耐药革兰阳性菌突围战课件

耐药革兰阳性菌突围战 耐药革兰阳性菌突围战12015感染性疾病重要新闻大盘点：细菌耐药愈加白热化CAP病因或被改写埃博拉疫情新病名系统性劳累不耐受疾病抗菌药物耐药担忧白热化基孔肯雅热严重多关节痛FDA获批首款含佐剂流感疫苗FluadHPV疫苗与诸多慢性疾病相关抗感染新药价格增加HIV最佳时机立即治疗氟喹诺酮不良反应黑框警告Infectious Disease News in 2015:How Much Do You Remember?MedscapeMedicalNewsDecember22,20152015感染性疾病重要新闻大盘点：细菌耐药愈加白热化CAP病2革兰阳性耐药菌全球发展趋势革兰阳性耐药菌各部位感染新进展耐药机制与治疗思路的新启示是否要区分HA-MRSA与CA-MRSAMRSA定植与去定植，重症患者之我见目录ONTENTSC1革兰阳性耐药菌全球发展趋势2革兰阳性耐药菌各部位感染新进展第一部分pWHO/我国大数据p全球重症会议关注感染pZAAPS看致病菌发展变迁Global reviewGlobal reviewG+耐药菌全球回顾pMRSA50年pVRE流行与综合管理pJOHNSHOPKINS指南2015-2016第一部分WHO/我国大数据全球重症会议关注感染ZAAPS看致回顾2015年重症会议，细菌感染是不可逾越的话题Dosing Tricky ICU patients,Antibiotic Dosing/Dosing in ObesityIndependent risk factors for long-term mortality in patients with severe infectionSepsis 3.0回顾2015年重症会议，细菌感染是不可逾越的话题Dosing5MRSA发展50年，存在持续争议和不确定性2014-2015年2006-2012年1996-2008年1960-1990s1959年1960年甲氧西林上市英国研究出现首例MRSA日本发现首例VISAHA-MRSA感染稳定CA-MRSA感染增加欧洲/澳大利亚/美国院内频繁爆发明确mecA基因USA300全基因组测序MRSA感染被定义为全球主要健康问题MRSA新药teixobactinChicago大学研究USA300流调和体内外活性CDC监控MRSA相关全身感染mrsa-research-center.bsd.uchicago.edu/timeline.htmlVol378October8,2011.MRSA发展50年，存在持续争议和不确定性2014-20156MRSA检出率占金葡菌的44%，MRSA检出50%地区占到WHO总数的5/62014WHO报告中MRSA耐药形式严峻MRSA检出率占金葡菌的44%，MRSA检出50%地区占到7CDC数据显示MRSA分布广泛，老年人中尤为严重CDC应用EIP和NHSN双重系统对MRSA进行数据监测。(岁)HO:医院获得性。CA:社区获得性。HACO：护理相关社区获得性。CDC数据显示MRSA分布广泛，老年人中尤为严重CDC应用E8 2015年全国细菌耐药监测报告-甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌检出率2015/12/219甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）全国检出率为35.8%，各省MRSA检出率为20.3%47.0%，其中上海市最高，为47.0%，山西省最低，为20.3%（图1）。2015年全国细菌耐药监测报告-甲氧西林耐药金黄色葡萄球9MRSA和MRCNS的检出率(CHINET 2005-2015)MRSA和MRCNS的检出率(CHINET2005-20110山东省2010 2015金黄色葡萄球菌耐药率山东省20102015金黄色葡萄球菌耐药率11另外，VRE同样是全球播散的重要阳性耐药致病菌VRE是全球院内感染的常见致病菌之一，定植、环境中持续存在，基因变异导致临床难以控制。临床主要是菌血症，盆腔感染、腹腔感染、皮肤软组织感染等较为常见，中枢神经感染较为少见。11.9%11.9%12.9%12.9%4%4%6%6%11.9%11.9%WorldwideWorldwide10.3%10.3%ODriscollT,CrankCW.InfectDrugResist.2015Jul24;8:217-30.另外，VRE同样是全球播散的重要阳性耐药致病菌VRE是全球院12全球数据显示，耐万古霉素肠球菌(VRE)检出情况不容忽视肠球菌中VRE所占比例(%)斯沃全球抗菌药物耐药性监测(ZAAPS)项目中，2004年至2009年间，全球VRE检出率呈逐年上升趋势。JonesRNetal.JAntimicrobChemother.2006Feb;57(2):279-87.(2004)RossJEetal.IntJAntimicrobAgents.2007Mar;29(3):295-301.(2005)JonesRNetal.DiagnMicrobiolInfectDis.2007Oct;59(2):199-209.(2006)BiedenbachDJetal.DiagnMicrobiolInfectDis.2010Dec;68(4):459-67.(2007-2009).FlammRKetal.JChemother.2012Dec;24(6):328-37.(2010)FlammRKetal.DiagnMicrobiolInfectDis.2013Jun;76(2):206-13.(2011)全球数据显示，耐万古霉素肠球菌(VRE)检出情况不容忽视肠球132015年全国细菌耐药监测报告-粪肠球菌万古霉素耐药率2015/12/2114粪肠球菌球菌对万古霉素耐万古霉素耐药率极低，全国率极低，全国为 0.8%，各省，各省粪肠球菌万古霉素耐球菌万古霉素耐药率率为 0%2.4%，均，均处于很低水平，其中甘于很低水平，其中甘肃省最高，省最高，为 2.4%，青海省最低，青海省最低，为 0%（图 3）2015年全国细菌耐药监测报告-粪肠球菌万古霉素耐药率2014 2015年全国细菌耐药监测报告-屎肠球菌万古霉素耐药菌2015/12/2115屎屎肠球菌球菌对万古霉素耐万古霉素耐药率率处于于较低水平，全国低水平，全国为 2.9%，各省屎，各省屎肠球菌万古霉素球菌万古霉素耐耐药率率为 0%11.2%，其中北京市最高，其中北京市最高，为 11.2%，青海省最低，青海省最低，为 0%（图 4）。）。2015年全国细菌耐药监测报告-屎肠球菌万古霉素耐药菌2152015CHINET粪肠球菌和屎肠球菌对抗菌药的耐药率（粪肠球菌和屎肠球菌对抗菌药的耐药率（%）102株株VRE中，粪肠球菌中，粪肠球菌7株、屎肠球菌株、屎肠球菌95株株2015CHINET粪肠球菌和屎肠球菌对抗菌药的耐药率（%）162015山东省粪肠球菌和屎肠球菌对抗菌药的耐药率（粪肠球菌和屎肠球菌对抗菌药的耐药率（%）2015年屎肠球菌耐药率年屎肠球菌耐药率2015年粪肠球菌耐药率年粪肠球菌耐药率2015山东省粪肠球菌和屎肠球菌对抗菌药的耐药率（%）201172015-2016 JOHNS HOPKINS指南为临床提供信心抗击MRSA和VRE正当时2015-2016JOHNSHOPKINS指南为临床提供18第二部分pMRSANPpMRSA和VRE菌血症pMRSASSTIAdvances革兰阳性耐药菌疾病新进展pMRSANP继发菌血症p快速检测发现多部位感染pG+耐药菌的诊疗第二部分MRSA NPMRSA和VRE菌血症MRSA SSTMRSA在肺炎、血流感染等各类疾病均占较高比例2015年6月，我国学者发布CARES*最新监测结果，总体上，金葡菌感染中MRSA占46.9%*CARES：中国医院内感染的抗菌药物耐药监测计划，由北京大学人民医院负责，全国13家医院共同参与的监测项目。主要关注血流感染，院内肺炎和腹腔感染。王辉等.中华医学杂志.2015;95(22):1739-1746.腹腔感染腹腔感染院内肺炎院内肺炎血流感染血流感染MRSA在肺炎、血流感染等各类疾病均占较高比例2015年6月20MRSA是各类型肺炎的主要致病菌在亚洲各国肺炎患者中，MRSA检出率高1不同类型肺炎MRSA检出率高2由10个亚洲国家临床医生组成专家组，分别对各自国家的HAP及VAP的流行病学、病原学及诊断的数据及已发表的相关文章进行分析、汇总(中国、香港、印度、马来西亚、巴基斯坦、菲律宾、新加坡、韩国、台湾及泰国)检出率(%)检出率(%)一项自美国59家医院4,543例细菌结果阳性肺炎患者MRSA检出率,逻辑回归分析结果显示：金葡菌是唯一作为独立因素与死亡率相关的致病菌1.RajeshCharmla.AmJInfectControl.2008;36:s93-1002.LunaCM.etal.CurrentOpinioninInfectiousDiseases.2010;23:178184.MRSA是各类型肺炎的主要致病菌在亚洲各国肺炎患者中，MRS21MRSA是重症肺炎患者致病菌构成的前五位MeyerE,SchwabF,GastmeierP.EurJMedRes.2010Nov30;15(12):514-24.MRSA是重症肺炎患者致病菌构成的前五位MeyerE,S22最新分子学研究显示，MRSA微生物学特征差异不影响预后回顾性队列研究，按照MRSA菌株微生物学特征（PFGE类型，SCCmec基因型，PVL，ACME和TSST-1）进行分组，观察其对LOS和死亡率是否存在差异，组间均无统计学差异。McDanelJSetal.AntimicrobResistInfectControl.2015Dec14;4:51.最新分子学研究显示，MRSA微生物学特征差异不影响预后回顾性23每7例MRSA肺炎患者中，就有1例合并菌血症2008-2013年单中心回顾性队列研究，入组成年MRSA肺炎住院患者，对合并菌血症和未发生菌血症的患者进行研究比较：MRSAMRSA肺炎继发菌血症肺炎继发菌血症12%12%p患者既往180天内有过住院史p患有慢性肝脏疾病p肺炎发病入院时APACHE评分高p肌酐清除率低（CrCl48）患者存在相关因素，易合并菌血症，一旦出现菌血症患者住院时间（LOS）增加1-2周左右。MRSA肺炎继发菌血症患者的一般特征ShorrAFetal.CritCare.2015Sep3;19:312.每7例MRSA肺炎患者中，就有1例合并菌血症2008-20124菌血症持续3-4天，应关注患者炎症因子水平患者例数患者例数IL-1与细菌清除速度相关，IL-1迅速升高细菌在4天内清除持续菌血症患者IL-1水平正常IL-10迅速升高，患者死亡率为23%IL-10正常，患者死亡率为0KullarRetal.ClinInfectDis.2014Nov15;59(10):1455-61.菌血症持续3-4天，应关注患者炎症因子水平患者例数患者例数I25运用PCR/ESI-MS诊断技术，快速识别不同部位MRSA感染VincentJLetal.CritCareMed.2015Nov;43(11):2283-91.PCR/ESI-MS诊断技术较常规培养敏感性高出3倍，6小时出结果，可及时指导处方决策。运用PCR/ESI-MS诊断技术，快速识别不同部位MRSA感26存在MRSA感染危险因素的患者应经验性抗MRSA治疗专家共识认为由于微生物学诊断需至少48-72小时，故当存在：p既往MRSA感染/定植史p应用广谱抗G-杆菌治疗无效pMRSA流行的医疗区域p革兰染色见G+球菌聚集等高危因素时，及时开始经验性抗MRSA治疗。CaoB,etal.ClinRespirJ.2014Apr14.存在MRSA感染危险因素的患者应经验性抗MRSA治疗专家共识27第三部分p细菌耐药三重防线p抗生素应用与MRSADefense耐药机制与治疗思路的新启示p机体免疫与微生物感染p被膜疗法第三部分细菌耐药三重防线抗生素应用与MRSADefense耐常见抗生素常见抗生素PKPDPKPD评价指标评价指标时间依赖型时间依赖型浓度依赖型浓度依赖型浓度依赖型长抗生素后浓度依赖型长抗生素后效应效应适合的适合的PDPD参数参数TMICTMICCmax/MICCmax/MICAUC/MICAUC/MIC抗生素举例抗生素举例内酰胺类内酰胺类 红霉素类红霉素类利奈唑胺利奈唑胺氟奎诺酮类氟奎诺酮类达托霉素达托霉素氨基糖苷类氨基糖苷类氟奎诺酮类氟奎诺酮类氨基糖苷类氨基糖苷类糖肽类糖肽类替加环素替加环素利奈唑胺利奈唑胺杀菌目标杀菌目标40%TMIC40%TMIC碳氢酶烯类碳氢酶烯类50%TMIC50%TMIC青霉素类青霉素类Cmax8-10MICCmax8-10MIC峰浓度高于峰浓度高于8 8至至1010倍的倍的MICMIC每种抗生素均有不同的每种抗生素均有不同的评价指标评价指标Curr Opin Crit Care 2015,21:412420常见抗生素PKPD评价指标时间依赖型浓度依赖型浓度依赖型长抗30重症患者重症患者PKPDPKPD变化变化普通患者的普通患者的PK重症患者重症患者PK的变化的变化抗生素举例抗生素举例低低Vd（表观分布容积）（表观分布容积）低细胞间穿透性低细胞间穿透性主要通过肾脏清除主要通过肾脏清除Vd增加增加CI增加或者减少取决于肾脏功能增加或者减少取决于肾脏功能间隙穿透下降间隙穿透下降内酰胺类内酰胺类氨基糖苷类氨基糖苷类糖肽类糖肽类 亲水性抗生素亲水性抗生素高高Vd（表观分布容积）（表观分布容积）高细胞间穿透性高细胞间穿透性主要通过肝脏清除主要通过肝脏清除Vd变化范围较小变化范围较小CI清除率取决于肝脏功能清除率取决于肝脏功能间隙穿透力变化范围较小间隙穿透力变化范围较小氟奎诺酮类氟奎诺酮类大环内酯类大环内酯类替加环素替加环素亲脂性抗生素亲脂性抗生素Curr Opin Crit Care 2015,21:412420重症患者PKPD变化普通患者的PK重症患者PK的变化抗生素举31重症患者PKPD如何变化严格的严格的液体复液体复苏苏SIRSSIRSVdVd增加增加水溶性药物被水溶性药物被稀释，稀释，PKPK显著显著改变改变脂溶性药物影脂溶性药物影响很小。因为响很小。因为更多的细胞间更多的细胞间隙和脂类穿透隙和脂类穿透性。性。Curr Opin Crit Care 2015,21:412420重症患者PKPD如何变化严格的液体复苏SIRSVd增加水溶性32重症患者PKPD如何变化低蛋白低蛋白血症血症高蛋白结合高蛋白结合率药物，如率药物，如替考替考&达托达托霉素霉素血浆游血浆游离药物离药物增加增加VdVd增加增加Curr Opin Crit Care 2015,21:412420重症患者PKPD如何变化低蛋白血症高蛋白结合率药物，如替考&33重症患者器官功能状态对PKPD的影响肾脏和肾脏和/或肝脏等终末器官衰竭通常会导致清除下降。或肝脏等终末器官衰竭通常会导致清除下降。肾脏损伤显著影响水溶性的通过肾脏排泄的药物。肾脏损伤显著影响水溶性的通过肾脏排泄的药物。一项多中心研究显示：未发生过肾脏受损的重症患者一项多中心研究显示：未发生过肾脏受损的重症患者中中65%发生了肾脏清除增强。发生了肾脏清除增强。Curr Opin Crit Care 2015,21:412420重症患者器官功能状态对PKPD的影响肾脏和/或肝脏等终末器官34ECMO对PKPD的影响分子量小，脂溶性药物更合适分子量小，脂溶性药物更合适低蛋白结合率药物药物损失小低蛋白结合率药物药物损失小经过经过ECMOECMO循环，利奈唑胺剩余循环，利奈唑胺剩余91%91%CritCare.2015Apr14;19:164.doiECMO对PKPD的影响分子量小，脂溶性药物更合适低蛋白结合35复合剂量复合剂量与维持剂量与维持剂量是相互独立的是相互独立的重症患者复合剂量和维持剂量复合剂量复合剂量亲水性抗生素亲水性抗生素Vd小小（脓毒症时（脓毒症时Vd上升）上升）要求大复合剂量要求大复合剂量脂溶性抗生素脂溶性抗生素Vd大大（脓毒症时（脓毒症时Vd不变）不变）复合剂量与传统剂量一样复合剂量与传统剂量一样维持剂量维持剂量肾脏清除增强肾脏清除增强加大剂量加大剂量肾功能正常肾功能正常无需调整剂量无需调整剂量AKI减少剂量减少剂量通常要求按照通常要求按照公斤体重给药公斤体重给药Curr Opin Crit Care 2015,21:412420Curr Opin Crit Care 2015,21:412420复合剂量重症患者复合剂量和维持剂量复合剂量亲水性抗生素Vd小36KerrySE,etal.EurJMedRes2010;15:533常用MRSA抗菌药物PK比较KerrySE,etal.EurJMedRes37利奈唑胺分子量为337.35，常见抗MRSA药物中分子量最小利奈唑胺分子量为337.35，常见抗MRSA药物中分子量最小385-（s）-对应体对活性很重要C-5乙酰氨基甲基增强活性苯环三号位用氟替换消除了骨髓毒性，减轻了副反应增强了活性。三号位点特别关键，替代物越大，活性越低。吗啉基团改善了水溶性水溶性增强了药代动力学参数利奈唑胺既有亲水基团又有亲脂性，为中等脂溶性抗生素，全身分布广泛5-（s）-对应体对活性很重要C-5乙酰氨基甲基增强活性39对“细菌感染及其相关机体免疫”的关注持续升温细菌与机体相互免疫作用免疫防御细菌感染认识微生物与免疫机体菌群与免疫防御细菌抵抗药物三防线被膜感染治疗从机体免疫层面，深入认识细菌对人体免疫影响，人体自身免疫以及细菌抵抗药物的免疫机制。免疫与耐药机制对“细菌感染及其相关机体免疫”的关注持续升温细菌与机体相互免40细菌对药物同样存在“三道防线”GangZhouetal.IntJMolSci.2015Sep;16(9):2171121733.细菌对药物同样存在“三道防线”GangZhouetal41细菌的“三道防线”存在多种耐药机制GangZhouetal.IntJMolSci.2015Sep;16(9):2171121733.细菌的“三道防线”存在多种耐药机制GangZhouet42以金葡菌为例，表面形成带正电的流动性膜逃避抗菌肽追捕Figure1.Abbreviations:hBD-1,humanbeta-defensin-1;hNP-1,humanneutrophilpeptide-1;mprF,multiplepeptideresistancefactor;tPMP,thrombin-inducedplateletmicrobicidalprotein.KullarRetal.ClinInfectDis.2014Nov15;59(10):1455-61.金葡菌躲避抗菌肽的防御作用金葡菌对达托霉素和万古霉素耐药均与这种机制有关以金葡菌为例，表面形成带正电的流动性膜逃避抗菌肽追捕Figu43被膜疗法，或可成为一种新型治疗方式DivyaPrakashGnanadhasetal.SciRep.2015;5:17440.Publishedonline2015December10.动物研究，小鼠缝合部位皮肤金葡菌感染的治疗*P0.005，P0.001被膜疗法，或可成为一种新型治疗方式DivyaPrakash44发现肺部防御细菌感染的新机制：发表于AmericanJournalofRespiratoryandCriticalCareMedicine杂志的一项研究指出，呼吸道局部暴露于内毒素（细菌化合物）后，促使巨噬细胞产生大量白介素-26，后者加速募集和动员中性粒细胞。重症感染领域学者，发现肺部防御细菌感染的新机制CheKF,etal.AmJRespirCritCareMed.2014Nov1;190(9):1022-A31.发现肺部防御细菌感染的新机制：重症感染领域学者，发现肺部防御45利奈唑胺在肺上皮细胞衬液中具有较高的浓度在12h给药期间，利奈唑胺在肺上皮细胞衬液中浓度始终高于对金葡菌MIC90一项由25名健康志愿者参加的前瞻性、开放性研究，给予斯沃600mg，po，q12h,给药5次后测定受试者血浆及肺上皮衬液中药物浓度。ConteJEJretal.AntimicrobAgentsChemother.2002;46:1475-1480.平均浓度(g/mL)4g/mL采样时间（小时）利奈唑胺在肺上皮细胞衬液中具有较高的浓度在12h给药期间，利46利奈唑胺有效抑制粒细胞介导炎症，保护肺功能在小鼠MRSA肺炎模型中，研究万古霉素和斯沃治疗，对肺组织炎症因子释放的抑制作用。结果发现斯沃（12mg/kg）治疗显著减少肺部炎症因子释放。MRSA感染2小时后肺部IL-6浓度（pg/mL）MRSA(-)对照MRSA(+)斯沃万古霉素P0.05P=NS利奈唑胺抑制IL-6释放MRSA感染6小时后肺部TNF-浓度（pg/mL）MRSA(-)对照MRSA(+)斯沃万古霉素P0.05P=NS利奈唑胺抑制TNF-释放YoshizawaS,etal.AntimicrobAgentsChemother.2012;56(4):1744-1748.利奈唑胺有效抑制粒细胞介导炎症，保护肺功能在小鼠MRSA肺炎47利奈唑胺有效抑制MRSA肺炎细菌毒素的释放1.BernardoKetal.AntimicrobAgentsChemother.2004;48:546-552.DiepBA,etal.JInfectDis.2013Jul;208(1)75-82.*P0.05*P0.01Hla：人类白细胞抗原本研究使用兔子MRSA肺炎模型，分别给予利奈唑胺（50mg/kg一日三次）和万古霉素（30mg/kg一日两次），1.5小时后，取兔肺组织匀浆，用ELISA检测MRSA外毒素PVL和Hla水平，研究显示，利奈唑胺组PVL和Hla水平较未治疗组显著下降，PVL水平显著低于万古霉素组2。金葡菌释放的致病因子是引起感染症状重要因素1，因此治疗金葡菌感染：依靠抗菌药物的杀菌或抑菌作用，减少金葡菌致病因子的释放。研究显示，利奈唑胺治疗组PVL水平显著低于万古霉素组、死亡率更低（感染后1.5h给予利奈唑胺，宿主死亡率为25%VS万古霉素组宿主死亡率为83%-100%）利奈唑胺有效抑制MRSA肺炎细菌毒素的释放Bernardo48结果显示：利奈唑胺和万古霉素在治疗48小时后有显著的抗菌活性。IL1水平，一个主要的前炎性细胞因子，和MIP2(一个中性粒细胞趋化因子)在使用这两种抗菌药物均有下降。只有利奈唑胺能显著降低TNF-的产生。髓过氧化物酶活性和Ly6G免疫组织化学显示了使用利奈唑胺治疗减少了肺组织中中性粒细胞导致的炎症。无治疗组和万古霉素组内皮通透性随着时间而增高，而在治疗48小时后，利奈唑胺组减少了内皮通透。2014年利奈唑胺最新研究关注其对炎症因子的影响作用研究方法：使用MRSA肺炎小鼠模型，通过检测定量的细菌学，肺内促炎细胞因子的浓度，髓过氧化物酶活性，Ly6G免疫组织化学，及内皮通透性等方面比较使用万古霉素和利奈唑胺在疗效及免疫调节方面的区别。JacquelineC,etal.JInfectDis.2014Apr10.研究背景：对于MRSA肺炎，利奈唑胺是除糖肽类又一可选药物，临床研究显示，噁唑烷酮类药物在生存方面具有潜在优势，而糖肽类在一线治疗中面临诸多问题。结果显示：2014年利奈唑胺最新研究关注其对炎症因子的影响作49结果 1：利奈唑胺和万古霉素对MRSA的抗菌活性类似对照组利奈唑胺1倍MIC*组利奈唑胺32倍MIC*组万古霉素1倍MIC#组万古霉素32倍MIC#组使用MRSA肺炎小鼠模型，造模成功后2h，开始给药使用万古霉素（皮下注射110mg/kg,每12h1次）和利奈唑胺（皮下注射80mg/kg,每12h1次），给药2天后不同时间节点进行肺脏和脾脏切除后，称重，缓冲液处理后进行定量培养，随后进行活菌定量计数（单位：每g器官中所含的菌落数量）。检测定量的细菌学，比较两种药物的抑菌差异。结果显示，利奈唑胺组显示适当的时间依赖性抗菌活性，24h后，32倍MIC组，菌落计数下降了近1.5个Log10级。JacquelineC,etal.JInfectDis.2014Apr10.利奈唑胺和万古霉素对MRSA的累计时间杀菌曲线（ATCC33591）利奈唑胺与万古霉素抑制菌落生长结果相似*：利奈唑胺对MRSA33951MIC为2mg/L#：万古霉素对MRSA33951MIC为1mg/L结果1：利奈唑胺和万古霉素对MRSA的抗菌活性类似对照组50结果 2：利奈唑胺能显著降低TNF-的产生图MRSA肺炎治疗中，利奈唑胺和万古霉素在MRSA肺炎时对促炎性细胞因子的调节作用利奈唑胺能显著降低TNF-的产生四组：假手术组（SHAM:无感染，无处理）；对照组（c；未经处理的对照组）；利奈唑胺治疗小鼠（LZD组），万古霉素治疗小鼠（Van组）数据来自3个独立研究，每组小鼠n=6只。*P0.05;*P0.001,VSC（感染24h后）和LZD（感染24h后）；*P0.05VSC（感染48h后）和LZD（感染48h后）；*P0.05VSC（感染8h后）和VAN（感染8h后）.使用MRSA肺炎小鼠模型，给药万古霉素（皮下注射110mg/kg,每12h1次）和利奈唑胺（皮下注射80mg/kg,每12h1次）2天后取材，通过检测定量的细菌学，肺内促炎细胞因子的浓度等方面比较其抑菌、疗效及免疫调节方面的差异，结果显示，与对照组相比，利奈唑胺在感染8和24小时后显著降低TNF-水平（P0.05)。JacquelineC,etal.JInfectDis.2014Apr10.结果2：利奈唑胺能显著降低TNF-的产生图MRSA51图 中性粒细胞介导的炎症 利奈唑胺治疗组减少结果 3：利奈唑胺治疗组减少中性粒细胞介导的炎症IL-1使用MRSA肺炎小鼠模型，给药万古霉素（皮下注射110mg/kg,每12h1次）和利奈唑胺（皮下注射80mg/kg,每12h1次）2天后取材，通过检测定量的细菌学，肺内促炎细胞因子的浓度等方面比较其抑菌、疗效及免疫调节方面的差异。给药8小时后利奈唑胺组肺部IL-1水平明显低于万古霉素组(8hP0.05)。JacquelineC,etal.JInfectDis.2014Apr10.四组：假手术组（SHAM:无感染，无处理）；对照组（c；未经处理的对照组）；利奈唑胺治疗小鼠（LZD组），万古霉素治疗小鼠（Van组）数据来自3个独立研究，每组小鼠n=6只。*P0.05VSC（感染8h后）和VAN（感染8h后）.图中性粒细胞介导的炎症利奈唑胺治疗组减少结果3：52结果 4：利奈唑胺抑制肺部炎性病变和水肿 图 利奈唑胺抑制肺炎性病变和水肿内皮细胞通透性肺重量使用MRSA肺炎小鼠模型，给药万古霉素（皮下注射110mg/kg,每12h1次）和利奈唑胺（皮下注射80mg/kg,每12h1次）2天后取材，通过检测定量的细菌学，肺内促炎细胞因子的浓度等方面比较其抑菌、疗效及免疫调节方面的差异。结果显示，感染24和48小时后利奈唑胺治疗组的肺重量显著低于对照组和万古霉素组（P0.05)；所有治疗组在感染24小时内皮通透性均有增高，而万古霉素组显著高于对照组和利奈唑胺组（p0.001)，感染48小时后，利奈唑胺组的内皮通透性显著低于对照组和万古霉素组（P0.05)JacquelineC,etal.JInfectDis.2014Apr10.四组：四组：假手术组（SHAM:无感染，无处理）；对照组（C；未经处理的对照组）；利奈唑胺治疗小鼠（LZD组），万古霉素治疗小鼠（Van组）。*P0.05VSC（感染24h后）和VAN（感染24h和48h后）.四组：四组：假手术组（SHAM:无感染，无处理）；对照组（C；未经处理的对照组）；利奈唑胺治疗小鼠（LZD组），万古霉素治疗小鼠（Van组）。*P0.05VSC（感染24h和48h后）和LZD（感染24h后），VAN（感染24h和48h后）;*P0.001,VSC（感染24h后）和LZD（感染24h后）；*P0.05VSC（感染48h后）和VAN（感染48h后）.结果4：利奈唑胺抑制肺部炎性病变和水肿图利奈唑胺抑53利奈唑胺较其他抗菌药物更有效抑制细菌生物被膜形成ReiterKC,etal.JMedMicrobiol.2013Mar;62(Pt3)394-9.浮游细菌附着细菌庆大霉素利奈唑胺利福平X替加环素万古霉素菌株累积数MBICs：最低生物膜抑菌浓度MBECs：最低生物膜根除浓度菌株累积数利奈唑胺较其他抗菌药物更有效抑制细菌生物被膜形成Reiter542004年1月至2009年4月间，共有52例MRSA所致脓毒症并使用LZD治疗的患者入选研究。回顾性分析了LZD对发热患者的治疗作用。52名患者中，发热定义为体温大于38（100F）。比较了他们至培养阴性的时间和退热时间。体温下降超过1/1.8定义为明显退热。YoshizawaS,etal.AntimicrobAgentsChemother,2012,56(4):1744-1748.迅速改善患者症状，利奈唑胺治疗3天内有64%发热患者退热退热中位时间为3天MRSA培养转阴中位时间为8天64%64%患者患者在在3 3天内退热天内退热2004年1月至2009年4月间，共有52例MRSA所致脓毒55第四部分pHA和CA-MRSA差异p相关风险因素差异Comparison of HA or CA-MRSA第四部分HA 和 CA-MRSA差异相关风险因素差异CompHA-MRSA与CA-MRSA感染与其风险因素有关中华医学会甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略专家组.中国感染与化疗杂志.2011;11(6):401-414KangYCetal.Medicine(Baltimore).2015Oct;94(42):e1620.HA-MRSA感染的高危因素CA-MRSA感染的高危因素老年入住ICU和护理院人工机械通气留置导管广谱抗生素和激素应用肠外营养透析手术后伤口感染毒品注射等环境拥挤个人卫生差年龄2岁以下或65岁以上军人、运动员、教养所及避难所人员罹患流感后CA-MRSA寄殖者或与之有密切接触者抗菌药应用等HA-MRSA与CA-MRSA感染与其风险因素有关中华医学会57CA-MRSA产生成为MRSA治疗的重要障碍2000年美国CDC明确MRSA定义：门诊MRSA感染患者入院48小时内MRSA感染，无相关危险因素(血透、外科手术、长期住院、插管)均称为CA-MRSA多数MRSA感染与护理因素相关，但在加拿大、台湾、美国、澳大利亚等国CA-MRSA检出率高DavidMZ.ClinMicrobiolRev.2010;23(3):616-87.PathareNAetal.MediterrJHematolInfectDis.2015Oct7;7(1):e2015053.CA-MRSAorHA-MRSA结合我国国情来看，孰轻孰重？是否有必要进行区分？CA-MRSA产生成为MRSA治疗的重要障碍2000年美国C58第五部分pMRSA定植概述pMRSA定植相关因素ColonizationMRSA定植与去定植p指南对定植的解析p筛查与去定植第五部分MRSA定植概述MRSA定植相关因素Coloniza国内学者探讨发现，各ICU患者MRSA定植较为严重范珊红等.中国感染控制杂志.2015;14(3):174-177.PathareNAetal.MediterrJHematolInfectDis.2015Oct7;7(1):e2015053.MRSA定植分布ICU患者MRSA定植感染的多因素回归分析国内学者探讨发现，各ICU患者MRSA定植较为严重范珊红等60早期筛查帮助临床明确是否存在MRSAnMRSA筛查的最佳方案和筛查范围仍存在争议。n临床医生必须了解并贯彻实行当地MRSA定植患者筛查和管理政策。n标准筛查拭子应包括（a）鼻拭子和会阴拭子或（b）鼻拭子和咽拭子作为最低限度的筛查来识别定植或感染患者，对此类患者随后应加以管理以降低MRSA的传播，包括密切接触者防护、去定植和隔离等措施。n筛选结果的获得需提供时间界限，以使有效的干预措施最大限度减少患者感染及传播给他人的风险。1.CoiaJE,etal.BMJ.2014Feb27;348:g1697.2.Virulence.2013Feb15;4(2):172-84.3.陈鸿勇,孙秋香.仪器与纸片扩散检测耐甲氧西林葡萄球菌的方法比较评价J.实用医技杂志,2006;13（23）:4147-4148.目前临床常用的方法有纸片扩散法、肉汤稀释法、琼脂筛选法、分子生物学诊断方法等，国内许多大中型医院都在使用Vitek-32型全自动细菌分析系统（Vitek-32AMS）进行对MRSA的检测（仪器法）和药敏实验。其中包括有头孢西丁纸片扩散法（FOX法）和苯唑西林盐琼脂纸片扩散法（OXA法）。随着PCR技术尤其是荧光标记技术的发展，目前临床上多采用荧光PCR方法检测MRSA，且更为精确。早期筛查帮助临床明确是否存在MRSAMRSA筛查的最佳方案和61重症领域专家认可“去定植”的临床意义Leeetal.CriticalCare(2015)19:143不论是否存在MRSA定植，进行MRSA筛查均能帮助患者获益重症领域专家认可“去定植”的临床意义Leeetal.C62展望未来，新型抗生素或可解决细菌耐药性问题发表在自然杂志上的一项研究中，科学家们发现了一种叫做teixobactin的新型抗生素。Teixobactin能够杀死多种细菌，包括很多人类的病原体。最让人惊喜的是，这些病原菌无法对Teixobactin产生耐药性。“新抗生素的任何报告都是喜人的，而最让我激动的是这项研究的发现仅仅揭开了冰山一角。”爱丁堡大学传染病学的MarkWoolhouse博士LLLingetal.Nature517,455459.(22January2015)展望未来，新型抗生素或可解决细菌耐药性问题发表在自然杂63目目录从临床研究看肺部MRSA感染的诊治进展01从基础研究入手探究利奈唑胺治疗MRSA优势所在02权威指南对MRSA肺炎诊治推荐意见汇总03目录从临床研究看肺部MRSA感染的诊治进展01从基础研究入手64指南指出：在充分评估患者的临床特征并获取病原学培养及药敏结果的前提下按照致病菌药敏结果，确立病原学证据依据病原学证据，及时转为目标性治疗2013年VAP指南中，将利奈唑胺作为MRSA目标性治疗药物中华医学会重症医学分会.中华内科杂志.2013;52(6):524-534.指南指出：2013年VAP指南中，将利奈唑胺作为MRSA目标652014年亚洲MRSA-NP共识：将利奈唑胺列为存在以下危险因素患者经验性抗MRSA一线方案CaoB,QiuH,etal.ClinRespirJ.2014Apr14.p年龄65岁p肾功能不全或正在使用肾毒性药物p万古霉素MIC值1.5mg/L或VISA/hVISA（万古霉素中介金黄色葡萄球菌异质性金黄色葡萄球菌）应选用利奈唑胺作为MRSA肺炎治疗的一线药物万古霉素治疗失败或无法耐受万古霉素治疗的高危因素：2014年亚洲MRSA-NP共识：将利奈唑胺列为存在以下危66黄勋等.中国感染控制杂志.2015;14(1):1-9.2015年新出炉的多重耐药医院感染预防与控制中国专家共识针对不同MDRO推荐的可以选用的抗菌药物治疗方案：黄勋等.中国感染控制杂志.2015;14(1):1-9.267THANKS！THANKS！