专家共识-肺结核课件

结核病的诊断和治疗2结核病的发展史18世纪中叶随着工业革命的兴起，劳动力迅速集中于城市，增加了结核病的传染机会，当时伦敦结核病患者死亡率高达90010万。3结核病的发展史1869年法国的Villemin通过动物实验证明结核病为传染性疾病1882年科赫发现了结核菌，明确了结核菌是结核病的致病菌，为结核病的预防、诊断、治疗的进一步研究奠定了基础；4结核病的发展史1944年发现链霉素1951年发现异烟肼1965年发现利福平在联合化疗原则指导下，新发现结核病的治愈率达到95%。5目前形势：全球恶化20世纪80年代中期以后，结核病出现了全球恶化趋势。世界卫生组织（WHO）于1993年宣布结核病处于“全球紧急状态”6结核病再次流行的原因（一）人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的流行多重耐药结核分枝杆菌感染的增多贫穷人口增长移民增加7结核病再次流行的原因（二）盲目乐观政府忽视8全球疫情全球约有三分之一的人（约20亿）曾受到结核分枝杆菌的感染结核病的流行状况与经济水平大致相关，即结核病的高流行与国民生产总值（GDP）的低水平相对应全球80以上的结核病集中在印度、中国、俄罗斯、南非、秘鲁等22个国家。910我国疫情据WHO2008年全球结核病控制报告估计，2006年我国结核病发病人数为131万，占全球的14.3%，位居全球第二位，是全球22个结核病高负担国家之一。2010年全国第五次结核病流行病学现场调查结果显示与2000年相比，全国肺结核患病率继续呈现下降趋势，15岁及以上人群肺结核的患病率由2000年的466/10万降至2010年的459/10万，11我国疫情其中传染性肺结核患病率下降尤为明显，由2000年的169/10万下降到66/10万。但是调查结果也反映出在我国防治领域存在的一些问题。12我国疫情一、是肺结核疫情地区间差异显著。西部地区传染性肺结核患病率约为中部地区的1.7倍和东部地区的2.4倍；农村地区患病率约为城镇地区的1.6倍。二、是肺结核患者耐多药率为6.8%，与其他国家相比仍十分严重。三、是肺结核患者中有症状者就诊比例仅为47%，患者重视程度不够。四、是已经发现的患者规则服药率仅为59%，服药依从性有待提高。五、是公众结核病防治知识知晓率仅为57%。13结核病的病原学(1)结核分结核分枝枝杆菌（杆菌（Mycobacteriumtuberculosis）是结核病的病原菌，在分类）是结核病的病原菌，在分类学上属于原核生物界、厚壁菌门、放线菌学上属于原核生物界、厚壁菌门、放线菌纲、放线菌目、分枝杆菌科、分枝杆菌属。纲、放线菌目、分枝杆菌科、分枝杆菌属。14结核病的病原学(2)一般将结核分枝杆菌分为人型、牛型、非一般将结核分枝杆菌分为人型、牛型、非洲型和鼠型四类。洲型和鼠型四类。人类肺结核的致病菌人类肺结核的致病菌90%以上为人型结核以上为人型结核分枝杆菌。少数为牛型和非洲型分枝杆菌分枝杆菌。少数为牛型和非洲型分枝杆菌15病原学_生物学特性(1)1.多形性：典型的结核分枝杆菌是细长稍弯曲，两端圆形的杆菌，痰标本中的结核分枝杆菌可呈现为T、V、Y字形以及丝状、球状、棒状等多种形态。16病原学_生物学特性(1)1.多形性：典型的结核分枝杆菌是细长稍弯曲，两端圆形的杆菌，痰标本中的结核分枝杆菌可呈现为T、V、Y字形以及丝状、球状、棒状等多种形态。17病原学_生物学特性(2)2.抗酸性：结核分枝杆菌耐酸染色呈红色，可抵抗盐酸酒精的脱色作用，故称为为抗酸杆菌。一些非结核分枝杆菌也呈现抗酸性，二者的鉴别需要通过特殊的菌种鉴定方法。一般细菌无抗酸性，因此抗酸染色是鉴别分枝杆菌和其他细菌的方法之一。18病原学_生物学特性(3)3.生长缓慢：结核分枝杆菌的增代时间为1420小时。结核分枝杆菌对营养有特殊要求，为需氧菌，但5%10%的CO2能刺激其生长，适宜生长温度为37，培养时间耗时长，一般24周。19病原学_生物学特性(4)4.抵抗力强：结核分枝杆菌对干燥、冷、酸、碱等抵抗力强。湿热805分钟、951分钟或煮沸1005分钟可；5%石炭酸或1.5%煤酚皂溶液需要24小时70%酒精2分钟内太阳光直射下痰中结核分枝杆菌经27小时即可被杀死，10W紫外线灯距照射物0.51m，照射30分钟具有明显杀菌作用。20结核病的发生与发展(1)结核分枝杆菌肺泡巨噬细胞生长繁殖肺组织炎性病变称为原发病灶。原发病灶中的结核分枝杆菌沿着肺内引流淋巴管到达肺门淋巴结,引起淋巴结肿大。原发病灶和肿大的气管支气管淋巴结合称为原发综合征或原发性结核。21结核病的发生与发展(2)原发病灶结核菌大部分被消灭少量处于休眠持续休眠继发结核病22结核病的病理（1）基本病理变化是炎性渗出、增生和干酪样坏死。病理过程特点是破坏与修复常同时进行23结核病的病理（2）渗出为主的病变，表现为局部中性粒细胞浸润，继之由巨噬细胞及淋巴细胞取代主要出现在结核性炎症初期阶段或病变恶化复发时X线：云絮状24结核病的病理（3）增生为主的病变表现为典型的结核结节，直径约为0.1mm，数个融合后肉眼能见到，由淋巴细胞、上皮样细胞、朗汉斯巨细胞以及成纤维细胞组成。增生为主的病变发生在机体抵抗力较强、病变恢复阶段。X线：密度高，纤维索条、结节、结核球25结核病的病理（4）干酪坏死病变镜检为红染无结构的颗粒状物，含脂质多，肉眼观察呈淡黄色，状似奶酪，故称干酪样坏死干酪样坏死为主的病变多发生在结核分枝杆菌毒力强、感染菌量多、机体超敏反应增强、抵抗力低下的情况。X线：大片实变、坏死形成空洞26结核病的病理（4）干酪坏死病变镜检为红染无结构的颗粒状物，含脂质多，肉眼观察呈淡黄色，状似奶酪，故称干酪样坏死干酪样坏死为主的病变多发生在结核分枝杆菌毒力强、感染菌量多、机体超敏反应增强、抵抗力低下的情况。X线：大片实变、坏死形成空洞27282930临床症状（1）全身症状发热为最常见症状，多为长期午后潮热，倦怠乏力盗汗食欲减退和体重减轻等育龄女性患者可以有月经不调。31临床症状（2）呼吸系统症状1咳嗽咳痰：是肺结核最常见症状。2咯血：约1/31/2的患者有咯血。3胸痛：结核累及胸膜时可表现胸痛，为胸膜样胸痛。随呼吸运动和咳嗽加重。4呼吸困难：多见于干酪样肺炎和大量胸腔积液患者。32临床症状（3）肺外结核症状结脑结腹肠结核淋巴结核33体征慢性消耗病容，营养不良贫血肺部体征视病变性质和范围：结核性胸膜炎出现胸水时可出现胸腔积液的相应体征。少数患者可以有类似风湿热样表现，多见于青少年女性，常累及四肢大关节，在受累关节附近可见结节性红斑或环形红斑，间歇出现，称为结核性风湿热。肺外结核的相应体征:结脑、结腹、肠结核.34结核病的诊断结核病的临床诊断结核病的临床诊断结核病影象学诊断结核病影象学诊断结核病的实验室检查结核病的实验室检查35结核病的临床诊断病史特点病史特点临床表现临床表现体征体征36下列情况警惕结核病存在-近近期期有有结结核核病病接接触触史史、尤尤其其是是与与排排菌菌肺肺结结核病人密切接触者核病人密切接触者近近期期反反复复感感冒冒迁迁延延不不愈愈者者、或或出出现现咳咳嗽嗽两两周以上及周以上及/或痰中带血以及咯血者。或痰中带血以及咯血者。37警惕下列情况结核病存在-患患有有与与结结核核病病相相关关疾疾病病、出出现现结结核核中中毒毒症症状者。状者。有肺外结核史、出现呼吸道症状者。有肺外结核史、出现呼吸道症状者。做做过过胃胃大大部部切切除除术术、近近期期有有迁迁延延不不愈愈的的呼呼吸道症状者。吸道症状者。38警惕下列情况结核病存在-长期激素治疗或用免疫抑制剂长期激素治疗或用免疫抑制剂近近期期内内生生活活不不规规律律、过过劳劳、精精神神创创伤伤、营营养养不不良良、妊妊娠娠、分分娩娩伴伴持持续续呼呼吸吸道道症状者。症状者。39警惕下列情况结核病存在-（4）疱疹性结膜角膜炎疱疹性结膜角膜炎结节性红斑结节性红斑全身风湿性疼痛全身风湿性疼痛应警惕发生结核病。应警惕发生结核病。40结核病的发现健康体检发现健康体检发现自行就诊自行就诊相关科室转诊相关科室转诊41肺结核的影象学诊断（1）X线诊断：胸片及胸透线诊断：胸片及胸透胸部胸部CT诊断诊断超声诊断超声诊断42肺结核的影象学诊断（2）病变好发于双肺上叶尖段、后段、下叶尖段及后基底段，结核病多呈慢性经过，因此经常渗出、增殖、硬结、钙化多种性质病变并存病变进展、吸收缓慢病变干酪液化经支气管排出后形成空洞病变，并伴有引流支气管像，病变沿支气管播散是结核病恶化的常见表现43肺结核的影象学诊断（3）渗出病变：云絮状渗出病变：云絮状增殖病变：结节，斑点增殖病变：结节，斑点44肺结核的影象学诊断（4）干酪病变：颗粒，结节，团块，大片实变干酪病变：颗粒，结节，团块，大片实变直径直径5mm颗粒，颗粒，1cm结节结节2-4cm结核球结核球一个段，叶实变一个段，叶实变纤维条索，钙化灶纤维条索，钙化灶空洞空洞454647肺结核的影象学诊断（5）原发性肺结核：原发综合征原发性肺结核：原发综合征原原发发病病灶灶+引引流流淋淋巴巴管管炎炎+肿肿大大肺肺门门淋巴结淋巴结血播性肺结核：弥漫分布结节状阴影血播性肺结核：弥漫分布结节状阴影急性急性三均匀（大小，密度，分布）三均匀（大小，密度，分布）慢性慢性三不均匀三不均匀48肺结核的影象学诊断（6）继发性肺结核：继发性肺结核：浸润性浸润性有可逆病变有可逆病变纤维空洞纤维空洞基本无可逆病变基本无可逆病变干酪肺炎干酪肺炎大片浓密的阴影大片浓密的阴影49肺结核的影象学诊断（7）结核性胸膜炎：结核性胸膜炎：密度均匀一致，边界清楚密度均匀一致，边界清楚 典型形态：外高内低反抛物线典型形态：外高内低反抛物线 不典型：膈肌抬高，不典型：膈肌抬高，D D型，梭形型，梭形505152535455565758胸部CT诊断CT检查在结核诊断中的作用：检查在结核诊断中的作用：发现胸部隐蔽部位病变发现胸部隐蔽部位病变有利于发现胸片尚不能明确有利于发现胸片尚不能明确的空洞。的空洞。59胸部CT诊断CT值测定有助于明确病灶的性质。值测定有助于明确病灶的性质。CT引导下肺穿刺有助肺部疾病的鉴别。引导下肺穿刺有助肺部疾病的鉴别。60胸部CT诊断（3）渗渗出出病病变变中中央央密密度度稍稍高高、周周边边密密度度略略低低的的特特点点、且且纵纵膈膈窗窗往往往往阴阴影影消消失失、CT值值1020Hu。61胸部CT诊断（4）干酪病变干酪病变干酪性肺炎：密度增高且不均匀、其内可有干酪性肺炎：密度增高且不均匀、其内可有融解区、钙化点、融解区、钙化点、CT值范围较大一般值范围较大一般2030Hu、低密度区可达、低密度区可达-300H以下。以下。62胸部CT诊断（5）增殖病变增殖病变点点片片状状、纤纤维维条条索索状状阴阴影影。显显示示密密度度较较高且不均匀、高且不均匀、CT值值1030Hu。63胸部CT诊断（6）结核球结核球因因形形成成纤纤维维包包膜膜、CT片片可可见见周周边边密密度度稍稍高高的的球球形形阴阴影影、亦亦可可见见钙钙化化灶灶沉沉积积，中中心心可可有溶解或空洞、有溶解或空洞、CT值值1090Hu。实验室诊断细菌学检查细菌学检查涂片涂片集菌集菌培养（药敏试验，菌种鉴定）培养（药敏试验，菌种鉴定）实验室诊断（2）涂片或集菌判断标准：涂片或集菌判断标准：阴性（）阴性（）300个视野以上未发现抗酸杆菌个视野以上未发现抗酸杆菌可疑（可疑（）300个视野内仅见个视野内仅见12条抗酸杆菌条抗酸杆菌阳性（）阳性（）100个视野内有个视野内有39条抗酸杆菌条抗酸杆菌（+）平均平均10个视野内有个视野内有19条抗酸杆菌条抗酸杆菌（+）平均每视野内有）平均每视野内有19条抗酸杆菌条抗酸杆菌（+）每视野内抗酸杆菌）每视野内抗酸杆菌10条条实验室诊断（3）结核菌培养及菌种鉴定快速培养：罗氏培养：菌种鉴定：药敏试验：罗氏培养优点：诊断的金标准实验室条件要求低成本低廉缺点：耗时长，培养阳性，再做药敏，需8-12周实验室诊断（5）PCR是一种特定的是一种特定的DNA片段体外扩增技片段体外扩增技术，即利用术，即利用DNA片段技术，检测结核菌片段技术，检测结核菌DNA的方法。的方法。特点：快速、敏感、特异特点：快速、敏感、特异缺缺点点：无无法法区区分分死死菌菌，活活菌菌。仍仍存存在在假假阳性、假阴性的现象阳性、假阴性的现象实验室诊断（7）腺苷脱氨酶腺苷脱氨酶(AdenosinDeaminase-ADA)：结结核核病病时时T淋淋巴巴细细胞胞受受到到刺刺激激，向向母母细细胞胞方方向向转转化化ADA活活性性升升高高，故故测测定定ADA活活性性对对结结核核病病的的诊诊断断有有重重要要意意义义，尤尤其其是是在在浆浆膜腔积液中的诊断价值更高。膜腔积液中的诊断价值更高。实验室诊断（8）ADA检测是是诊诊断断结结核核性性胸胸，腹腹膜膜炎炎，鉴鉴别别良良、恶恶性性胸胸腹腹水水的的有有效效方方法法。本本所所采采用用比比色色法法测测定定胸胸水水ADA，显显示示胸胸水水ADA45u/L提提示示为为结结核核性性，且且结结核核性性胸胸水水与与血血清清ADA比值大于比值大于1。结核菌素试验（1）纯蛋白衍生物（纯结核菌素）：从结核菌培养液中提取结核蛋白，制成纯蛋白衍生物即PPD(PurifiedProteinDerirative,PPD)。选择左侧前臂屈侧中上部1/3处，0.1ml（5IU）皮内注射，4872小时观察和记录结果。手指轻触硬结边缘，测量硬结的横径和纵径，得出平均直径（横径+纵径）/2，而不是测量红晕直径，硬结为特异性变态反应，而红晕为非特异性反应。结核菌素试验（2）硬结直径4mm为阴性59mm为弱阳性1019mm为阳性，20mm或虽20mm但局部出现水泡和淋巴管炎为强阳性反应。结核菌素试验（2）流行病学流行病学调查调查结核病的诊断和鉴别诊断结核病的诊断和鉴别诊断健康儿童，健康儿童，3岁以下者为接种卡介苗可做结核菌素试验岁以下者为接种卡介苗可做结核菌素试验结核菌素试验（3）阳性的意义结结核核菌菌素素强强阳阳性性伴伴有有肺肺部部病病灶灶时时，则则支支持持结结核核病病的的诊诊断断，但但胸胸部部X线线正正常常者者表表示示对对结结核核菌菌感感染染反反应应强强烈烈，可可予予以以结结核核病病预预防防化化疗。疗。结核菌素试验（4）阳性的意义结结核核菌菌素素试试验验呈呈一一般般阳阳性性反反应应仅仅表表示示有有结结核菌感染勿需治疗。核菌感染勿需治疗。对对结结核核菌菌素素试试验验新新近近阳阳性性者者，应应视视为为结结核核菌新感染者。菌新感染者。结核菌素试验（5）阴性的意义未感染结核菌未感染结核菌结核菌素皮试液失效结核菌素皮试液失效结核菌感染结核菌感染4-8周内，变态反应尚未形成周内，变态反应尚未形成急性传染病，病情危重急性传染病，病情危重免免疫疫功功能能低低下下疾疾病病或或正正在在应应用用免免疫疫抑抑制制剂剂 结节病，肿瘤，老人反应结节病，肿瘤，老人反应实验室诊断（6）抗结核抗体一般是以结核菌菌体特异性蛋白作为抗原，检测其特异性抗体的存在而对结核病做出诊断，特点是简便快速，但受患者免疫状态等因素的限制，其敏感性及特异性均未达到理想水平结核血清诊断试剂所用的抗原Mycobacterial sonicates 分枝杆菌超声波降解标本Extracted glycolipids萃取的醣脂类Purified protein derivative 纯化蛋白衍生物Antigen 5(38 kDa antigen)38 kDa蛋白抗原，或抗原5A60 antigen 抗原A6045/47-kDa antigen complex 45/47 kDa 抗原Antigen Kp90 抗原 Kp9030 kDa antigen 30 kDa 蛋白抗原P32 antigen P32 抗原Cord factor(trehalose dimycolate)绳索因子Lipoarabinomannan 磷脂阿拉伯甘露聚糖l 基本原理 机体感染结核杆菌以后，存在于血液中的特异性淋巴细胞会在再次接触结核杆菌特异性抗原时，产生和分泌IFN-。通过定量检测释放的IFN-的水平或计数可以有效释放IFN-的细胞，可以对结核杆菌的感染情况做出判断。l 基于全血的IGRA技术QuantiFERON-TB Gold In-Tube（QFT-IT，澳大利亚Cellesis）l 基于外周血单核细胞的IGRA技术T-SPOT.TB（英国Oxford Immunotec）干扰素释放分析（IGRA）技术内窥镜检查-纤维支气管镜（1）X线线检检查查有有可可疑疑支支气气管管结结核核或或支支气气管管阻阻塞塞征征象象，有有助助于于发发现现支支气气管管内内膜膜结结核核和和肉肉芽芽肿肿，并并可可直直接接确确定定支支气气管管内内膜膜结结核核的的部部位位，性性质质和和严严重重程程度度及及有有否否淋淋巴巴结结支支气气管管瘘瘘，食道气管瘘。食道气管瘘。内窥镜-纤维支气管镜（2）帮助帮助X胸部线检查无异常发现而痰菌阳性胸部线检查无异常发现而痰菌阳性者寻找结核病灶，留取各种标本进行组织者寻找结核病灶，留取各种标本进行组织学、细菌学检查，寻找咯血原因和出血部学、细菌学检查，寻找咯血原因和出血部位。位。镜下对支气管内膜结核的溃疡、肉芽肿瘘镜下对支气管内膜结核的溃疡、肉芽肿瘘孔直接用药孔直接用药内窥镜-胸腔镜直直接接观观察察胸胸膜膜腔腔病病变变和和诊诊断断胸胸膜膜疾疾病病。可可查查明明复复发发性性自自发发性性气气胸胸及及或或结结核核性性脓脓胸胸的的病病因因，观观察察肺肺，胸胸膜膜破破口口的的部部位位，范范围围，选选择择治治疗疗的的方方法法，确确定定引引流流管管最最佳佳部部位，有助于胸膜腔病变诊断和治疗。位，有助于胸膜腔病变诊断和治疗。活体组织检查淋淋巴巴结结的的穿穿刺刺或或活活检检，肺肺活活检检和和胸胸膜膜活活检检进进行行病病理理检检查查均均有有助助于于结结核核病病及疑难病例的诊断。及疑难病例的诊断。菌阴肺结核的诊断中华医学会结核病学会制定了诊断菌阴肺结核的8条依据：典型肺结核临床症状和胸部X线表现。抗结核治疗有效。临床可排除其它非结核性肺部疾患。PPD（5IU）强阳性；血清抗结核抗体阳性。痰结核菌PCR+探针检测呈阳性。肺外组织病理证实结核病变。BALF检出抗酸分枝杆菌。支气管或肺部组织病理证实结核病变。具备中的3项或中的任何1项可确诊。典型肺结核临床症状和胸部X线表现胸部X线表现多发生在上叶尖后段、下叶背段、后基底段病变可局限也可多肺段侵犯多形态表现，可同时呈现渗出、增殖、纤维、干酪和钙化易合并空洞可伴有支气管播散灶可伴有胸腔积液、胸膜增厚与粘连成球形病灶时，直径多小于3cm，周围可有卫星灶，内侧端可有引流支气管征病变吸收慢（一个月内变化较小）抗结核治疗有效试验性抗结核治疗的适应症：排除其他疾病，高度怀疑肺结核病患者的知情同意：症状改善在前（几天两周），胸片改善在后（13个月）试验性抗结核治疗的时间：3个月临床可排除其它非结核性肺部疾患肺炎：给与充分的抗炎治疗肺癌：肺穿刺活检其他少见疾病：肺外组织病理证实结核病变。根据结核病的发生学，原发感染之后的细菌可以在许多器官和组织内播散及生存，它们生长的部位是由毛细血管的发达程度和血液供给量决定的，肺是细菌进入血行的首选门户。肺外组织器官易罹患结核病的顺序是：肾、骨、附睾(卵巢、输卵管)和肾上腺结核病的诊断程序（1）初筛确诊病变性质的判定分类结核病的诊断程序（3）病变性质的判定临床确诊为结核病后，要对病变性质进行估计，为进一步的治疗提供依据。病变性质的判定主要依据痰菌检查和影像学检查。痰菌阳性的患者，肯定有活动性病变，一定要强化治疗；菌阴患者要结合影像学资料分析。X线病变活动程度判断渗出为主病变渗出为主病变活动活动 干酪为主病变干酪为主病变以以颗颗粒粒、小小结结节节病病变变组组成成密密集集影影、密密度度高高、边清为稳定病变。边清为稳定病变。干酪病变干酪病变境界模糊示病变活动。境界模糊示病变活动。X线病变活动程度判断结核球结核球周边清晰、内无融解示稳定。周边清晰、内无融解示稳定。周围有渗出或内有融解示病变活动周围有渗出或内有融解示病变活动。干酪性肺炎或实变内有融解为病变活动。干酪性肺炎或实变内有融解为病变活动。X线病变活动程度判断 以以增增殖殖为为主主的的病病变变表表示示病病变变在在好好转转、稳稳定中定中 纤维硬结、钙化纤维硬结、钙化病变稳定、静止病变稳定、静止 空洞空洞除净化空洞外，均为活动除净化空洞外，均为活动结核病的治疗结核病的治疗1.治疗原则治疗原则早期、规律、联合、适量、全程。整个治疗方案分强化和巩固两个阶段。前言化学治疗是结核病治疗的基本疗法结核病的有效控制与化疗药物的发明、化疗理论的进步密切相关1944年：链霉素1952年：异烟肼1965年：利福平短程化疗理论指导下初治肺结核的治愈率可达到95%细菌学基础Mitchson的菌群学说宿主体内的结核分枝杆菌按生长代谢速度分为A、B、C、D四群。A群为快速生长菌群，代谢旺盛，多存在于巨噬细胞以外的空洞或干酪病灶中，多数抗结核药物对其有效，其中异烟肼的作用最强，利福平次之B菌群为存在于巨噬细胞内酸性环境中生长缓慢的菌群，吡嗪酰胺对该菌群最敏感，发挥作用最强C菌群为大部分时间处于休眠状态，仅有短暂突发性旺盛生长的菌群，利福平对该菌群的作用最佳D菌群为完全休眠菌。细菌学基础1958年美国康乃尔（Cornell）大学医学院McDermott首先提出结核分枝杆菌的持留现象，揭示了结核病复发的细菌学基础，为结核病的化疗方案的制定及新药开发提供了理论支持。细菌学基础：抗结核药物对结核分枝杆菌的影响阻碍细胞壁的合成：异烟肼、吡嗪酰胺、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺阻碍结核分枝杆菌蛋白质的合成：氨基糖苷类和环型多肽类抗结核药阻碍核糖核酸的合成：利福平、乙胺丁醇干扰菌体代谢：影响结核分枝杆菌氧的运输和传递：异烟肼(INH)、链霉素(SM)、吡嗪酰胺(PZA)阻碍叶酸合成：对氨基水杨酸钠(PAS)妨碍糖和脂肪的代谢：EMB基本化疗药物作用特点和主要不良反应：异烟肼异烟肼（Isoniazid，INH，H）药理作用及作用机制对结核分枝杆菌具有强大的杀菌作用，是全效杀菌药。对其他细菌、病毒无作用。对结核分枝杆菌的最低抑菌浓度（MIC）为0.020.05ug/ml，可杀灭细胞内或细胞外的结核分枝杆菌。异烟肼分子量小，口服后几乎完全吸收。生物利用度达90%，口服300mg的剂量，1小时2小时达高峰浓度，1小时4小时血浓度0.6ug/ml3.4ug/ml，基本化疗药物作用特点和主要不良反应：异烟肼1）周围神经炎：四肢感觉异常，肌肉痉挛等。2）中枢症状：欣快感，兴奋，记忆力减退，抑郁，中毒性脑病，癫痫发作等。3）肝脏损害：转氨酶升高，极少有黄疸出现，发生急性肝坏死或肝萎缩者更为罕见。4）内分泌失调：男性乳房增大，柯兴氏综合症，月经不调，阳萎等。5）血液系统：贫血，白细胞、血小板减少等。6）过敏反应：皮疹，药物热。7）胃肠道反应：恶心，呕吐，腹泻，便秘等。基本化疗药物作用特点和主要不良反应：利福平利福平(Rifampicin，RFP，R)药理作用及作用机制对结核分枝杆菌和其他分枝杆菌的最低抑菌浓度（MIC）为0.39ug/ml1.56ug/ml。最低杀菌浓度（MBC）0.78ug/ml3.125ug/ml，血浓度比MIC高75倍，对细胞内、细胞外、任何生长环境、生长状态的结核分枝杆菌均有杀菌作用，是一种完全杀菌药。作用机制：利福平与细菌的RNA聚合酶亚基结合，干扰信息核糖核酸（mRNA）的合成，进而阻碍其DNA的合成，抑制结核分枝杆菌的生长，繁殖，导致细菌死亡。基本化疗药物作用特点和主要不良反应：利福平1肝损害：多为一过性转氨酶升高，可出现黄疸，亦可引起急性坏死性肝炎。2）胃肠道反应：恶心，呕吐，腹痛，腹泻等。3）过敏反应：用于间歇疗法或治疗间断后再用药时易发生过敏反应。表现为流感样综合征等。4）血液系统反应：骨髓抑制，白细胞、血小板减少；急性溶血性贫血。5）神经系统：头晕，头痛，疲倦等。6）其它副反应：血压升高，心律失常，关节肿胀，基本化疗药物作用特点和主要不良反应：吡嗪酰胺吡嗪酰胺(Pyrazinamide，PZA，Z)药理作用及作用机制对其他非结核分枝杆菌不敏感。其抗菌的作用受环境因素的限制，在酸性环境中有较强的杀菌作用，在pH5.5时杀菌作用最强，对酸性环境中缓慢生长的吞噬细胞内的结核分枝杆菌是目前最佳杀菌药物。吡嗪酰胺在体内的抑菌浓度12.5ug/ml，达50ug/ml时可杀灭结核分枝杆菌。血药浓度2小时达高峰浓度45ug/ml，15小时仍维持在10ug/ml。广泛分布全身各组织并可透过血脑屏障,5小时后脑脊液的浓度与血药浓度相近，半衰期6小时。口服后吸收迅速，经肾排出，尿中浓度较高，仅4%为原型，约30%转化为吡嗪酸随尿排出。基本化疗药物作用特点和主要不良反应：吡嗪酰胺1）肝损害：PZA的肝毒性与剂量、疗程有关。用量大、疗程长不良反应较多见。表现为肝肿大，压痛，转氨酶升高，偶可因肝坏死而造成死亡。2）关节痛：PZA的代谢产物吡嗪酸能抑制肾小管对尿酸的清除作用，使尿酸升高，停药48小时内恢复正常。3）胃肠道反应：食欲不振，恶心，呕吐。4）过敏反应：偶见发热、皮疹、对光过敏、皮肤暴露部位呈鲜红色。基本化疗药物作用特点和主要不良反应：乙胺丁醇药理作用及作用机制右旋体乙胺丁醇对结核分枝杆菌有较强的抑菌作用，对其他细菌和病毒则无抑制作用。最低抑菌浓度（MIC）5ug/ml，抑菌活性在pH6.87.2时最高，口服乙胺丁醇750mg，2小时达高峰血浓度5ug/ml，有效浓度保持20小时，24小时后血中浓度仅存留10%左右，半衰期4小时。不易透过血脑屏障，但脑膜炎时脑脊液中的含量约为血浓度的15%40%，可达到足够治疗的浓度基本化疗药物作用特点和主要不良反应：乙胺丁醇1）视神经炎：是EMB最多见的副反应。表现为：视力下降，视野缩小，眼球运动疼痛，干燥感，异物感，辨色力减弱等。2）其他神经系统反应：周围神经炎，表现为下肢麻木，异物爬行感，感觉过敏及活动障碍，个别可出现听神经损害，听力障碍，声带麻痺等。3）过敏反应：皮疹，严重可到剥脱性皮炎，血小板减少性紫癜，支气管痉挛导致呼吸困难、过敏性休克等。4）其他副反应：关节痛，低钙血症，消化道反应，阿斯综合征，帕金森氏病等。基本化疗药物作用特点和主要不良反应：链霉素链霉素(Streptomycin，SM，S)药理作用及作用机制因仅对吞噬细胞外的结核分枝杆菌具有杀菌作用，为半效杀菌药。其作用机制为阻碍结核分枝杆菌蛋白质合成的多个环节，影响蛋白质合成致细菌死亡。肌注后2小时达血液高峰浓度20ug/ml40ug/ml，约为结核分枝杆菌最低抑菌浓度的30倍。有效血浓度5ug/ml10ug/ml可维持12小时，并可渗入胸膜腔，腹膜腔，心包腔，关节腔等体液中，但难以透过血脑屏障，脑膜炎时脑脊液中浓度可达到有效浓度。链霉素易透过胎盘进入胎儿循环；50%60%于24小时内由尿中排出，1%经肝，胆排出体外，肾功能正常时体内无蓄积，当肾功能减退时排出量大为减少，仅达2%左右。在体内的半衰期为2.4小时2.7小时。基本化疗药物作用特点和主要不良反应：链霉素1）耳毒性：以前庭损害较多见，耳蜗损害较迟发生。表现为：眩晕，运动失调，耳鸣，耳聋。2）肾毒性：多见蛋白尿，管型尿，少数出现肾功能减退。3）过敏反应：皮疹，发热，嗜酸性粒细胞增多，血管神经性水肿，剥脱性皮炎，过敏性休克等。4）口唇、面或四肢麻木，与SM本身及所含杂质有关5）骨髓抑制：粒细胞、血小板减少，再生障碍性贫血6）神经肌肉接头阻滞作用：SM对神经肌肉机制正常者的阻滞作用不强，但在同时应用肌肉松弛剂或麻醉剂者，则可能发生神经肌肉接头阻滞现象，表现为急剧出现的呼吸停顿7）其他反应：口炎，阴囊炎，腹泻，凝血酶时间延长。化学治疗的原则及原理早期：控制传染源、有利于病灶愈合联合：避免耐药菌产生规律：针对细菌生长特点，杀灭细菌适量：避免不良反应全程：尽可能杀灭病灶中的细菌初治肺结核的治疗标准短程化疗方案：2HRZ（E或S）/4HRHRZ联合能杀灭三种不同生长状态的结核菌可以有效阻止耐药的发生防止复发复治病例的治疗初治停药过早，不规律用药：原方案，足量治疗初治方案不合理：加两种新药，疗程12个月规律治疗后失败：化疗基础+手术治疗耐药、非结核分枝杆菌：更改方案耐药结核病的诊断治疗一、耐药结核病（菌）的认定原发耐药性（primaryresistance）是从未接触某药物患者的分离株显示对该药物敏感性下降或出现耐受性继发耐药性（secondaryresistance）是指在化疗过程中出现的感染菌群对抗结核药物敏感性下降或出现耐受性现象，临床常以化疗4周作为界限，即化疗4周后出现的耐药为继发性耐药。一、耐药结核病（菌）的认定耐药界限是判定菌株是否耐药的标准，是人为制定的。符合临床需要的药物耐药临界浓度是根据多方面条件制定的，首先要考虑临床野生株的最低抑菌浓度（MIC），确定的临界浓度应该能够抑制99%以上野生株的生长；其次，了解该药物的人体药代动力学特征，尤其是其峰值浓度，所确定的药物临界浓度应该是血清和组织中可以达到的浓度；最后还要考虑到临床治疗效果。常用抗结核药物的耐药界限和耐药浓度(改良罗氏培养基)药物耐药界限ug/ml耐药测定浓度ug/mlINH，PAS1.01.0，10SM,KM,CPM,1010 ，100RFP,RFT505050，250EMB55 ，501321Th25 25，50，100耐药结核病的分类：WHO“耐多药结核病治疗指南”中对耐药的划分较为科学和实用，其耐药分为以下三种：单一耐药：指结核分枝杆菌对一种一线抗结核药物耐药多耐药：指结核分枝杆菌对一种以上的一线抗结核药物耐药，但不包括同时对异烟肼，利福平耐药耐多药：对一种以上的抗结核药物至少包括异烟肼，利福平耐药。二、结核分枝杆菌耐药机制分子生物学及其相关技术的发展，为在分子水平研究结核分枝杆菌提供了良好的技术平台，并且取得了突出的成果:1998年，已经完成了对结核杆菌H37Rv全基因组的测序工作2001年10月，又完成了对结核杆菌CDC1551全基因组的测序工作。这些工作的完成极大的促进了结核杆菌耐药性的分子机制的研究进程。目前明确的耐药基因：异烟肼耐药：katG，inhA利福平耐药：rpoB检测耐药基因诊断耐药结核病的方法：检测耐药基因诊断耐药结核病的方法：Hain,Gene Xpert基因芯片方法基因芯片方法结核杆菌具有几种抑制抗生素活性的机制首先，它被其特有的、高疏水性的细胞壁保护，大大降低了化合物的渗透性。其渗透性比大肠埃希氏菌低100倍，这就筑成了结核杆菌对药物的第一道防线。另外，在结核杆菌中己经发现了活跃的药物外排系统、使药物降解或失活的酶、以及与这些功能相关的基因结核分枝杆菌是个耐药性问题严重的病原菌之一结核分枝杆菌在复制过程中每个碱基突变频率在10-10左右，和其他细菌相当。但是，由于结核分枝杆菌缺乏碱基错配修复机制，使得在复制过程中出现的错配突变得到更多的固定，导致高耐药频率的现象。结核分枝杆菌耐药的产生突变是细菌的特征之一，它是随机、自发和无定方向的。突变后的细菌在适宜的条件下可以发展成为病灶中的优势菌群。结核分枝杆菌耐药的产生临床耐药菌的出现是治疗过程中药物对敏感菌群淘汰，使得耐药菌群存留并克隆增殖的选择性结果。不合理的化疗方案、治疗的不规则和长的治疗过程是患者体内耐药菌群显现的主要选择因素。药物作用的靶位点不同，每个靶位点突变的频率不同，因此每种药物的耐药情况不同。结核分枝杆菌耐药的产生遗传性耐药：不可逆转表型耐药性：是敏感细菌因处于不同的生理状态而暂时的对药物的不敏感性，例如持留菌结核分枝杆菌耐药的产生结核杆菌的耐药性是基因突变的结果，但是这种突变在自然条件下发生的机率非常低(一般在10-510-8的范围内)。其中结核杆菌针对异烟肼和利福平发生突变的机率分别是10一6和10-8，发生多耐药性突变的机率为10-14单从这一点看，出现多耐药性的情况几乎是不可能的。但临床上发现的多耐药性菌株却不在少数，这也是造成结核病难以治愈的主要原因。结核分枝杆菌自然突变的频率INH1/105-106RFP1/107-108SM1/105-106EMB1/105-106PZA1/102-104INH+RFP1/1012-1014既往治疗史是临床判定耐药的重要依据人为因素在促使结核杆菌产生多耐药突变的过程中起主导作用，这些人为因素包括:用药不当、治疗不合理、病人对病情的疏忽，等等。因此应该在以后的治疗过程中杜绝这种人为的因素。目前对结核杆菌耐药分子机制的研究主要集中在各种药物的作用靶点及其相关基因的突变上。耐药结核病的诊断实验室+两者结合，做出正确诊断临床诊断询问病史要点既往用药史：联合or单用或假联合？每阶段疗效（细菌、胸片、临床症状）是否存在影响疗效的因素（药物、机体、局部）接触史、居住地耐药流行情况方案设计原则建立在既往用药史上本地区耐药株流行情况依据药物敏感试验结果至少四种或以上有效药物，注意交叉耐药，同类药物中选用效力较高药物，排除不安全药物每日用药根据体重计算药量注射剂至少使用六个月痰菌阴转后至少18个月治疗全程应用PZA全程使用DOTs，并监测及积极处理不良反应抗结核药物分组 一线口服一线口服抗结核药物抗结核药物HRZE注射用抗结核药物注射用抗结核药物SMKMAMKCM氟喹诺酮类药物氟喹诺酮类药物OFX 氧氟沙星氧氟沙星 LFX 左氧氟沙左氧氟沙星星 MFX 莫西沙星莫西沙星 二线口服抗结核药物二线口服抗结核药物疗效不确切的抗结核药物疗效不确切的抗结核药物PAS 对氨水杨对氨水杨酸钠酸钠 CS 环丝氨酸环丝氨酸 Eto 乙硫异烟乙硫异烟胺胺/Pto 丙硫异丙硫异烟胺烟胺未被推荐为常规用未被推荐为常规用药药(氨苄青霉素氨苄青霉素/克克拉维酸拉维酸,氨苯吩嗪氨苯吩嗪,克拉霉素克拉霉素)、利奈唑、利奈唑胺、亚胺培南，大胺、亚胺培南，大剂量异烟肼剂量异烟肼研制中新药：OPC-67683是一种新型的硝基-二氢咪唑噁唑衍生物，对细胞内MTB有活性，并以潜伏状态MTB为靶标，可用于耐多药结核病及合并感染人免疫缺陷病毒的结核病患者通过抑制MTB中甲氧分枝菌酸和酮分枝菌酸的合成而发挥作用2024/5/18137研制中新药：OPC-67683最低抑菌浓度为0.0060.024mg/L,低于异烟肼和利福平等抗结核药物的最低抑菌浓度。由于OPC-67683与肝微粒体酶互不影响，因此，可与通过细胞色素P450代谢的抗逆转录病毒药物联合应用2024/5/18138研制中新药：TMC-207(R207910)二芳基喹啉一种独特的作用机制，以ATP合酶的c亚单位为目标MIC0.030.12mg/L2024/5/18139研制中新药：PNU-100480恶唑烷酮类包含一类新的蛋白酶合成抑制剂利奈唑胺是目前唯一有出售的恶唑烷酮小鼠模型发现PNU-100480比利奈唑胺的活性更强