成分言不同成分 影响不同；影响不同；与与语语言相关的大言相关的大脑脑构造的特化可能存在内在的推构造的特化可能存在内在的推动动因素因素-儿儿 童童脑组织发脑组织发育的育的变变化；化；聋聋人人视觉语视觉语言功能的建立后言功能的建立后脑脑构造的构造的变变 化化。18II.认知老化认知老化1.平均寿命明显延长平均寿命明显延长 美国美国 1900，50岁岁；现现在，在，大多数大多数兴兴旺国家旺国家80岁岁；中国人口中国人口进进入老入老龄龄化；化；今后数十年里，平均年今后数十年里，平均年龄龄超超过过65岁岁人数要翻番；人数要翻番；老年老年认认知知问题问题将极常将极常见见。192.正常老年人记忆状况差异很大正常老年人记忆状况差异很大 记忆功能可作功能可作为正正常常脑老化的神老化的神经精精神神变化框架指化框架指标；陈述性述性记忆-对事物的有意事物的有意识记忆；解剖构造主要位于解剖构造主要位于包括海包括海马及及临近皮近皮质构造的内构造的内侧颞叶；叶；人人记忆状况存在很状况存在很大差异；因此，大差异；因此，记忆衰落非不可防止衰落非不可防止 颞叶功能可能很叶功能可能很保守。保守。203.认知和老年神经生物学的动物模型认知和老年神经生物学的动物模型 常用常用Morris水迷水迷宫检测宫检测老年大鼠的学老年大鼠的学习记忆习记忆能力；能力；24-28月月龄龄大鼠相当人大鼠相当人类类70多多岁岁；除海除海马马功能外，有功能外，有视觉视觉准确度、运准确度、运动动障碍或障碍或动动机等其它因素，但机等其它因素，但Morris水迷水迷宫检测宫检测仍能仍能够够反映空反映空间记忆间记忆能力；能力；猴也被用作猴也被用作实验动实验动物物 检测检测内内侧颞侧颞叶叶损伤损伤的的模型模型 delayed nonmatching to sample task。记忆力随年力随年龄增加而减弱增加而减弱21III.老年记忆减退的神经生物学老年记忆减退的神经生物学1.老年学习记忆减弱与海马功能衰退有关老年学习记忆减弱与海马功能衰退有关 海海马神神经元建立元建立long-term potentiation (LTP)困困难、建立、建立后消退快；后消退快；近来近来发现海海马神神经元元long-term depression(LTD)也明也明显变化化 突触可塑性减弱；突触可塑性减弱；海海马CA3区受影响大于区受影响大于CA1区。区。2.早期研究认为老年脑有细胞丧失早期研究认为老年脑有细胞丧失 到到95岁-新皮新皮质神神经元要减少元要减少50%。22近代体近代体视学技学技术开展能开展能够更准确更准确对皮皮质神神经元元计数！数！进进展展连续连续切片切片 确定确定section fraction 厚度厚度 确定确定area fraction 平面平面X-Y 在一定在一定fraction中数中数细细胞胞 Optic disector 记记数数N=(Q).(1/10).(XYarea/a).(t/h)23 新新记记数方法数方法显显示，老示，老龄龄人人海海马马主要主要细细胞胞 位于海位于海马马CA2、CA3和和CA1区的区的齿齿状状回回颗颗粒粒细细胞以胞以及及锥锥体体细细胞胞 数数量大体量大体维维持正持正常常 在大鼠、在大鼠、猴及人猴及人类类都一都一样样 即便是有即便是有与海与海马马功能相功能相关的关的认认知功能知功能减弱者。减弱者。平均海平均海马细胞胞总数数CA3/2 左左 和和CA1 右右 的的神神经经元元细细胞数胞数不同空不同空间学学习水平水平下的下的CA3/2神神经元元细胞数胞数3.正常老年人记忆减退与海马神经元丧失无关正常老年人记忆减退与海马神经元丧失无关244.正常老年人海马纤维联系减弱正常老年人海马纤维联系减弱 内嗅皮内嗅皮质发质发出出纤维经纤维经穿行通路穿行通路 perforant path 到海到海马马 与与齿齿状回状回颗颗粒粒细细胞胞远远端端树树突在分子突在分子层层外部突触，也到外部突触，也到CA3锥锥体体细细胞最胞最远远端端树树突；突；这这种种联联系在老年减少；系在老年减少；电镜电镜定量定量检查检查 齿齿状回外分子状回外分子层层突触数量突触数量丧丧失、构造失、构造变变化化 突突触后致密触后致密带长带长度减小度减小。5.正常老年人前额皮质的执行功能减弱正常老年人前额皮质的执行功能减弱 前前额皮皮质与与“执行功能有关行功能有关 谋略、掌握略、掌握记忆信息的来信息的来源、源、顺序和使用序和使用记忆信息；信息；老人老人 想不起想不起记忆信息来源信息来源source memory；老年猴老年猴 不能很好不能很好执行行delayed nonmatching to sample task 损伤年青猴的背外前年青猴的背外前额皮皮质一一样效果；效果；执拗拗perseveration和行和行为呆板呆板behavioral rigidity6.老人前额皮质的神经生物学老人前额皮质的神经生物学 老人前老人前额皮皮质细胞数量未明胞数量未明显减少；减少；前前额皮皮质内内突触数量突触数量明明显减少；减少；突触构筑突触构筑明明显变化，化，轴突披髓突披髓变差差 影响前影响前额皮皮质内的内的神神经环路路；前前额皮皮质与内与内侧颞叶的工作叶的工作平衡失平衡失调。7.有神经化学特异性的皮质下系统在老人易有神经化学特异性的皮质下系统在老人易受损并影响行为受损并影响行为 老老龄对有特定神有特定神经化学特性的上行投射分布于广泛皮化学特性的上行投射分布于广泛皮质有影响；有影响；前前脑基底核的胆碱能基底核的胆碱能纤维投射特投射特别是到海是到海马、杏仁和新皮、杏仁和新皮质受影响；受影响；选择性性损伤此核此核团并不能引并不能引发类似老年似老年认知行知行为的的变化化老年老年脑的影响更广泛；的影响更广泛；多巴胺通路起于中多巴胺通路起于中脑和去甲基和去甲基肾上腺素通路起于上腺素通路起于篮斑斑也有影响。也有影响。26 认认知知发发育的不正常育的不正常仅仅指儿童指儿童执执行某些心理行某些心理试验试验中出中出现问题现问题，属，属 于精神性疾患于精神性疾患 但有可能与器但有可能与器质质疾病疾病 如神如神经经管缺管缺损损 合并存合并存 在在 器器质质性疾患性疾患 神神经细经细胞性的、胞性的、遗传遗传性的或生物化学性的性的或生物化学性的 往往即表往往即表现现精神精神发发育异常；育异常；研究方法一般从比研究方法一般从比对对正常正常对对照不同行照不同行为为表表现现入手，入手，进进一步用一一步用一 些些检测检测手段手段 如如MRI)寻寻求是否有其生物学根底。求是否有其生物学根底。一、根据正常确定是否有异常一、根据正常确定是否有异常 如何能如何能够够确定所确定所谓谓“正常正常？-标标准准 norm -从大量人从大量人 群群样样本本经过统计获经过统计获得得 标标准准 差差 standard deviation 智能智能测验的正的正态分布分布SD=15)SD=15)认知发育和老化过程中的有关疾病认知发育和老化过程中的有关疾病I.与发育相关的疾病与发育相关的疾病27 目前人目前人们试图们试图用生物医学解秘用生物医学解秘认认知知发发育异常尚无突破育异常尚无突破 研究存在的瓶研究存在的瓶颈颈：1 对对象象选择标选择标准不准不统统一一 行行为为不正常？不正常？；2 病因太复病因太复杂杂 同同样样病症病因不同病症病因不同；3 对对儿童研究的天生困儿童研究的天生困难难。研究仍有研究仍有进进展展 诸诸如如“阅读阅读、“语语言、言、“注意等注意等发发育异常育异常的的 儿童并不表儿童并不表现为现为限局在相限局在相应脑应脑区的区的损伤损伤；围产围产期或出生早期期或出生早期 的局部病的局部病变变那么常可引起那么常可引起认认知知发发育异常育异常 当当时时存在全存在全脑脑的神的神经经 元迁移元迁移；寻寻找找认认知知发发育异常的神育异常的神经经根底根底 有特定有特定认认知异常表知异常表现现可能在特定可能在特定脑脑区区发现发现有神有神经经构造和功构造和功 能的差异能的差异 如左如左脑脑半球半球语语言区有不典型的言区有不典型的对对称或称或细细胞排列不胞排列不规规 那么那么 或表或表现认现认知缺欠不匹配知缺欠不匹配 如有如有阅读阅读困困难难但无口但无口语语和非和非词汇词汇 性性IQ异常异常 -也可能表也可能表现现更广泛的行更广泛的行为为异常异常 如孤独症如孤独症带带有有 迟钝迟钝，出，出现现更广泛的更广泛的脑脑区异常区异常 整个大整个大脑脑皮皮质质和小和小脑脑的容的容积积 减小减小。1.孤独症孤独症autism 神神经发育相关疾病；育相关疾病；障碍障碍-社会互社会互动、玩耍、玩耍、语言、交流、言、交流、兴趣缺乏、趣缺乏、活活动局限重复、刻板运局限重复、刻板运动、简单专注；注；从从婴儿期开儿期开场，3岁明明显；40-50/10000人；人；程度差异大程度差异大A.孤独症特点孤独症特点 与社会隔与社会隔绝无无视其他人，不依附父母和其他人，不依附父母和亲戚，退守在自己的世界里；戚，退守在自己的世界里；刻板行刻板行为前后前后摇晃，晃，盯视某种无意某种无意义的的对象，象，转动某物件，某物件，长时、不、不连续重复某种重复某种动作，拒作，拒绝更衣；更衣；对感感觉刺激反响不正常刺激反响不正常对视觉、声音特、声音特别是是语言的刺激无反响，使人言的刺激无反响，使人觉得是得是聋儿；儿；情情绪反响不正常突然反响不正常突然发作恐惧、无理由地哭泣，有作恐惧、无理由地哭泣，有时却无所惧怕、无却无所惧怕、无缘无故地笑，无故地笑，语言能力差；言能力差；有有时有精神不正常，有精神不正常，说话晚；晚；由早期由早期脑功能障碍引起。功能障碍引起。B.孤独症的病理改变孤独症的病理改变 整整脑体体积变大大头围加大加大-特特别是枕、是枕、顶、颞叶叶 皮皮质增厚、增厚、形形态不正常；不正常；内内侧颞叶和叶和边缘系系统杏仁、海杏仁、海马、内嗅皮、内嗅皮质、隔区、扣、隔区、扣带回回神神经元大小、密度不正常；元大小、密度不正常；损伤颞叶的病人出叶的病人出现类孤独症表孤独症表现；损害害颞叶的叶的结节性硬化与孤独症关系密切；性硬化与孤独症关系密切；孤独症杏仁核体孤独症杏仁核体积缩小；小；SPECT检查颞叶机能减弱；叶机能减弱；早期早期损伤内内侧颞叶可制成孤独症叶可制成孤独症动物模型；物模型；用用fMRI检查孤独症病人在孤独症病人在执行行识别面孔面孔实验时有腹有腹侧颞叶机能叶机能不正常；不正常；有人有小有人有小脑蚓部萎蚓部萎缩；额、顶叶皮叶皮质受受牵连。30C.孤独症是复杂的遗传疾患孤独症是复杂的遗传疾患 研究来自研究来自单单卵和双卵双胞胎卵和双卵双胞胎 单单卵双胞胎中一个人如患疾病，另一卵双胞胎中一个人如患疾病，另一个就有个就有50%患病可能；双卵那么只有患病可能；双卵那么只有3%；发现发现Retts综综合征和脆弱合征和脆弱X fragile X 综综合症的基因合症的基因 两种疾病均有两种疾病均有孤独症表孤独症表现现；-Retts syndrome methyl-CpG binding protein 2基因基因(MECP2)突突变变 -Fragile X syndrome FMR1基因突基因突变变2.精神分裂症精神分裂症schizophrenia 青春期或成年早期青春期或成年早期发发病；病；“多种人格多种人格 一种人格、在情一种人格、在情绪绪和智能范和智能范围围内有分裂表内有分裂表现现；智能缺乏、早期智能缺乏、早期发发病、慢性病、慢性进进程；程；发发病率病率-0.5-1%人口。人口。31A.精神分裂症特点精神分裂症特点 阳性病症阳性病症 对对正常正常认认知或情知或情绪绪的扭曲或夸大的扭曲或夸大：1 妄想妄想 delusions；2 幻幻觉觉 hallucinations；3 语语言言错错乱乱 disorganized speech；4 错错乱或奇异行乱或奇异行为为 disorganized or bizarre behavior；阴性病症阴性病症 对对正常功能的减弱正常功能的减弱：1 少少语语 alogia；2 情感冷淡情感冷淡 affective flattening；3 不能表达愉快不能表达愉快 anhedonia；4 动动力缺乏力缺乏 avolition；5 注意缺失注意缺失 attentional impairment。说明涉及明涉及脑多区域、多系多区域、多系统、多功能的、表、多功能的、表现为认知和情知和情绪障碍的疾病障碍的疾病32B.精神分裂症的多巴胺假说精神分裂症的多巴胺假说 相关性来自相关性来自药药物治物治疗疗的研究的研究 大量抗精神分裂症的大量抗精神分裂症的药药物来自两物来自两类类：1 吩吩噻嗪类噻嗪类(phenothiazines)氯氯丙丙嗪嗪 chlorpromazine，2 butyropherones-氟氟哌啶哌啶醇醇(haloperidol)-它它们们都阻断突触后多巴胺受体、抑制突触前多巴胺都阻断突触后多巴胺受体、抑制突触前多巴胺释释放；放；精神分裂症源自多巴胺突触精神分裂症源自多巴胺突触过过度活度活动动？可能精神抑制可能精神抑制药药物减少了中物减少了中脑边缘脑边缘系系统统的多巴胺神的多巴胺神经经元的自元的自发发活活动动；也可能是谷氨酸活性减弱也可能是谷氨酸活性减弱-谷氨酸由大谷氨酸由大脑脑皮皮质产质产生，广泛投射到生，广泛投射到边缘边缘系系统统，而多巴胺突触抑制了，而多巴胺突触抑制了这这些区域的谷氨酸些区域的谷氨酸释释放，抑制多巴放，抑制多巴胺受体就解除了胺受体就解除了对对谷氨酸突触的抑制谷氨酸突触的抑制33C.精神分裂症的神经病理变化精神分裂症的神经病理变化 脑脑室室扩扩大，大，颞颞叶构造叶构造 海海马马、杏仁、内嗅皮、杏仁、内嗅皮质质 体体积积减少；减少；边缘边缘系系统细统细胞构筑和胞构筑和细细胞密度改胞密度改变变：-海海马马、旁海、旁海马马回、内嗅皮回、内嗅皮质细质细胞减少、胞减少、变变小，构筑小，构筑变变乱；乱；割断隔割断隔-下丘下丘脑脑复合体与新皮复合体与新皮质联质联系系 影响感影响感觉觉信息加工和管理信息加工和管理 使使认认知加工和情感反响知加工和情感反响别别离离 外部感受的情感体外部感受的情感体验验障碍；障碍；构造构造变变化情况因人而异化情况因人而异 取决于涉及多少取决于涉及多少脑脑区和区和认认知知环环路路 新皮新皮质质联络联络区、区、边缘边缘系系统统、丘、丘脑脑中中线线构造、基底神构造、基底神经节经节。D.精神分裂症的神经发育假说精神分裂症的神经发育假说 青春期或成年早期青春期或成年早期发发病，男的多；病，男的多；发发病前有神病前有神经发经发育不正常表育不正常表现现 去社会性、一定的神去社会性、一定的神经经病学体征病学体征；认认知和运知和运动动功能障碍；功能障碍；躯体一般正常；躯体一般正常；没有神没有神经变经变性性过过程。程。34 尸体尸体检查检查提示有多方面神提示有多方面神经发经发育方面的育方面的变变化：化：1 海海马马神神经经元空元空间间排列失衡；排列失衡；2 内嗅皮内嗅皮质质分分层层便乱；便乱；-与神与神经经元迁移障碍有关；元迁移障碍有关；额额叶皮叶皮质质功能功能环环路要到青春期才完全确立路要到青春期才完全确立 受受NMDA受体决受体决定的机制定的机制调调控控-精神分裂症精神分裂症时时受体减少；受体减少；背外前背外前额额皮皮质细质细胞膜磷脂生化改胞膜磷脂生化改变变：1 磷酸磷酸单酯单酯 phosphomonoesters 减少；减少；2 磷酸二磷酸二酯酯 phosphodiesters 增加；增加；-该过该过程在青春期修剪，但在精神分裂症病人背外前程在青春期修剪，但在精神分裂症病人背外前额额皮皮质质细细胞膜上增加胞膜上增加 引起突触减少引起突触减少 减少前减少前额额神神经经毡体毡体积积 发发病；病；什么什么时间时间出出现发现发育病理改育病理改变变？35E.遗传在精神分裂症中的作用遗传在精神分裂症中的作用 家庭、双胞胎、家庭、双胞胎、领领养方面的养方面的证证据；据；环环境因素研究来源境因素研究来源 围产围产期期宫宫内内环环境、境、产产程状况、生后程状况、生后脑损伤脑损伤情况；情况；单单卵双胎卵双胎 50%；双卵双胎；双卵双胎 15%；神神经经影像影像 前前额额-边缘边缘网网络络功能不正常；功能不正常；Wisconsin Card Sorting Task(WCST)同同样证样证明明该该网网络问题络问题；分子生物学分子生物学实验实验 涉及染色体涉及染色体1q,6p,8p,13q,22q；-22q11基因基因 与多巴胺代与多巴胺代谢谢有关的甲基化有关的甲基化酶酶COMT 多多态态性；性；F.激素对神经发育的影响激素对神经发育的影响 有性有性别别差异差异boy/girl:1 精神病症精神病症 1.3/1；2 语语言障碍言障碍 2.6/1；3 学学习习困困难难 2.2/1；4 阅读阅读困困难难 4.3/1；5 精神分裂症精神分裂症 1.9/1；6 孤独症孤独症 4/1；母母亲怀亲怀孕孕时时存在存在“抗原反响；抗原反响；“男性因子男性因子 male factor 雄激素？雄激素？-在妊娠醉后在妊娠醉后3个月个月 减减缓缓皮皮质发质发育育 特特别别是左半球是左半球 36II.老龄认知的病态变化：痴呆老龄认知的病态变化：痴呆 痴呆痴呆 dementia 指有慢性指有慢性严严重的、两个或更多重的、两个或更多领领域域认认知功能知功能减退；与健忘症、失减退；与健忘症、失语语症不同症不同 分分别别只有一个只有一个领领域的欠缺，即域的欠缺，即记忆记忆及及语语言言领领域域 -约约50种疾病可以引种疾病可以引发发痴呆症痴呆症 一般是一般是渐进渐进性的，但有例外性的，但有例外 如酒精性痴呆症如酒精性痴呆症；痴呆症的起病和痴呆症的起病和进进程千差万程千差万别别 多数不知不多数不知不觉觉起病，起病，缓缓慢、慢、渐进渐进开展开展 包括包括Alzheimer病、病、Huntington病和病和额颞额颞痴呆痴呆；Creutzfeldt-Jakob病不知不病不知不觉觉起病，但开展迅速，一般一年起病，但开展迅速，一般一年内死亡；血管性痴呆那么急性起病，由于堵塞情况不同，最内死亡；血管性痴呆那么急性起病，由于堵塞情况不同，最终终临临床表床表现现可以多年后出可以多年后出现现 出出现现早晚与神早晚与神经经系系统统病理状况相关。病理状况相关。371.阿尔茨海默病阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)是引起痴呆的重要原因是引起痴呆的重要原因 1907 Alois Alzheimer首先描首先描 写，占痴呆写，占痴呆50%，另有，另有5-20%合并合并 AD和血管疾患；和血管疾患；发发病与年病与年龄龄有关有关 最早最早40多多岁岁，超超 过过85岁岁有有1/4发发病病 -涉及人口安康涉及人口安康 的重要的重要问题问题；老年斑老年斑 senile plaques -淀粉淀粉 样样蛋白蛋白 Amyloid 核心外包核心外包绕变绕变 性神性神经经元突起；元突起；神神经经原原纤维缠结纤维缠结 neurofibrillary tangle -含含tau蛋白和其它蛋白和其它细细胞骨胞骨 架蛋白的异常架蛋白的异常纤维缠绕纤维缠绕；引起神引起神经经元突触元突触丧丧失和神失和神经经元元变变 性；性；38AD病人的病人的脑组织NFtaumerge神神经原原纤维缠结39 早期病理早期病理变变化出化出现现在海在海马马穿行通路穿行通路 perforant pathway-病症病症轻轻的病人的病人内嗅皮内嗅皮质质2层层和和4层层神神经经元分元分别丧别丧失失60%和和40%-有有记忆记忆障碍障碍 短期延短期延搁搁后即不能后即不能记记住新信息住新信息 -早期也有方早期也有方案和案和执执行能力障碍行能力障碍 由于新皮由于新皮质质内内突触突触丧丧失和失和长长的皮的皮质质-皮皮质质投射系投射系统统的的变变性造成性造成 难难以快速、同以快速、同时时整合整合来自多方面的信息；来自多方面的信息；随着神随着神经经元元丧丧失，失，脑脑内神内神经经化学出化学出现现不正常不正常 1 基底前基底前脑脑神神经经元元丧丧失失 胆碱能系胆碱能系统统障碍；障碍；2 蓝蓝斑神斑神经经元元丧丧失失 去甲基去甲基肾肾上腺素系上腺素系统统障碍；障碍；3 中中缝缝背核神背核神经经元元丧丧失失 五五羟羟色胺色胺能系能系统统障碍；障碍；-导导致主要致主要认认知能力知能力丧丧失失 包括包括记忆记忆、语语言、空言、空间间定位、定位、执执行机能行机能。402.AD有一定遗传因素有一定遗传因素 目前目前4种相关基因种相关基因 其中其中3种种 分分别别在染色体在染色体21、14和和1 -在在 60、65岁岁以前以前发发病病 1种基因种基因 (apolipoprotein E gene,APOE,在在19号染色体号染色体 与与AD后后发发有关有关 60、65岁岁以后以后发发病病 -APOE4是是 AD发发病的危病的危险险因素；因素；淀粉淀粉样样蛋白的前体蛋白蛋白的前体蛋白 amyloid precursor protein,-APP-在在 老年斑中老年斑中-淀粉淀粉样样蛋白的前体蛋白的前体 -淀粉淀粉样样蛋白的前体与蛋白的前体与纤维纤维构造构造 不正常聚集并致死神不正常聚集并致死神经经元有关。元有关。AD病例与相关基因的关系病例与相关基因的关系41复习思考题复习思考题人的大脑皮质在出生后一段时间里构造上发生哪些变化？人的大脑皮质在出生后一段时间里构造上发生哪些变化？什么是初级、二级和三级脑回？它们在什么时间发育？什么是初级、二级和三级脑回？它们在什么时间发育？计算大脑神经元树突棘数量或密度对判断认知功能有什么计算大脑神经元树突棘数量或密度对判断认知功能有什么意义？意义？什么是什么是A-not-B试验和延搁反响试验？它们对研究认知功能试验和延搁反响试验？它们对研究认知功能有什么意义？有什么意义？在认知功能研究中不同部位大脑皮质的作用都有哪些认识在认知功能研究中不同部位大脑皮质的作用都有哪些认识？语言功能是如何发育的？语言功能是如何发育的？什么是孤独症？它的神经病理学根底是什么？什么是孤独症？它的神经病理学根底是什么？什么是精神分裂症？它的神经病理学根底是什么？什么是精神分裂症？它的神经病理学根底是什么？认知异常病人有无性别差异？其机制可能是什么？认知异常病人有无性别差异？其机制可能是什么？脑老化的神经病理学表现是什么？海马的构造和功能在脑脑老化的神经病理学表现是什么？海马的构造和功能在脑老化中有什么变化？老化中有什么变化？什么是什么是Alzheimer病？其临床表现和病理机制是什么？病？其临床表现和病理机制是什么？42谢谢！谢谢！Thank you!