中药药剂学-中药制剂的稳定性优选课件

中中 药药 药药 剂剂 学学第一课件网Pharmaceutics(Pharmacy)ofT.C.M.2020/10/181第二十章第二十章 中药制剂的稳定性中药制剂的稳定性学习目的及要求：学习目的及要求：掌握：掌握：中药制剂稳定性的考察方法及有效期的求解熟悉：熟悉：影响中药制剂稳定性的主要因素及常用的稳定化措施了解：了解：研究药剂稳定性的意义；包装材料与药剂稳定性的关系2020/10/182第一节 概 述一、药剂稳定性的含义系指药物制剂在使用之前的制备、流通、贮存等一系列过程中质量变化的速度和程度 评价药物制剂质量的重要指标 核定药物制剂使用期限的主要依据2020/10/183二、稳定性研究的基本任务 揭示变化的实质 探讨其影响因素 采取相应的措施 确定其有效期2020/10/184三、稳定性的研究意义1.药物的基本要求：安全、稳定、有效，稳定是保证有效与安全的重要因素。2.新药审批办法规定，新药申请审批时必须呈报稳定性实验资料材料（说明组方和设计生产工艺）。2020/10/185四、研究范围 药物制剂稳定性主要包括化学、物理和生物学三个方面。l化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化，产生新的物质制剂变质（危害较大）2020/10/186 受某些物理因素的影响，制剂的物理性能发生变化。如：混悬液中的微粒粗化、沉淀和结块等；如片剂的硬度、崩解度的改变，乳剂的乳析、破乳；固体制剂吸湿后可引起成分的水解或发霉等。以上情况不仅引起制剂原有质量下降，不符医疗使用，而且还会引起化学和生物学变化。物理稳定性2020/10/187 上述稳定性的变化不仅引起制剂外观变化，而且破坏了制剂的有效性和安全性。本章重点讨论化学稳定性。另外2种稳定性已在各章节中分别进行了介绍。药物受微生物污染，引起制剂发霉、腐败和变质等.生物学稳定性2020/10/1881981年：威灵仙注射液中原白头翁素稳定性的 研究 1985年：作为新药申报资料项目之一列入新药审批办法 20多年来：研究报道很多，其深度和广度有待提高 五、中药制剂稳定性研究的现状五、中药制剂稳定性研究的现状2020/10/189一、影响因素处方因素-如pH值、溶剂、辅料、离子强度等 外界因素-如制剂工艺、水分、空气(氧)、温度、光线、金属离子、包装材料等 第二节影响中药制剂稳定性第二节影响中药制剂稳定性 的因素及稳定化方法的因素及稳定化方法2020/10/1810提取分离工艺-如大黄、柴胡浓缩干燥工艺-如丹参、虎杖成型工艺-如元香止痛丸(一一)制剂工艺的影响制剂工艺的影响2020/10/1811原因：水分是化学反应的媒介 结果：引起药物制剂稳定性的变化 临界相对湿度（CRH）：衡量固体药物制剂吸湿难易程度的指标 实验方法-不同含水量的样品-不同湿度环境中的样品(二二)水分的影响水分的影响2020/10/1812原因：空气中含氧21%，药物易发生自氧化反应 自氧化反应：游离基的链反应(三步)，受光、热、氧气、金属离子等影响 结果：引起药物制剂稳定性的变化(三三)空气空气(氧氧)的影响的影响2020/10/1813VantHoff经验规则：温度每升高10，反应速度约增加24倍Arrhenius指数定律(经验方程)：K=Ae-E/RT对数形式：logK=-E/2.303RT+logA式中，k为速率常数；A为频率因子；E为活化能；R为气体常数；T为温度。(四四)温度的影响温度的影响2020/10/1814影响药物的水解和氧化专属酸碱催化反应中：K=k0+kH+H+kOH-OH-pH较低，以H+值为主；pH较高，以OH-值为主。pH中间范围：可能与pH无关，也可能是OH-、H+共同作用。pH速度图：lgK-pH关系图各种形状：如V型图、S型图等最稳定最稳定pH(pHm)：pH速度曲线最低点所对应的横坐标(五五)pHpH值的影响值的影响2020/10/1815原因：光提供活化能，引发化学反应影响因素-光的辐射强度、波长-药物分子的化学结构光加速试验法-人工强光源的要求：光谱能量分布接近日光、光照强度大，光源热效应低-稳定性考核指标的选择(六六)光线的影响光线的影响2020/10/1816二、中药制剂稳定化的措施二、中药制剂稳定化的措施延缓水解的方法防止氧化的方法其它稳定化方法2020/10/18171.调节pH值确定pHm是溶液型制剂的处方设计中首先要解决的问题1)通过pH一速度图可得到pHm 方法：恒温加速试验(成分不变，pH由低到高，以lgk对pH作图，求pHm)2)通过计算求pHm pHm=pkw/2-lg(kOH-/kH+)/2药物的pHm随温度变化而变化调pH值同时考虑：稳定性、溶解性、人体适应性(一一)延缓水解的方法延缓水解的方法2020/10/18182.降低温度降低温度-原因：温度升高，反应速度加快3.改变溶剂改变溶剂-适用水中很不稳定的药物4.制成干燥固体制成干燥固体-适用极易水解的药物(一一)延缓水解的方法延缓水解的方法2020/10/1819（二）防止氧化的方法（二）防止氧化的方法1.1.降低温度；降低温度；2.2.避免光线；避免光线；3.3.驱氧：驱氧：通入惰性气体 N2、CO2 加入抗氧剂：强还原剂，本身被消耗；阻化剂，本身不被消耗2020/10/18204.4.控制微量金属控制微量金属金属离子是氧化反应的催化剂 使用纯度较高的原辅料，操作过程中不要使 用金属器具；加入螯合剂（EDTA）除去已引入的金属离子 5.5.调节调节pHpH值：值：pH升高，氧化速度加快（二）防止氧化的方法（二）防止氧化的方法第一课件网2020/10/1821制备稳定的衍生物制备稳定的衍生物 -结构改造：制成盐类、酯类、酰胺类等-制成前体药物 如：鱼腥草素加成鱼腥草素 制成微囊或包合物制成微囊或包合物 制成固体剂型制成固体剂型 改进工艺条件改进工艺条件(三三)其他稳定化方法其他稳定化方法2020/10/1822第三节中药制剂的稳定性第三节中药制剂的稳定性 考察方法考察方法化学动力学简介中药制剂稳定性考察项目中药制剂稳定性考察方法中药制剂稳定性实验应注意的问题2020/10/1823一、化学动力学简介一、化学动力学简介化学动力学是药物制剂稳定性加速试验方法的理论依据反应速度常数与反应级数dC/dt=kCn 式中,dC/dt为药物的降解速度；k为反应速度常数；C为反应物的浓度；n为反应级数，n=0为零级反应；n=1为一级反应；n=2为二级反应，以此类推。多数药物及其制剂的降解反应可按零级、一级、伪一级反应处理2020/10/1824零、一、二级反应的积分式零、一、二级反应的积分式零级反应：CKt+C0(t0.9=0.1C0/K,t1/2=C0/2K)一级反应：lgC=Kt/2.303+lgC0(t0.9=0.1054/K,t1/2=0.693/K)二级反应：1/C=Kt+1/C0(两种反应物初始浓度相同)2020/10/1825反应级数反应级数(n)的测定的测定常用方法：图解法步骤：-恒温加速试验-定时取样检测C-作图解析零级反应：Ct图为一直线一级反应：lgC-t图为一直线二级反应：1/C-t图为一直线2020/10/1826二、中药制剂稳定性考察项目二、中药制剂稳定性考察项目申请临床试验时，提供初步稳定性试验资料 临床试验用包装常温考察或加速试验(37-40,RH=75%)时间不少于3个月申请生产时提供稳定性试验资料市售包装室温考察时间12年考核项目：表考核项目：表211 样品量：样品量：3批批 2020/10/1827留样观察法加速试验法常规试验法经典恒温法简化法：T0.9法、温度指数法、初均速法、温度系数法(Q10法)、活化能估算法台阶型变温法三、中药制剂稳定性考察方法三、中药制剂稳定性考察方法2020/10/1828留样观察法留样观察法样品置于通常的室温贮存条件下（记录温度与湿度），按表211内容进行考察及记录-初步稳定性试验：0、1、2、3月-稳定性试验：0、1、2、3、6、12、18、24月等2020/10/18291.1.常规试验法常规试验法美国FDA提出：供试品三批，在3740和RH75保存，每月考核1次，连续3个月，如稳定，相当于样品可保存2年2020/10/1830312.2.经典恒温法经典恒温法理理论依据：依据：Arrhenius指数定律指数定律 其对数形式为：lgK=-E/2.303RT+lgA实验步骤实验设计：选择考核指标、建立其分析方法、确定试验温度(3-5个)和取样时间点(4个)进行加速试验：将样品置于不同温度的恒温器中，定时取样检测数据处理图解法统计学法：线性回归法2020/10/1831有效期确定的统计分析方法有效期确定的统计分析方法参照中国药典2000年版二部附录药物稳定性指导原则：由实测数据以lgK对1/T进行线性回归，由回归方程求出lgK25，计算lgK25的95%单侧可信限的置信区间(lgK25 z)2020/10/18323.简化法简化法 减少加速实验的温度数：温度减少加速实验的温度数：温度系数法和温度指数法；系数法和温度指数法；减少取样次数：初均速法和单减少取样次数：初均速法和单测点法测点法 简化数据处理的方法：简化数据处理的方法：t0.9t0.9法法和活化能估算法；和活化能估算法；2020/10/1833(1)T0.9法法原理：不同温度下的K值与t0.9成反比关系，故lgt0.91/T图为一直线特点：试验工作量不变，数据处理相对简化2020/10/1834(2)温度指数法温度指数法特点：选用两个较高温度进行加速试验计算公式：t0=t1(t1/t2)T2(T1-T0)/T0(T2-T1)式中，t1、t2分别为温度T1、T2时的贮存期贮存期，t0为室温下有效期，为温度指为温度指数数2020/10/1835(3)初匀速法初匀速法特点：各温度(79个)下样品取样测定一次计算公式：lgV0i=-E/(2.303RTi)+lgAV0i=(C0-Ci)/ti式中，V0i为温度Ti时药物分解的初匀速度初匀速度，C0为药物的初始浓度，Ci为药物在温度Ti时，经历ti时间后的剩余浓度2020/10/1836(4)温度系数法温度系数法(Q10法法)原理：据VantHoff规则，在温度变化不大时温度系数温度系数 可看作常数，不同温度下药物分解同一百分数所需时间与K成反比计算公式：K2/K1=0.1(T2-T1)=1/2=Q100.1(T2-T1)式中，1、2为药物在温度T1、T2时分解同一百分数所需时间2020/10/1837原理：根据大多数药物41.86E83.72(KJmol-1)可估算出在某一温度下，样品需加速试验多长时间，若其含量不低于标示量90%时，即能确定t0.9在设定的时间之内计算公式：lg(K2/K1)=lg(1/2)=E(T2-T1)/(2.303RT1T2)(5)活化能估算法活化能估算法2020/10/18384.台阶型变温法台阶型变温法特点：按台阶升温规律升温，工作量较少，数据处理简单步骤：选择变温的起始和终了温度、恒温段时间及台阶升温的时间间隔确定反应级数，求出K值Kf(C0)-f(C)/t建立lnK-1/T回归方程，求出K25求出t0.92020/10/1839四、中药制剂稳定性试验四、中药制剂稳定性试验应注意的问题应注意的问题正确选择稳定性考核指标建立专属性强、灵敏度高的测定方法注意适用范围：活化能范围加速试验中反应级数和反应机理不变加速试验和留样观察法结果对照，才能确定实际有效期加速试验方法适用于均相系统2020/10/1840第四节第四节 中药固体制剂的稳定性中药固体制剂的稳定性概述湿度加速试验光加速试验2020/10/1841固体制剂稳定性的特点固体制剂稳定性的特点固体药物反应速度缓慢：观察时间长、分析方法灵敏固体制剂不均匀：分析结果难重现固体剂型是多相系统：增加难度2020/10/1842湿度加速试验湿度加速试验带包装湿度加速试验：考察湿度的影响C样品置于25和RH90或100%的密闭容器中考核3个月去包装湿度加速试验：考察对湿度的敏感性C样品置于25、RHCRH的开口称量瓶中，定时观察外观、测定含量、计算吸湿量平衡吸湿量与CRH测定2020/10/1843平衡吸湿量与平衡吸湿量与CRH测定测定样品置于盛有恒湿溶液的干燥器中，25放置7天，精密称重，其差值即为平衡吸湿量平衡吸湿量 绘制吸湿平衡曲线(吸湿量为纵坐标、相对湿度为横坐标)延长曲线陡直部分，与横坐标的交点即为样品的CRH CRH：判断制剂吸湿性大小的指标：判断制剂吸湿性大小的指标 恒湿溶液：无机盐类的饱和水溶液恒湿溶液：无机盐类的饱和水溶液2020/10/1844光加速试验光加速试验方法：供试品开口置于装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内,于照度为4500500lx的条件下放置10天,于第5天和第10天取样检测(特别要注意供试品的外观变化)漫反射光谱法漫反射光谱法(DRS)测定固体制剂颜色变化测定固体制剂颜色变化=(1-)2/2=AC光加速试验中：lgt=-KIt/2.303+lg0式中，为反射率为反射率；Remission函数愈大，颜色愈深，愈小；C为有色物质浓度；A为比例常数；It为光照强度与时间的乘积2020/10/1845第五节包装材料对制剂稳定性第五节包装材料对制剂稳定性的影响的影响玻璃玻璃 特点：理化性质稳定，不易与药物作用，气体不透过缺点：释放碱性物质，脱落不溶性玻璃碎片塑料塑料 高分子材料：PVC、PS、PE、PP、PET、PB等问题：透气、透湿性；泄漏与吸附橡胶橡胶：存在泄漏与吸附，药物易污染金属金属：锡、铝2020/10/1846谢谢您的聆听与观看THANK YOU FOR YOUR GUIDANCE.感谢阅读！为了方便学习和使用，本文档的内容可以在下载后随意修改，调整和打印。欢迎下载！汇报人：XXX日期：20XX年XX月XX日