代谢疾病糖尿病基因工程课件

糖尿病糖尿病hissymbolhasbeenusedtorepresentdiabetessinceMarch20061编辑版ppt糖尿病hissymbolhasbeenusedto糖尿病（糖尿病（diabetesmellitus)n n古称消渴病，是由多种病因引起的代谢紊乱疾病，特点是慢性高血糖，伴有胰岛素分泌不足和/或作用障碍，导致碳水化合物、脂肪、蛋白质代谢紊乱，造成多种器官的慢性损伤、功能障碍衰竭。n n临床表现：“三多一少”：n n多尿、多饮、多食、消瘦2编辑版ppt糖尿病（diabetesmellitus)古称消渴糖尿病症状糖尿病症状n n多尿：机体试图清除尿中过多的葡萄糖，从而用水来进行urineFrequentUrinationn n口渴，饮水量增多Excessivethirstn n疲劳：因为葡萄糖没有被转化成能量Fatiguen n体重减轻：Lossofweight酮症酮症n n食欲增加Increasedappetiten n视力模糊：BlurredvisionExcessiveThirstn n免疫力降低，易感染，感染后难以痊愈3编辑版ppt糖尿病症状多尿：机体试图清除尿中过多的葡萄糖，从而用水来进行糖尿病的诊断标准糖尿病的诊断标准诊诊 断断条件条件静脉静脉(全血全血)毛细血管毛细血管静脉静脉(血浆血浆)糖尿病糖尿病空腹空腹 6.16.1 6.16.1 7.07.0服糖后服糖后2 2小时小时10.010.011.111.111.111.1糖耐量受损糖耐量受损空腹空腹 6.1 6.1 6.1 6.1 7.0 7.0服糖后服糖后2 2小时小时6.76.710.010.07.87.811.111.17.87.811.111.1空腹血糖受空腹血糖受损损空腹空腹5.65.6 6.16.1 5.65.6 6.16.1 6.16.1 7.07.0服糖后服糖后2 2小时小时 6.7 6.7 7.8 7.8 7.8 7.84编辑版ppt糖尿病的诊断标准诊断条件静脉(全血)毛细血管静脉(血浆)糖糖尿病发病率糖尿病发病率5编辑版ppt糖尿病发病率5编辑版ppt6编辑版ppt6编辑版pptInsulinisproducedbythepancreasandactsasakey.Itattachestoinsulinreceptorsonyourbloodcellsandletsyourbloodcellsknowitistimetoopenupandlettheglucosein7编辑版pptInsulinisproducedbythepan胰岛素的作用胰岛素的作用促进肝脏、脂肪、肌肉等靶组织的糖原与脂肪的储存glycogensynthesisglycolysis8编辑版ppt胰岛素的作用促进肝脏、脂肪、肌肉等靶组织的糖原与脂肪的储存g9编辑版ppt9编辑版ppt糖尿病的分型糖尿病的分型n nType1diabetesType1diabetes胰岛素依赖型糖尿病胰岛素依赖型糖尿病:resultsfromthe:resultsfromthebodysfailuretoproduceinsulin,andpresentlyrequiresbodysfailuretoproduceinsulin,andpresentlyrequiresthepersontoinjectinsulin.thepersontoinjectinsulin.n nType2diabetesType2diabetes非胰岛素依赖型糖尿病非胰岛素依赖型糖尿病:resultsresultsfrominsulinresistance,aconditioninwhichcellsfailtofrominsulinresistance,aconditioninwhichcellsfailtouseinsulinproperly,sometimescombinedwithanuseinsulinproperly,sometimescombinedwithanabsoluteinsulindeficiency.absoluteinsulindeficiency.n nGestationaldiabetesGestationaldiabetes:妊娠糖尿病妊娠糖尿病10编辑版ppt糖尿病的分型Type1diabetes胰岛素依赖型糖尿病Type1diabetesn n发病率低，仅占糖尿病患者的发病率低，仅占糖尿病患者的5%5%n n年年龄龄主主要要是是幼幼年年及及青青少少年年，较较瘦瘦小小n n 患患者者胰胰岛岛B B细细胞胞由由于于病病毒毒、自自身身免免疫疫等等原原因因遭遭到到破破坏坏，引引起起胰胰岛岛素素完完全全不不分分泌泌或或分分泌泌胰胰岛岛素素量量不不足足，使使得得机机体体细细胞胞无无法法利用葡萄糖利用葡萄糖n n治疗需要每日注射胰岛素治疗需要每日注射胰岛素11编辑版pptType1diabetes发病率低，仅占糖尿病患者的5%12编辑版ppt12编辑版pptType2diabetesn n在糖尿病患者中，2型糖尿病所占的比例约为95%n n2型糖尿病多见于中、老年人，其胰岛素的分泌量并不低，甚至还偏高，临床表现为机体对胰岛素不够敏感，即胰岛素抵抗(Insulin Resistance，IR)。n n胰岛素抵抗是指胰岛素作用的靶器官对胰岛素作用的敏感性下降，即正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态n nIR是1型与2型糖尿病的重要区别13编辑版pptType2diabetes在糖尿病患者中，2型糖尿病所占Whenthecellsbecomeinsulinresistant,theydontlettheglucosein.Thenthecellsbecomestarvedforenergyandyourbloodsystembecomestoofullofsugar14编辑版pptWhenthecellsbecomeinsulin并发症并发症-糖尿病足糖尿病足糖尿病足是指因糖尿病神经病变，未梢神经感觉障碍及植物神经损害，下肢血管病变动脉硬化引起周围小动脉闭塞症，或皮肤微血管病变以及细菌感染所导致的足部疼病、足部溃疡及足坏疽等病变15编辑版ppt并发症-糖尿病足糖尿病足是指因糖尿病神经病变，未梢神经感觉障糖尿病的药物治疗糖尿病的药物治疗n nI型糖尿病-定期注射胰岛素或新型的胰岛素吸入剂n nII型糖尿病-口服药物n n磺酰脲类n n双胍类n na-葡萄糖苷酶抑制剂n n胰岛素增敏剂n n血糖调节剂16编辑版ppt糖尿病的药物治疗I型糖尿病-定期注射胰岛素或新型的胰岛素一注射用普通胰岛素一注射用普通胰岛素 n n多由猪、牛胰腺提得。其结构有种属差异，n n虽不直接妨碍在人体发挥作用，但可成为抗原，n n引起过敏反应。n n目前可通过重组DNA技术利用大肠杆菌合成Ins，还可将猪Ins链第30位的丙氨酸用苏氨酸替代而获得人Ins。17编辑版ppt一注射用普通胰岛素多由猪、牛胰腺提得。其结构有种属差异，药理作用药理作用 n n降低血糖:n n加速葡萄糖的氧化和酵解n n促进糖原的合成和贮存n n抑制糖原分解和异生。n n能促进脂肪合成并抑制其分解，减少游离脂肪酸和酮体的生成，增加脂肪酸和葡萄糖的转运，使其利用增加n n增加氨基酸的转运和核酸、蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解。18编辑版ppt药理作用降低血糖:18编辑版ppt临床应用临床应用uuI型糖尿病。uuII型糖尿病经饮食控制或用口服降血糖药未能控制者uu糖尿病发生各种急性或严重并发症者,如酮症酸中毒及非酮症性高渗性昏迷。uu合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术的各型糖尿病。uu细胞内缺钾者，Ins与葡萄糖同用可促使钾内流。19编辑版ppt临床应用I型糖尿病。19编辑版ppt不良反应不良反应 n n1.过敏反应可用其它种属动物的胰岛素代替，高纯度制剂或人Ins更好。n n2.低血糖症为胰岛素过量所致，严重者引起昏迷、惊厥及休克，甚至脑损伤及死亡。n n3.胰岛素抵抗可分两型:(1)急性型:并发感染创伤、手术、情绪激动等所致应激状态时血中拮抗Ins作用之物质增多(2)慢性型:临床指每日需用Ins2OOu以上，且无并发症的糖尿病人。n n4.脂肪萎缩见于注射部位，女性多于男性20编辑版ppt不良反应1.过敏反应可用其它种属动物的胰岛素代替，高吸入型胰岛素吸入型胰岛素InhaledInsulinn n最具革命性的产品，已获FDA批准TheFDAapprovedthefirstinhaledversionofinsulincalledExuberafromPfizerInc.inJanuary200621编辑版ppt吸入型胰岛素InhaledInsulin最具革命性的产品胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂n n胰岛B细胞功能受损与胰岛素抵抗是临床糖尿病的难题n n噻唑烷酮类化合物（thiazolidinediones）是一类新型的胰岛素增敏剂，能改善B细胞功能，显著改善胰岛素抵抗及相关代谢紊乱，对2型糖尿病及其心血管并发症均有明显疗效。n n临床上常用的包括罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮、环格列酮、恩格列酮等22编辑版ppt胰岛素增敏剂胰岛B细胞功能受损与胰岛素抵抗是临床糖尿病的难题n n作用机制作用机制 该类药物改善胰岛素抵抗及降糖的机制与竞争性该类药物改善胰岛素抵抗及降糖的机制与竞争性激活过氧化物酶增殖体受体激活过氧化物酶增殖体受体(peroxisomalproliferator(peroxisomalproliferatoractivatedreceptor,PPAR)activatedreceptor,PPAR)，调节胰岛素反应性基因的，调节胰岛素反应性基因的转录有关。转录有关。n n临床应用临床应用 主要用于治疗胰岛素抵抗和主要用于治疗胰岛素抵抗和2 2型糖尿病型糖尿病n n不良反应不良反应 该类药物具有良好的安全性和耐受性，低血糖该类药物具有良好的安全性和耐受性，低血糖发生率低。副作用主要有嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消发生率低。副作用主要有嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状等。值得注意的是该类药物中的曲格列酮对极少化道症状等。值得注意的是该类药物中的曲格列酮对极少数高敏人群具有明显的肝毒性，可引起肝功能衰竭甚至死数高敏人群具有明显的肝毒性，可引起肝功能衰竭甚至死亡亡23编辑版ppt作用机制该类药物改善胰岛素抵抗及降糖的机制与竞争性激活过氧甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲n n甲磺丁脲（甲糖宁)是在磺胺类基础上发展而来，与氯磺丙脲同属第一代磺酰脲类降糖药。n n若在苯环上接一带芳香环的碳酰胺即成为第二代磺酰脲类如格列本脲(优降糖)及格列吡嗪(吡磺环已脲)，作用可加强数十至上百倍。n n若在磺酰脲的尿素部分加一个二环杂环，则不仅降血糖，且能改变血小板功能，对糖尿病人容易凝血和有血管栓塞倾向的问题可能有益，此即第三代，代表药有格列齐特(达美康)。24编辑版ppt甲苯磺丁脲甲磺丁脲（甲糖宁)是在磺胺类基础上发展而来，与氯磺n n降血糖作用该类药降低正常人血糖，对胰岛功能尚存的病人有效，而对I型或严重糖尿病病人及切除胰腺之动物则无作用。n n对水排泄的影响促进ADH分泌和增强其作用而有抗利尿作用，可用于尿崩症。n n对凝血功能的影响为第三代磺酰脲类的特点。能使血小板粘附力减弱，代谢旺盛的血小板数减少，刺激纤溶酶原的合成25编辑版ppt降血糖作用该类药降低正常人血糖，对胰岛功能尚存的病人有效三、双胍类三、双胍类 n n国内常用的有甲福明(metformin，二甲双胍)、苯乙福明(phenformine,苯乙双胍)。n n糖尿病人用之血糖可较明显降低，但对正常人血糖无明显影响。其作用机制可能是促进脂肪组织摄取葡萄糖，降低葡萄糖等在肠的吸收及糖原异生，抑制胰高血糖素释放等。主要用于轻症糖尿病患者，尤适用于肥胖者，单用饮食控制无效者26编辑版ppt三、双胍类国内常用的有甲福明(metformin，二甲双阿卡波糖阿卡波糖(acarbose）n n-葡萄糖甙酶抑制剂n n机制：n n在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的糖苷水解酶（glycoside-hydrolase)，从而减慢水解及产生葡萄糖的速度并延缓葡萄糖的吸收27编辑版ppt阿卡波糖(acarbose）-葡萄糖甙酶抑制剂27编辑版瑞格列奈瑞格列奈(Repaglinide)n n餐时血糖调节剂n n作用机制：n n与胰岛细胞膜上的特异性受体结合来促进胰岛细胞膜上ATP敏感性K+通道关闭，抑制K+从细胞外流，使细胞膜去极化，开放电压依赖的Ca2+通道，使细胞外Ca2+进入胞内，促进储存的胰岛素分泌。28编辑版ppt瑞格列奈(Repaglinide)餐时血糖调节剂28编胰高血糖素样肽胰高血糖素样肽n n胰高血糖素样肽-1(GLP-1)Glucagonlikepeptiden n依克那肽（exenatide）“胃肠-胰岛轴”胃肠内分泌细胞产生的肠促胰岛素类物质，可以引起引起血糖依赖性的胰岛素分泌增加，抑制胰高血糖素的分泌，从而降低血糖29编辑版ppt胰高血糖素样肽胰高血糖素样肽-1(GLP-1)Glucag醋酸普兰林肽醋酸普兰林肽(pramlintideacetate)n n胰淀粉样多肽类似物淀粉不溶素Amylinn n普兰林肽可以延缓葡萄糖的吸收，抑制胰高血糖素的分泌，减少肝糖生成和释放，因而具有降低糖尿病患者体内血糖波动频率和波动幅度，改善总体血糖控制的作用。-第二个批准用于I型糖尿病的药物Amylin：37-residuepeptidehormonesecretedbypancreatic-cellsatthesametimeasinsulin(inaroughly1:100amylin:insulinratio)30编辑版ppt醋酸普兰林肽(pramlintideacetate)胰淀糖尿病药物筛选糖尿病药物筛选1.1.实验性糖尿病模型n n胰腺切除糖尿病模型，切除75%-90%胰n n化学性糖尿病-用四氧嘧啶或链佐霉素注射破坏胰岛n nI型：大剂量注射化学毒剂，广泛破坏胰岛n nII型：小剂量注射化学毒剂，配以高糖高脂饲料n n免疫性糖尿病：注射抗胰岛素血清，导致胰岛素缺乏31编辑版ppt糖尿病药物筛选实验性糖尿病模型31编辑版pptn n2.2.自发性糖尿病模型自发性糖尿病模型n n1 1型型DM DM 自发性动物模型：包括自发性动物模型：包括BBBB（Bio BreedingBio Breeding）鼠、鼠、db(diabetes)db(diabetes)鼠和鼠和NOD(non obesiw diabetes)NOD(non obesiw diabetes)鼠等鼠等n n2 2型型DM DM 自发性动物模型：中国地鼠自发性动物模型：中国地鼠(Chinese hamster)(Chinese hamster)，GK(CotoGK(CotoKakisaki Wistar rats)Kakisaki Wistar rats)大鼠和大鼠和NSYNSY鼠鼠(Nagoya(NagoyaShibataShibataYasuda)Yasuda)。n n肥胖肥胖ZuckerZucker大鼠大鼠(obese Zucker rat)(obese Zucker rat)则是研究则是研究2 2型型DMDM伴高伴高血压的理想的动物模型血压的理想的动物模型n n3.3.转基因模型转基因模型32编辑版ppt2.自发性糖尿病模型32编辑版ppt血糖测定方法血糖测定方法1.1.葡萄糖氧化酶法（4-AA-酚显色法）2.2.己糖激酶法3.3.邻甲苯胺法33编辑版ppt血糖测定方法葡萄糖氧化酶法（4-AA-酚显色法）33编辑版p调血脂药与抗动脉粥调血脂药与抗动脉粥样硬化药样硬化药34编辑版ppt调血脂药与抗动脉粥样硬化药34编辑版ppt第一节第一节调血脂药调血脂药1.脂蛋白系统n n血脂血脂即血浆中所含的脂类。即血浆中所含的脂类。n n脂蛋白脂蛋白：n n乳糜微粒（乳糜微粒（CMCM）n n极低度脂蛋白（极低度脂蛋白（VLDLVLDL）n n中密度脂蛋白（中密度脂蛋白（IDLIDL）n n低密度脂蛋白（低密度脂蛋白（LDLLDL）n n高密度脂蛋白（高密度脂蛋白（HDL)HDL)35编辑版ppt第一节调血脂药1.脂蛋白系统35编辑版ppt 血浆中所含的脂类胆固醇（Ch）胆固醇酯（CE）三酰甘油（TG）磷脂（PL）载脂蛋白（apo）脂蛋白系统（LPs）血浆总胆固醇TC36编辑版ppt血浆二、血浆脂质代谢紊乱：极低密度脂蛋白极低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（低密度脂蛋白（LDL）中间密度脂蛋白（中间密度脂蛋白（IDL）浓度正常浓度浓度正常浓度高密度脂蛋白（HDL）浓度正常血脂代谢紊乱血脂代谢紊乱37编辑版ppt二、血浆脂质代谢紊乱：极低密度脂蛋白（VLDL）浓度正常浓n n三、高脂血症：n n主要是指血浆中CM（乳糜微粒）、VLDL和LDL高于正常值，1970年世界卫生组织将其分为六型。n n通常型均能引起动脉粥样硬化。38编辑版ppt三、高脂血症：38编辑版pptn n动脉粥样硬化（动脉粥样硬化（atherosclerosisatherosclerosis，ASAS）n n 主主要要表表现现为为受受累累动动脉脉内内膜膜脂脂质质沉沉积积，单单核核细细胞胞和和淋淋巴巴细细胞胞浸浸润润及及血血管管平平滑滑肌肌细细胞胞增增生生等等，形形成成泡泡沫沫细细胞胞、脂脂纹纹和和纤纤维维斑斑块块，引引起起血血管管壁壁硬硬化化、管管腔腔狭狭窄窄和和血血栓栓形形成成，从从而导致而导致冠心病、脑血管病和周围血管病冠心病、脑血管病和周围血管病。n nASAS的的治治疗疗：早早期期或或轻轻症症患患者者多多采采用用饮饮食食疗疗法法，低低胆胆 固固醇醇和和低低动动物物脂脂肪肪食食物物，限限制制热热量量的的摄摄入入，并并辅辅以以体体力力劳劳动动和和体体育育锻锻炼炼；上上述述疗疗法法无无效效或或较较重重患患者者可可应应用用药药物物、介介入入疗疗法法、外外科科手手术术或或基基因因治治疗疗等等手手段段。具具有有抗抗ASAS作作用用的的药药物物统称为抗动脉粥样硬化药（统称为抗动脉粥样硬化药（antiatheroscleroticdrugsantiatheroscleroticdrugs）。）。39编辑版ppt动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）一、主要降低一、主要降低TC和和LDL的药物的药物(一)他汀类，HMGCoA还原酶抑制剂n n羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶是内源性Ch合成的关键步骤,抑制HMGCOA还原酶则减少内源性Ch合成。是目前治疗高胆固醇血是目前治疗高胆固醇血症的新型药物症的新型药物洛伐他汀（lovastatin）n n辛伐他汀（辛伐他汀（simvastatinsimvastatin）n n普伐他汀（普伐他汀（pravastatinpravastatin）n n氟伐他汀（氟伐他汀（fluvastatinfluvastatin）n n阿伐他汀（阿伐他汀（atorvastatinatorvastatin）洛伐他汀洛伐他汀40编辑版ppt一、主要降低TC和LDL的药物(一)他汀类，HMGCoA还作用机制作用机制n n1.调血脂作用他汀类与HMG-CoA的化学结构相似，且和HMG-CoA还原酶的亲和力高出HMG-CoA数千倍，对该酶发生竞争性的抑制作用，抑制胆固醇合成。本药对肝脏有高本药对肝脏有高度的选择性，口服后能剂量依赖性地降低血浆度的选择性，口服后能剂量依赖性地降低血浆TCTC和和LDL-LDL-C C水平，大剂量时可降低血浆水平，大剂量时可降低血浆TGTG水平和略升高水平和略升高 HDL-CHDL-C水水平，久用可促使动平，久用可促使动ASAS斑块消退，减轻冠状动脉狭窄的程斑块消退，减轻冠状动脉狭窄的程度。度。n n2 2对血管平滑肌的作用对血管平滑肌的作用LovastatinLovastatin能抑制血管平滑肌细能抑制血管平滑肌细胞的增殖、迁移和减少胶原纤维的合成，有助于抗动脉粥胞的增殖、迁移和减少胶原纤维的合成，有助于抗动脉粥样硬化样硬化41编辑版ppt作用机制1.调血脂作用他汀类与HMG-CoA的化学结构相影响胆固醇吸收和转化的药物 胆固醇在体内代谢的主要去路是在肝脏内转化为胆汁酸，其中约95%可被重吸收形成肝肠循环。本类药物作为阴离子交换树脂，口服后不被消化道吸收，在肠道内与氯离子和胆汁酸进行离子交换，形成胆汁酸螯合物，从而阻断胆汁酸的重吸收，间接降低血浆和肝脏中胆固醇的含量，常用药物有 考来烯胺和考来替泊（二）胆汁酸结合树脂类药（二）胆汁酸结合树脂类药42编辑版ppt影响胆固醇吸收和转化的药物胆固醇在体内代谢的主要去路是在Colestyramine（消胆胺、降脂树脂1号）为碱性阴离子交换树脂，不溶于水，1960年被发现并成功地用于高脂蛋白血症的治疗。u Colestyramine口服后，在肠道内不被吸收，以三甲苯甲铵基发挥离子交换作用。与胆汁酸结合后，阻断胆汁酸的肝肠循环，并增加其在肠道的排泄。u可解除胆汁酸对肝细胞微粒体-羟化酶的抑制，加速胆固醇转化为胆汁酸。u因肠道吸收外源性胆固醇必须要有胆汁酸，故其与胆汁酸络合后，也影响了外源性胆固醇的吸收。以上作用均可使血浆和肝脏中胆固醇水平降低。考考 来来 烯烯 胺（胺（colestyramine）43编辑版pptColestyramine（消胆胺、降脂CH7-羟化酶羟化酶肝肝.胆汁酸胆汁酸肠道肠道重吸收重吸收.负反馈负反馈考来烯胺考来烯胺肠道肠道络合物络合物排出体外排出体外胆汁酸重吸收胆汁酸重吸收胆汁酸胆汁酸7-羟化酶活性羟化酶活性CH转化成胆汁酸转化成胆汁酸肝肝CH 肠胆汁酸肠胆汁酸 CH 吸收吸收44编辑版pptCH7-羟化酶肝.胆汁酸肠道重吸收.负反馈 Colestyramine是目前最安全的降胆固醇药物。本药主要治疗a型高脂蛋白血症，选择用于家族性高胆固醇血症或多因素的高胆固醇血症，降低冠状动脉粥样硬化和心肌梗死的危险性。可与烟酸或HMG-CoA还原酶抑制剂合用，本药对纯合子家族性高脂血症无效。同类药物考来替泊（colesipol），又称降胆宁、降脂树脂号。作用、临床应用同colestyramine。【临床应用临床应用】45编辑版pptColestyramine是目前最安全的降胆固醇药物。常见：恶心、腹部不适、便秘及碱性磷酸酶和氨基转移酶活性暂时增高。干扰脂溶性维生素（如维生素A、D、K）、叶酸及铁、镁、锌的吸收。大剂量可产生脂肪痢、骨质疏松和增加出血的倾向。久用可引起高氯性酸血症。【不良反应不良反应】46编辑版ppt【不良反应】46编辑版ppt（三）酰基辅酶（三）酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制药胆固醇酰基转移酶抑制药n n甲亚油酰胺（melinamide）抑制酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶（ACAT)阻滞细胞内胆固醇向胆固醇酯的转化，减少外源性胆固醇的吸收，阻滞胆固醇在肝形成VLDL，并且阻滞外周组织胆固醇酯的蓄积和泡沫细胞的形成，有利于胆固醇的逆化转运，使血浆及组织胆固醇降低。适用于型高脂蛋白血症n n抑制ACAT可发挥调血脂和抗动脉粥样硬化的效应47编辑版ppt（三）酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制药甲亚油酰二、主要降低二、主要降低TG及及VLDL的药物的药物 n n（一）贝特类(fibrates，苯氧芳酸衍生物）n n目前常用的贝特类：n n吉非贝齐（gemfibrazil）n n苯扎贝特（benzafibrate）n n非诺贝特（fenofibrate）n n（二）烟酸n n（三）降低LP（a）的药物48编辑版ppt二、主要降低TG及VLDL的药物（一）贝特类(fibn n(一)贝特类n n【药理作用】n n贝特类既有调血脂作用也有非调脂作用。n n能降低血浆TG、VLDLC、TC、LDLC；能升高HDLC。n n但是各种贝特类的作用强度不同，但是各种贝特类的作用强度不同，吉非罗齐吉非罗齐、非诺贝特非诺贝特和和苯扎贝特苯扎贝特较强较强n n非调脂作用有抗凝血、抗血栓和抗炎性作用等，共同发挥抗动脉粥样硬化的效应。49编辑版ppt(一)贝特类49编辑版ppt临床应用与不良反应临床应用与不良反应n n临床应用：临床应用：n n用于原发性高用于原发性高 TGTG血症血症n n对对IllIll型高脂蛋白血症和混合型高脂蛋白血症有较好的疗型高脂蛋白血症和混合型高脂蛋白血症有较好的疗效效n n亦可用于亦可用于2 2型糖尿病的高脂蛋白血症。型糖尿病的高脂蛋白血症。n n不良反应不良反应n n主要为消化道反应，如食欲不振、恶心、腹胀主要为消化道反应，如食欲不振、恶心、腹胀 等等n n其次为乏力、头痛、失眠、皮疹、阳痿等。其次为乏力、头痛、失眠、皮疹、阳痿等。50编辑版ppt临床应用与不良反应临床应用：50编辑版ppt烟酸（烟酸（nicotinicacid）维生素B3 n n烟酸为维生素烟酸为维生素B B族之一，大剂量烟酸能降低血清族之一，大剂量烟酸能降低血清TGTG，预防，预防实验性动脉粥样硬化，并证明其抗动脉粥样硬化作用与在实验性动脉粥样硬化，并证明其抗动脉粥样硬化作用与在体内转化烟酚胺的作用无关；体内转化烟酚胺的作用无关；n n烟酸降低血浆烟酸降低血浆TGTG和和VLDLVLDL，服后，服后1 14h4h生效。生效。n n降低降低LDLLDL作用慢而弱，用药作用慢而弱，用药5 57 7日生效，日生效，3 35 5周达周达EmaxEmaxn n 与胆汁酸结合树脂伍用，作用增强，与胆汁酸结合树脂伍用，作用增强，n n升高血浆升高血浆 HDLHDLn n最近认为烟酸是少有的降低最近认为烟酸是少有的降低LP(a)LP(a)的药物的药物51编辑版ppt烟酸（nicotinicacid）维生素B3烟酸为维生烟酸（烟酸（nicotinicacid）n n除家族性脂蛋白脂酶缺乏者外，可用于各种类型的高脂蛋除家族性脂蛋白脂酶缺乏者外，可用于各种类型的高脂蛋白血症，降低高白血症，降低高VLDLVLDL和和LDLLDL。对于有严重高甘油三酯兼有对于有严重高甘油三酯兼有V V型高脂蛋白血症病人，烟酸是首选药物型高脂蛋白血症病人，烟酸是首选药物。n n 长期应用显著降低非致死性心肌梗塞发生率，但不减少长期应用显著降低非致死性心肌梗塞发生率，但不减少总死亡率。总死亡率。n n烟酸治疗开始时，因烟酸扩张血管常致面红和皮肤瘙痒。烟酸治疗开始时，因烟酸扩张血管常致面红和皮肤瘙痒。52编辑版ppt烟酸（nicotinicacid）除家族性脂蛋白脂酶缺阿昔莫司（阿昔莫司（acipimox）n n作用类似烟酸，可使血浆TG明显降低，HDL2升高n n除用于b、和型高脂血症外，也适用高LPn n（a）血症及2型糖尿病伴有高脂血症患者。53编辑版ppt阿昔莫司（acipimox）作用类似烟酸，可使血三、降低三、降低Lp（a）的药物）的药物n n脂蛋白（a）(Lp（a）)是血浆中一种特殊的脂蛋白，其理化性质和组成与LDL有很大的共同性n n流行病学调查证明，血浆LP（a）升高是动脉粥样硬化的独立危险因素，也是PTCA后再狭窄的危险因素n n降低血浆LP（a）水平，已经成为防治AS研究的热点。54编辑版ppt三、降低Lp（a）的药物脂蛋白（a）(Lp（a）)是血浆第二节第二节 抗氧化剂抗氧化剂n n 氧自由基（氧自由基（oxygen free radicaloxygen free radical）在动脉粥样硬化的发在动脉粥样硬化的发生和发展中发挥重要作用。生和发展中发挥重要作用。n n已经证明已经证明Ox-LDLOx-LDL影响动脉粥样硬化病变发生和发展的影响动脉粥样硬化病变发生和发展的多个过程，多个过程，n nLPLP（a a）和）和VLDLVLDL也可被氧化增强致动脉粥样硬化作用；也可被氧化增强致动脉粥样硬化作用；n n具抗动脉粥样硬化效应的具抗动脉粥样硬化效应的HDLHDL也可被氧化也可被氧化,转化为致动转化为致动脉粥样硬化因素。脉粥样硬化因素。n n因此，防止氧自由基脂蛋白的氧化修饰，已成为阻止动脉因此，防止氧自由基脂蛋白的氧化修饰，已成为阻止动脉粥样硬化发生和发展的重要措施。粥样硬化发生和发展的重要措施。55编辑版ppt第二节抗氧化剂氧自由基（oxygenfreerad56编辑版ppt56编辑版ppt普罗布考（丙丁酚）普罗布考（丙丁酚）n n 为疏水性抗氧化剂，抗氧化作用强为疏水性抗氧化剂，抗氧化作用强(为为vit Evit E的的5-65-6倍倍)，进人体内分布于各脂蛋白，本身被氧化为普罗布考自由，进人体内分布于各脂蛋白，本身被氧化为普罗布考自由基，阻断脂质过氧化，减少脂质过氧化物的产生，减缓动基，阻断脂质过氧化，减少脂质过氧化物的产生，减缓动脉粥样硬化病变的一系列过程。脉粥样硬化病变的一系列过程。n n能抑制能抑制 HMGHMG COACOA还原酶，使还原酶，使ChCh合成减少合成减少n n并能增加并能增加 LDLLDL的清除，血浆的清除，血浆 LDLLDLC C水平降低水平降低，HDL-CHDL-C降低降低30%30%，.对对VLDLVLDL、TGTG影响较少影响较少n n提高提高 HDLHDL数量和活性，增加数量和活性，增加 HDLHDL的转运效率，使的转运效率，使ChCh逆转运逆转运清除加快。清除加快。57编辑版ppt普罗布考（丙丁酚）为疏水性抗氧化剂，抗氧化作用强(为n n【作用机制作用机制】普罗布考的抗动脉粥样硬化作用可能是抗氧化和调血脂普罗布考的抗动脉粥样硬化作用可能是抗氧化和调血脂作用的综合结果。作用的综合结果。n n1 1抗氧化作用抗氧化作用 抑制抑制 OXOXLDLLDL的生成及其引起的一系列的生成及其引起的一系列病变过程病变过程n n2 2调血脂作用调血脂作用n n 3 3对动脉粥样硬化病变的影响对动脉粥样硬化病变的影响n n可降低冠心病发病率、使动脉粥样硬化病变停止发展或消可降低冠心病发病率、使动脉粥样硬化病变停止发展或消退退n n、缓解心绞痛、缓解心绞痛,改善缺血性心电图改善缺血性心电图【临床应用临床应用】n n 用于各型高用于各型高 ChCh血症血症n n对继发于肾病综合征或糖尿病的对继发于肾病综合征或糖尿病的型脂蛋白血症也有效。型脂蛋白血症也有效。n n有报道普罗布考可预防有报道普罗布考可预防PTCAPTCA后的再狭窄。后的再狭窄。58编辑版ppt【作用机制】普罗布考的抗动脉粥样硬化作用可能是维维 生生 素素 E（vitamine E）n nVitamineEVitamineE是典型的生物抗氧化剂。是典型的生物抗氧化剂。n n VitamineVitamineE E能能抑抑制制磷磷酯酯酶酶A A2 2和和脂脂氧氧酶酶的的活活性性，减减少少氧氧自自由由基基的的生生成成，进进而而清清除除自自由由基基；还还能能防防止止脂脂质质过过氧氧化化，减减少少其其产产物物丙丙二二醛醛（MDAMDA）及及MDA-LDLMDA-LDL的的生生成成。通通过过其其抗抗氧氧化化作作用用，阻阻止止Ox-LDLOx-LDL的的形形成成，减减少少由由Ox-LDLOx-LDL引引起起的的ASAS的的发发生生，保保护护了了膜膜结构，从而减轻了对动脉内皮的损伤。结构，从而减轻了对动脉内皮的损伤。n n VitamineVitamineE E还还有有抗抗血血小小板板聚聚集集的的作作用用。大大剂剂量量能能促促进进毛毛细细血血管和小血管再生。管和小血管再生。n n VitamineVitamineE E可可做做为为ASAS的的辅辅助助治治疗疗用用药药，一一般般无无不不良良反反应应。剂剂量量过过大大可可能能影影响响生生殖殖功功能能、导导致致出出血血倾倾向向和和改改变变内内分分泌泌及及代代谢等，应予注意。谢等，应予注意。59编辑版ppt维生素E（vitamineE）多烯脂肪酸类多烯脂肪酸类n n多烯脂肪酸类（Polyenoicfattyacids）又称多不饱和脂肪酸类(PUFAs）EPADHA60编辑版ppt多烯脂肪酸类多烯脂肪酸类（Polyenoicfatt一、一、w w3 3型多烯脂肪酸型多烯脂肪酸主要来源于植物油，有亚油酸（主要来源于植物油，有亚油酸（linoleicacid,LA)linoleicacid,LA)和和-亚麻酸亚麻酸（-linolenicacid,-LNA-linolenicacid,-LNA），），常用月见草油（常用月见草油（eveningeveningprimroseoilprimroseoil）和（）和（linoleicacidlinoleicacid）。用于防治冠心病及心肌）。用于防治冠心病及心肌梗死等，梗死等，但作用较弱。但作用较弱。n n1 1调血脂作用调血脂作用n n降低降低 TGTG及及 VLDLVLDL TGTG的作用较强，的作用较强，n n升高升高 HDLHDL C C，明显升高，明显升高 HDLHDL2 2，apoAapoAapoAapoA 比值明显加大。比值明显加大。n n DHADHA能降低能降低 TCTC和和LDLLDLC C，而，而 EPAEPA作用弱作用弱61编辑版ppt一、w3型多烯脂肪酸61编辑版pptn n2非调血脂作用n n抗血小板聚集、抗血栓形成和扩张血管的作用抗血小板聚集、抗血栓形成和扩张血管的作用n n抑制抑制VSMCSVSMCS的增殖和迁移的增殖和迁移n n增加红细胞的可塑性，改善微循环增加红细胞的可塑性，改善微循环n n对动脉粥样硬化早期的白细胞一内皮细胞炎性对动脉粥样硬化早期的白细胞一内皮细胞炎性反应的多种细胞因子表达呈明显的抑制作用。反应的多种细胞因子表达呈明显的抑制作用。n n适用于高TG性高脂血症。对心肌梗死患者的预后有明显改善，亦可用于糖尿病并发高脂血症等。62编辑版ppt2非调血脂作用62编辑版ppt常用调血脂药对血脂水平的影响常用调血脂药对血脂水平的影响63编辑版ppt常用调血脂药对血脂水平的影响63编辑版ppt调血脂药的适应症与效应调血脂药的适应症与效应64编辑版ppt调血脂药的适应症与效应64编辑版ppt调血脂药及抗调血脂药及抗AS药的筛选药的筛选1.1.正常动物筛选正常动物筛选2.2.病理动物模型方法筛选病理动物模型方法筛选n n以高胆固醇和高脂饲料长期喂养诱导法以高胆固醇和高脂饲料长期喂养诱导法n n表面活性剂表面活性剂 大鼠大鼠IPTritonWR1339IPTritonWR1339n n免疫方法：给兔注射大鼠主动脉匀浆免疫方法：给兔注射大鼠主动脉匀浆n n蛋黄乳法：小鼠蛋黄乳法：小鼠ipip新鲜蛋黄乳新鲜蛋黄乳n n3.3.检测检测n n血液学检查、病理切片检查（动脉内皮、主动脉斑、冠血液学检查、病理切片检查（动脉内皮、主动脉斑、冠状动脉病变、肝病变）状动脉病变、肝病变）65编辑版ppt调血脂药及抗AS药的筛选正常动物筛选65编辑版ppt