中药制剂标准起草与复核要求课件_002

中药制剂标准起草与复核要求江苏省食品药品监督检验研究院张俐2014.4.25江苏省食品药品监督检验研究院内容提要质量标准中各项目设立的基本原则质量标准检验方法建立遵循原则方法学验证原则质量标准文字表述要求标准中涉及凡例和附录的内容要求均参照现版中国药典江苏省食品药品监督检验研究院质量标准中各项目设立的基本原则保障药品的真实性、安全性、有效性内容提要江苏省食品药品监督检验研究院质量标准中各项目设立的基本原则真实性属性控制、法规的符合性安全性外源性有害残留物检测、内源性 有毒物质检测、微生物检查、人 为非法添加化学品检测有效性有效性成分分析、指标性成分控制、多成分控制内容提要江苏省食品药品监督检验研究院质量标准检验方法建立遵循原则科学、专属、灵敏、快速既要考虑实际情况，又要反映新技术的应用和发展首选中国药典现行版及 其他国家药品标准收载方法内容提要江苏省食品药品监督检验研究院标 准 定 义国家对药品质量规格及检验方法所做出的技术规定，是药品生产、供应、使用、检验和管理部门共同遵循的法定依据。江苏省食品药品监督检验研究院 中国药典局、部颁标准中华人民共和国卫生部药品标准国家中成药标准汇编（地标升国标）注册标准新药注册标准（单页或成册）仿制药注册标准增加规格注册标准标准修订注册标准国家标准国家药品标准分类江苏省食品药品监督检验研究院标准提高策略从生产、流通、使用各个环节了解影响药品质量的因 素，有针对性的规定检测项目，使各种限度的制定切合实际，加强内在控制。标准前期的调研工作重要。提高中药安全性控制水平，制定内源性有毒成分和外源性重金属及有害残留（农残、二氧化硫、真菌毒素、钴-60辐照残留、溶剂残留等）控制方法及限度。建立中药标准系统工程。同一品种或同一类成分在不同的类别或剂型中采用统一规范的检测方法，以保证同系列品种质量控制、检测方法、指标与限度相对一致性。增加完善专属的与疗效相关的鉴别、检查、含量测定项目。质控指标的确定由测定指标性成分向测定活性成分发展，由测定单一性成分向一测多评发展。江苏省食品药品监督检验研究院标准主要内容品 名处 方制 法性 状鉴 别检 查浸出物特征图谱指纹图谱含量测定功能与主治用法与用量注 意规 格贮 藏附 注江苏省食品药品监督检验研究院品 名凡不符合中国药品通用名称命名原则、或与已上巿药品重名的，其制剂名称应予以修订。原剂型与现行版中国药典不符的，参照中国药典附录中的制剂通则进行修订。标准主要内容江苏省食品药品监督检验研究院标准主要内容处 方应为真实全方，方中所列原料、辅料、药味、制药用水等 均应按现行版中国药典、江苏省中药饮片炮制规范 的规范名称书写。如涉及国家秘密技术和有特殊原因,处方制法从略;或只写 部分药味,不注明药量;或写只写简单制法。处方中药味均指饮片,需经炒蒸或加辅料进行炮制的,需用 炮制品名。如：煨肉豆蔻、巴豆霜、酒白芍。特殊管理的毒性药材，在名称前应加“生”字；如：生草乌、生天南星等 江苏省食品药品监督检验研究院标准主要内容处 方 制剂处方量应为实际投料量(指正文制法项规定的切碎、破碎或粉碎后的药量），均应以制1000个制剂单位计算，数量单位以“g”、“ml”表示。制剂处方中以提取物投料，如为自行提取者，应附 提取物完整的质量标准。包括所用原药材及饮片、制法、质控项目及指标、规格、贮藏等内容。含有外购提取物的，应符合国家总局有关标准。江苏省食品药品监督检验研究院标准主要内容处 方 抗宫炎片处方 广东紫珠干浸膏167g 益母草干浸膏44g 乌药干浸膏39g制法、鉴别、检查、含量测定等等附：1.广东紫珠干浸膏本品为广东紫珠经提取制成的固体。制法 取广东紫珠，润透，切成小段 性状 本品为棕褐色的疏松固体；气微，味苦、涩，易吸潮。鉴别、检查水分、含量测定 规格 每1g干浸膏相当于原药材33g 贮藏 密封，置干燥处。2.益母草干浸膏略3.乌药干浸膏略 例:江苏省食品药品监督检验研究院制 法制法项不等同于工艺，只要求规定工艺中的 主要步骤和必要的技术参数，一般只明确提取 溶剂的名称和提取、分离、浓缩、干燥等步骤 及必要条件。所有制剂所用辅料需明确种类，并规定合理的 用量范围。标准主要内容江苏省食品药品监督检验研究院标准主要内容性 状也叫直观鉴定法。是用感官来鉴定药品是否与 规定的标准相符合的一种方法。性状项描述药品的色泽、外表感官（形态、气、味）及剂型。外用药及毒性药物不描述味辅色在前.主色在后,可以设定范围,但尽量不跨色系,如批间色泽相差过大,考察原药材,考察工艺的稳定性江苏省食品药品监督检验研究院经验鉴别显微鉴别理化鉴别标准主要内容鉴 别专 属 性重现性耐用性物理鉴别化学鉴别光谱鉴别色谱鉴别江苏省食品药品监督检验研究院标准主要内容鉴 别色谱鉴别纸色谱薄层色谱高效液相色谱气相色谱毛细管电泳法离子色谱法江苏省食品药品监督检验研究院标准主要内容显微鉴别显微鉴别利用显微镜、显微技术、显微化学方法等对中药进行分析鉴定，以确定其品种、纯度、品质针对动植物组织构造、细胞形状、内含物的特征、矿物的光学特性进行鉴定制剂中含有药材生粉时多用江苏省食品药品监督检验研究院标准主要内容例:礞石滚痰丸金礞石沉香大黄黄芩动物药、矿物药及具特征性显微组织的药味江苏省食品药品监督检验研究院标准主要内容显微鉴别问题解答问：1、能否提供中药粉末鉴别范本，或者举办学习班2、中药粉末鉴定中透化置显微镜下观察，药典提供的是特征细胞的描写，不太直观，能否指定某本参考书籍。3、针对现有一些医疗机构药检室的状况，对江苏省医疗机构制剂标准提高技术要求中第（五）鉴别、（六）检查、（七）含量测定具体如何建立。江苏省食品药品监督检验研究院标准主要内容显微鉴别问题解答答：1、2、推荐中药材粉末显微鉴定（徐国钧主编，人民卫生出版社）、药典配套的显微特征彩色图谱集和薄层彩色图谱集。3、选择制法中生粉入药，且具有显微特征性的药味进行实验。取至少三批不同批次的样品（样品应有代表性）进行显微观察，如显微特征易见或可见，则可列入正文。正文中书写规范参见中国药典逐条显微特征描述+（源自处方中的药味名称）；起草说明中附显微特征图并加以明确的图示。如：取本品，置显微镜下观察：韧皮纤维淡黄色，梭形，壁厚，孔沟细（黄芩）。江苏省食品药品监督检验研究院标准主要内容薄层色谱鉴别取适宜浓度的对照溶液与供试品溶液,在同一 薄层板上点样、展开与检视，供试品溶液所显 主斑点的颜色（或荧光）和位置应与对照溶液 的斑点一致。君、臣及贵重药一般需建立薄层色谱鉴别。江苏省食品药品监督检验研究院标准主要内容薄层色谱鉴别科学专属性由单一成分控制向多成分控制过渡结合工艺选择待测成分选择适宜的薄层条件有较好的耐用性(薄层板、环境条件、点样量等)注意药典品种分列情况对照品色谱鉴别对照药材完整色谱图和供 试品色谱图比较鉴别(特征图谱)江苏省食品药品监督检验研究院标准主要内容薄层色谱鉴别例1:江苏省食品药品监督检验研究院薄层色谱鉴别五味子醇甲1、2、7、8、9、10、12 生脉饮制剂 3、五味子醇甲 4、自下而上为：五味子酯甲、五味子甲素、五味子乙素 5、南五味子对照药材 6、五味子对照药材 11、阴性对照 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12例2:标准主要内容鉴别是否具有专属性 阴性有无干扰易混投或替代投料的药味是否可区分增加对照药材完整色谱鉴别?相邻斑点分离度有待改善Rf值在0.30.7之间最佳进行耐用性考察江苏省食品药品监督检验研究院薄层色谱鉴别鼻炎康片中当归、马来酸氯苯那敏薄层鉴别色谱图 紫外365nm下检视当归鉴别显色后日光下检视马来酸氯苯那敏鉴别例3:标准主要内容一个薄层同时鉴别2味或以上药味成为发展方向江苏省食品药品监督检验研究院标准主要内容薄层色谱鉴别例4:实验过程中发现，蒙花苷对照品在甲醇中不能完全溶解，为过饱和的混悬液；在聚酰胺薄膜上点样24l，点样量过大而难以操作；供试品与对照药材及对照品的主斑点不能很好对应（位置差异明显）。斑点不能很好对应的原因可能是，供试品溶液中含有糖类成分，而其对聚酰胺薄膜的分离行为带来一定的影响。解决该问题的方法是在供试品溶液制备过程中增加前处理步骤，采用“甲醇提取-热水分散溶解-乙酸乙酯萃取”的流程提取出蒙花苷后点样。为了解决对照品不完全溶解的问题，采取待溶液静置后取上清液点样。另适当提高供试品溶液或对照药材溶液的浓度以降低点样量。标准提高前标准提高后江苏省食品药品监督检验研究院高效液相色谱及气相色谱鉴别标准主要内容较之薄层色谱鉴别，灵敏度及分离度高，结果 易于判定。（在待测成分量小，斑点不易判定 或薄层效果欠佳，斑点分离度不满意或背景干扰 较严重时，可采用）处方药味多时，可采用HPLC或GC鉴别进行多 成分及多味药的同时鉴别。单一药味HPLC或GC鉴别时，建议选取对照药 材对照或对照提取物对照，以增强鉴别的专属性。江苏省食品药品监督检验研究院高效液相色谱及气相色谱鉴别标准主要内容例1:通关藤对照药材供试品薄层色谱鉴别中待测成分量小且背景干扰严重。采用HPLC色谱鉴别，较高的灵敏度、分离度条件下，供试品色谱中呈现与对照药材色谱主峰保留时间一致的色谱峰，且峰大小适宜、与其它峰的分离度良好，易于判定。达到鉴别的目的。江苏省食品药品监督检验研究院高效液相色谱及气相色谱鉴别标准主要内容例2:供试品三七总皂苷提取物R1Rg1ReRb1Rd实现一谱多测，提高了专属性，且对于鉴别单一成分替代对照药材投料有实际意义。江苏省食品药品监督检验研究院标准主要内容色谱鉴别问题解答问：1、中药制剂原则上应对全部药味进行鉴别研究。列入标准正文的鉴别药味，总味数在25味的，应做2味药的鉴别;总味数在6味及6味以上的，应至少做3味药的鉴别。请问十种以上也是至少做3味药的鉴别吗？2、薄层方法学验证中，薄层板是否可以用一个厂家，温湿度可否只选用一个适合的？3、专属性实验应做阴性对照，薄层色谱法中的阴性对照是需要大生产制备还是可以实验室模拟？江苏省食品药品监督检验研究院标准主要内容色谱鉴别问题解答答：1、列入标准正文的鉴别药味一般为总药味的1/31/2。优先考察君药、臣药、贵细药及处方量大的药味。但不要教条。如果方法不成熟（如专属性差、耐用性差、重现性差、结果不易判定等），可暂不列入正文，在起草说明中写明探索情况，供专家审核及后续实验参考。建议考察多药味同时鉴别的方法。2、必须进行耐用性考察，包括不同厂家薄层板考察、不同温湿度条件考察，并将考察的结果写入起草说明中。如果方法重现性良好，但需要特定的薄层板（如高效板或特定品牌的薄层板）或较苟刻的温湿度条件，可考虑列入正文，但必须在正文中将条件固定。3、专属性实验应做阴性对照，薄层色谱法中的阴性对照既可大生产制备也可实验室模拟。江苏省食品药品监督检验研究院标准主要内容检 查检查项下规定的各项系指药品或在加工、生产和 贮藏过程中可能含有并需要控制的物质或物理参数。各类制剂，除另有规定外，均应符合各制剂通则项 下有关的各项规定。江苏省食品药品监督检验研究院安全性有效性均一性纯度要求标准主要内容检 查相对密度、pH值、熔点、比旋度、折光率、吸收系数、皂化值、酸值等浸出物、指纹图谱、水分测定、灰分测定、崩解时限等粒度测定、装量差异等限量检查、重金属检查、砷盐检查、农药残留、甲醇量检查、黄曲霉毒素检查、微生物检查等江苏省食品药品监督检验研究院标准主要内容限量检查处方中含有毒、剧药味，应针对性地建立限量检查项。所含药味基源易混淆，易发生掺伪或替代投料情况，多建立限量检查项。如：清开灵注射液 金银花（与山银花基源不同，现行 药典分列）检查 山银花 指标成分灰毡毛忍冬皂苷乙 江苏省食品药品监督检验研究院标准主要内容限量检查既是有效成分又是毒性成分者，多规定上、下限。如：洋金花中的东茛菪碱及阿托品；制乌头中的苯甲酰类生物碱。根据药典或其他法定标准上规定的药材的用量和毒性成分 的限度，制定限度值；由本品的处方量和日服最大剂量及限度值折算出供试品的 取样量。采用合理的提取方法，并对关键提取步骤进行考察保证提 取完全。结果判定：供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，不得显相同颜色的斑点（或荧光斑点或色谱峰）；或出现 的斑点小（或颜色浅）于对照品的斑点（或峰面积小于对 照品色谱峰面积）。测定供试品中毒性成分的含量，结果应在规定限度范围内。江苏省食品药品监督检验研究院标准主要内容限量检查例1毒性成分的限量检查三七伤药片（制草乌）、止血复脉合剂（附片）、桂附理中丸（附片）、小金丸（制草乌）江苏省食品药品监督检验研究院标准主要内容限量检查例2三黄片（大黄与土大黄）土大黄苷限量检查江苏省食品药品监督检验研究院标准主要内容限量检查例3六应丸（牛黄与猪胆粉）猪去氧胆酸限量检查江苏省食品药品监督检验研究院标准主要内容限量检查问题解答问：附件3（六）检查项第3条“含有毒性药材的制剂品种，应参照中国药典中该毒性药材的限量检查设置相应检查项”，毒性药材具体指哪些？江苏省食品药品监督检验研究院标准主要内容限量检查问题解答答：药材的性味与归经项下注明有大毒或有毒，服用过量后有较严重不良反应者。毒性成分明确的如：乌头及其炮制品（双酯型生物碱）、马钱子（士的宁、马钱子碱）、洋金花（东莨菪碱、阿托品）、麻黄（麻黄碱、伪麻黄碱）等。江苏省食品药品监督检验研究院标准主要内容浸出物未建立含量测定方法的中药制剂；或待测成分量小（不足万分之一）者，应建立浸出物检查项。无特殊规定，浸出物结果以干燥品计算。江苏省食品药品监督检验研究院标准主要内容浸出物问题解答问：1、鉴别项不足且未建立含量测定建立浸出物检查”，合剂、糖浆、膏滋等液体、半固体制剂可否建立总固体物检查。2、附件3（六）检查项第2条“鉴别项研究不足、且未建立 含量测定方法的中药制剂一般应建立浸出物检查项”，若鉴别项研究达到3味是算研究足了吗？就不需要建立浸出物检查项了吗？3、附件3检查项中鉴别项研究不足、且未建立含量测定 方法的中药制剂一般应建立浸出物检查项。是否做 浸出物检查就可以保持现状不需再继续完善鉴别和 含量测定项下检查。江苏省食品药品监督检验研究院标准主要内容浸出物问题解答答：1、合剂、糖浆、膏滋等液体、半固体制剂多建立正丁醇提取物或乙酸乙酯提取物等检查项。如儿康宁糖浆等。2、鉴别项的多少不是判定是否需要建立浸出物检查项的依据。3、如无特殊原因必须建立含量测定项；尽量采用多药味多成分同时测定的方式建立鉴别项，达到简便、全方控制的目的；未建立含量测定方法的中药制剂；或待测成分量小不足万分之一）者，应建立浸出物检查项。江苏省食品药品监督检验研究院标准主要内容检 查必需制订指纹图谱总固体检查注射剂有关物质检查静脉注射剂应设热原（或细菌内毒素）、异常 毒性、过敏反应、溶血与凝聚等安全性检查项，除功能主治中具有与降压相关内容的注射剂外，还应考虑设降压物质检查项。中药注射剂安全性江苏省食品药品监督检验研究院标准主要内容制剂均应进行无菌检查或微生物限度检 查，检查方法列入标准正文。注射剂、眼用制剂及用于烧伤或严重创伤 的洗剂、涂膜剂需进行无菌检查，并进行 方法学验证。检 查江苏省食品药品监督检验研究院标准主要内容功能与主治仅限于对原文中欠规范的内容进行修订。中药制剂的“功能与主治”的内容应和中医 辩证施治及标本兼顾的特点相匹配。不得增加新的适应症，不得夸大宣传，不得包含本制剂临床适应症以外的内容。江苏省食品药品监督检验研究院标准主要内容用法与用量要求规范术语文字。先写用法，后写用量。处方中含有毒性药味或其他特殊成分的应规定一日 服用量的上限。对可因个体差异或病情调整用量的，可在规定用量 后加“或遵医嘱”。江苏省食品药品监督检验研究院方法学验证原则方法验证按照中国药典一部附录中药质量标准分析方法验证指导原则实施江苏省食品药品监督检验研究院进行方法验证的目的 证明采用的方法是否适合于相应的检测要求何时需要进行方法验证 建立中药质量标准时；在处方、工艺等变更时 或改变原分析方法时需要进行验证的分析项目 鉴别、限量检查、含量测定、其他需控制成分的测定（如残留物等）方法验证的内容 准确度、精密度（包括重复性、中间精密度、重现性）、专属性、检测限、定量限、线性、范围、耐用性方法验证江苏省食品药品监督检验研究院检验项目和验证内容方法验证江苏省食品药品监督检验研究院对照 样品 阴性样品 对照 阴性样品高效板（青岛海洋化工厂分厂）环境条件：T=30；RH=35%普通预制板（烟台巿化学工业研究所）环境条件：T=16；RH=65%例：制剂中白术鉴别的方法学验证专属性、耐用性方法验证江苏省食品药品监督检验研究院谢谢后面内容直接删除就行资料可以编辑修改使用资料可以编辑修改使用资料仅供参考，实际情况实际分析主要经营：课件设计，文档制作，网络软件设计、图文设计制作、发布广告等秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让客户满意！致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、PPT设计、计划书、策划案、学习课件、各类模板等方方面面，打造全网一站式需求The user can 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