基因分型在肝胆肿瘤的探索与实践课件

基因分型在肝胆肿瘤的探索与实践基因分型在肝胆肿瘤的探索与实践肿瘤精准治疗：肿瘤的分子水平理解和分类针对drivermutation进行治疗在肝胆肿瘤中的应用肝胆肿瘤精准治疗的探索篇肿瘤精准治疗：肿瘤的分子水平理解和分类针对drivermutation进行治疗在肝胆肿瘤中的应用肿瘤精准治疗：肿瘤的分子水平理解和分类肝胆肿瘤精准治疗的探索检测方法推动肿瘤治疗的发展组织学检测集中在对于形态学的研究病理检测人群中发生频率较高的驱动变异被作为作为研究重点基因变异热点检测高通量二代测序NGS多基因、全部位点、多种变异形式同时检测放疗结合化疗不同组织类型肿瘤选择差异性化疗药物，毒副作用高，疗效趋于极限靶向个性治疗适应症内biomarker筛选阳性人群大部分获益，生存大大提高精准医学深入阐明癌症基因组的异质性特征，精确找到每个患者疾病的原因和治疗的靶点检测方法推动肿瘤治疗的发展组织学检测集中在对于形态学的研究病精准医学建立在肿瘤异质性的理论基础上肝癌中的基因变异涉及多条不同信号通路的基因约30个基因在243例肝癌样本的WES检测中突变频率超过4%NatGenet.2015May;47(5):505-11.精准医学建立在肿瘤异质性的理论基础上肝癌中的基因变异涉及多条肝内，肝外胆管癌和胆囊癌分子水平的异同肝内，肝外胆管癌和胆囊癌分子水平的异同大样本量NGS检测揭示胆道肿瘤变异图谱Cancer.2016Sep13.doi:10.1002/cncr.30254.Intrahepatic cholangiocarcinoma(n=412)extrahepatic cholangiocarcinoma(n=57)gallbladdercarcinoma(n=85)大样本量NGS检测揭示胆道肿瘤变异图谱Cancer.201肝内胆管癌不同分子亚型的临床意义TP53 mutationOS:226vs140 wksKRAS mutationOS:214vs166 wksFGFR2 mutationOS:NA vs 187 wksCancer.2016Sep13.doi:10.1002/cncr.30254.肝内胆管癌不同分子亚型的临床意义TP53 mutationK驱动基因变异的个体化差异明显Gastroenterology.2016Apr;150(4):998-1008.同一病人多病灶之间基因变异共享率从0-97%不等驱动基因变异的个体化差异明显Gastroenterology驱动基因变异的个体化差异明显Gastroenterology.2016Apr;150(4):998-1008.“Variabilityisthelawoflifenotwoindividualsreactalikeandbehavealikeundertheabnormalconditionswhichweknowasdisease”-SirWilliamOsler,addresstotheNewHavenMedicalAssociationin1903驱动基因变异的个体化差异明显Gastroenterology肿瘤精准治疗：肿瘤的分子水平理解和分类针对drivermutation进行治疗在肝胆肿瘤中的应用肝胆肿瘤精准治疗的探索篇肿瘤精准治疗：肿瘤的分子水平理解和分类肝胆肿瘤精准治疗的探索Meta分析提示不同瘤种的个体化治疗疗效均优于常规抗肿瘤治疗570个筛选biomarker的单药物靶向治疗的phaseII临床研究（32,149病人）2010.1.1至2012.12.31期间发表的结果研究终点：有效率(RR)，无疾病进展期(PFS)和总生存(OS)JClinOncol.2015Nov10;33(32):3817-25.Meta分析提示不同瘤种的个体化治疗疗效均优于常规抗肿瘤治疗肝内，肝外胆管癌和胆囊癌分子水平的异同肝内，肝外胆管癌和胆囊癌分子水平的异同胆道肿瘤中的抗HER2靶向治疗J Hematol Oncol.2015 May 29;8:58.胆道肿瘤中的抗HER2靶向治疗J Hematol OncolFGFR通路变异患者从FGFR靶向治疗获益Cancer.2016Sep13.doi:10.1002/cncr.30254.FGFR通路变异患者从FGFR靶向治疗获益Cancer.2Ecancermedicalscience.2014Nov6;8:479.PETscanbefore(upperpanelA)andtwomonthsafterdabrafenibandtrametinibcombination(lowerpanelB),showingimprovementinlivermetastasis(bluearrow),resolutionofmalignantleftpleuraleffusionandlungnodules(redarrow)andimprovementofbonemetastasis(bluecircle).Ecancermedicalscience.2014 No免疫微环境对肿瘤的调控与杀伤Liver Cancer.2015 Dec;4(4):201207.免疫微环境对肿瘤的调控与杀伤Liver Cancer.20肿瘤突变负荷（TMB）可能作为抗PD-1治疗的biomarkerJ Clin Oncol 34,2016(suppl;abstr 9017)肿瘤突变负荷（TMB）可能作为抗PD-1治疗的biomarkMMR缺陷提示可能从抗PD-1治疗获益N Engl J Med.2015 Jun 25;372(26):2509-20.MMR缺陷提示可能从抗PD-1治疗获益N Engl J Me精准治疗在技术上以二代测序（NGS）为主凸显优势NGS检测突变插入/缺失TMB基因重排扩增/缺失ARMsddPCR一代测序FISH转录水平变化蛋白表达异常IHCproteinRNADNA基因融合精准治疗在技术上以二代测序（NGS）为主凸显优势NGS检测突NGSidentifiesactionablegenomicalterationsin“driver-negative”lungadenocarcinomas：nomutationsinEGFR,ERBB2,KRAS,NRAS,BRAF,MAP2K1,PIK3CA,andAKT1andfusionsinvolvingALK,ROS1,andRET)AgenomicalterationwithacorrespondingtargetedtherapeuticbasedontheNCCNguidelinesforNSCLCwasidentifiedin26%ofpatients(8/31)EGFRG719A,BRAFV600E,SOCS5-ALK,CLIP4-ALK,CD74-ROS1,KIF5B-RET(n=2)andCCDC6-RETOfthese8patients,75%(n=6)wentontoreceivetheirtargetedtherapy,andallsixofthesepatientsderivedclinicalbenefitfromtargetedtherapy.Alexander Drilon,et al,CCR,2015;Balko JM,et al,Cancer Dis,2015;Siraj M,et al,ASCO,2014二代测序vs传统检测方法NGS identified 7/81(8.6%)TNBC patients with ERBB2 gene amplification which was confirmed by FISH in both the pre-and post-treatment tissue.32%of ALK rearranged cases as identified by NGS previously tested negative by FISH(9/28).70%of the FISH negative patients from this study treated with crizotinib responded demonstrating the ALK rearrangements detected by NGS are acting as a oncogenic driver NGS identifies actionable geno全美前十癌症医院的NGS检测平台排名中心名称床位NGS基因检测基因数量开始时间1UniversityofTexasMDAndersonCancerCenter654-200genes20132MemorialSloanKetteringCancerCenter478MSK-IMPACT341genes20143MayoClinic1243CANCP50genes20144Dana-Farber/BrighamandWomensCancerCenter757OncoPanel300genes20135SeattleCancerCareAlliance/UniversityofWashingtonMedicalCenter428UW-OncoPlex263genes20136JohnsHopkinsHospital998NGS50genepanel50genes20157UCLAMedicalCenter466clinicalexomesequencing20,000genes20158MassachusettsGeneralHospital999SNaPshot39genes20139UCSFMedicalCenter650UCSF500429genes201510StanfordHealthCare-StanfordHospital481-全美前十癌症医院的NGS检测平台排名中心名称床位NGS基因检NGS检测关键步骤生信后分析确认测序质量及生信分析变异calling真伪，鉴定明确的体细胞基因变异（包括SNV/Indel，CNV，重排/融合和大片段Indel）QC分析变异造成的功能影响：临床数据(药物响应)，临床前实验数据，计算生物学预测的driver或者passenger变异Knowledge Database全面的信息来源及时更新，与时俱进统一的数据格式数据结论明确数据库根据证据等级选择相关靶向药物(直接相关或者间接相关)NGS检测关键步骤生信后分析确认测序质量及生信分析变异caTakehomemessagesNGS技术的发展帮助我们更好的了解肝胆肿瘤的生物学特性，并细分病人群体在肝胆肿瘤中已有初步研究及实践提示针对driver变异使用靶向治疗是潜在的临床治疗机会免疫治疗作为新兴的肿瘤治疗手段，急需找到明确的biomarker来筛选人群，少量临床证据提示TMB或者MSI可能作为潜在biomarkerNGS在检测肿瘤基因变异中具有同时检测多种变异形式和高通量的技术优势NGS临床检测技术的关键步骤在于生信后的进一步数据分析Take home messagesNGS技术的发展帮助我们Thank You领航分子诊断技术提升医学检测服务Thank YouThank You领航分子诊断技术Thank You