免疫抑制治疗的进展

免疫抑制治疗的进展 免疫抑制是指采用物理、化学或生物的方法或手段来降低机体对抗原物质的反应性。临床上用以治疗某些自身免疫性疾病、器官移植中预防和治疗术后移植物引起的排斥反应和移植物抗宿主病，免疫抑制剂治疗是器官移植成功的基础。概况免疫抑制治疗发展的四个阶段第一阶段 采用放射线或化学物质不加选择的破坏所有分 化的细胞第二阶段 主要着重对T细胞的抑制研究:多克隆抗体（抗淋巴细胞球蛋白）和单克隆抗体 第三阶段 研究用药物抑制参与免疫反应的细胞，环孢素 的问世 第四阶段 期待更理想的免疫抑制剂的，即只抑制特异抗原引起的T淋巴细胞和B淋巴细胞的克隆 分类激素类药物v 肾上腺皮质激素（泼尼松或甲基强的松龙）v 最早应用于器官移植 v 目前仍为抗排斥的一线药物 v 作用机制：阻断NF-AT的产生（活化T细胞核因子）抑制IL-2与其受体的结合 抑制CD28共刺激通路 干扰补体参与免疫反应 v 副作用：柯兴氏容貌、糖尿病、骨质疏松、感染、白内障、发育迟缓（儿童）等抗代谢类药物 通过干扰DNA的合成抑制活化的T（或B）淋巴细胞的增殖1、嘌呤拮抗剂 v硫唑嘌呤（Aza）：通过在细胞分裂的s期阻断次黄嘌呤核苷酸的合成，主要作用于T淋巴细胞或B淋巴细胞克隆的增殖期，曾作为与糖皮质激素合用的一线药物上世纪60-80年代被称为器官移植的Aza时代Aza抑制自身免疫：HVGR、GVHR、DTH反应,也能抑制自身抗体生成 v 霉酚酸酯（骁悉、MMF）：非竞争性抑制单磷酸次黄嘌呤脱氢酶，阻断鸟嘌呤核苷酸合成，对淋巴细胞增殖的抑制作用，免疫抑制作用较Aza强，肝毒性小，几乎取代Aza v 咪唑立宾：抑制5-磷酸化次黄嘌呤脱氢酶(Lnsinemonophosphate dahydrgenase，IMPDH)，活性阻止鸟苷酸的合成，从而阻断淋巴细胞增殖周期S期中的DNA合成。抑制机体的细胞免疫和体液免疫反应。同时能干扰细胞因子受体表达，拮抗细胞因子对淋巴细胞的激活作用。2、嘧啶拮抗剂v 来氟米特（Leflunomide）：抑制活化的T、B淋巴细胞的增生v 布列奎钠（Brequinar,BQR）：抑制线粒体内酶系统，阻碍该体内嘧啶合成 毒副作用：肝毒性、骨髓抑制、胃肠反应、感染 神经钙调素抑制剂 通过抑制神经钙蛋白干预各种有关细胞因子基因转录核因子，主要抑制IL-2合成 环孢素A（CsA）v CsA的问世开创了现代器官移植的新纪元v 由真菌发酵产物中提取的化合物v 分子结构为由11个氨基酸组成的环状多肽v 口服是静脉给药的1/3，2-4小时达峰v 肝细胞内质网及细胞色素P450酶代谢v 新剂型微乳化CsA、药物动力学稳定，至今仍在器官移植中起主导地位 v 作用机理 对T淋巴细胞有高度特异性抑制作用 抑制T淋巴细胞合成和释放IL-2 对B淋巴细胞有一定影响v 副反应 肝、肾毒性，高血压、高血脂、高血糖、神经毒、容貌损害等 可能导致慢性移植物失功：TGF-表达增加他克莫司（普乐可复、FK506）v 放线菌酵解产物中提取v 与FK506结合蛋白（FKBP）结合而起作用，较CsA活性强10100倍v 抑制T淋巴细胞受抗原刺激后释放多种细胞因子v 口服达峰时间1.5-3小时v 由P450酶代谢v 使急排发生率及严重性下降，可逆转急性排斥反应v 副反应：高血糖（29-47%）mTOR抑制剂 mTOR（mammalian target of rapamycin）雷帕霉素（西罗莫司）v 抑制T细胞对IL-2及其他细胞因子的反应v 与FK506结构相似，作用不同v 与FK506联合应用对IL-2分泌及T细胞增殖反应呈拮抗作用v 与CsA合用有协同作用v 无肾毒性 v 副反应：高血压（一过性）、高血脂、高血糖 生物制剂 v 多克隆抗体：抗淋巴细胞球蛋白，免疫抑制作用可能与消除淋巴细胞有关，由人淋巴细胞（胸腺细胞）免疫马、羊、兔等动物后制取v 单克隆抗体：OKT3，杂交瘤技术（鼠抗），免疫抑制特异性增强，主要针对T淋巴细胞 v 生物制剂为强有力的免疫抑制剂，应用于耐激素的难治性急排，也可应用于免疫诱导 v 副反应：发热、骨髓抑制、感染、血清病 抗 CD25单 抗（舒 莱 Basiliximab、赛 尼 哌Zenapax）v 特异性强v 安全、无肾毒性v 不增加感染的发生率和感染种类v 不增加淋巴瘤细胞增生性疾病的发生率v FTY720：冬虫夏草抽取物中具免疫抑制作用的成分ISP-1进行结构改造而成v 作用机理：减少外周血淋巴细胞，诱导淋巴细胞凋亡，影响淋巴细胞的迁移 抑制T细胞早期活化反应：显著抑制T细胞、CD69和CD25的表达v 术前应用FTY720可诱导产生同种异体移植物的免疫耐受v 迄今为止唯一具有“免疫调控功能”的抑制剂 新型免疫抑制剂其它免疫抑制方法血浆置换、同期骨髓移植、脾切除、离子射线等免疫抑制剂的合理应用 如何合理组合应用免疫抑制剂是关联移植器官存活的关键问题全世界多中心80年的临床经验累积，大致分为：1、诱导免疫治疗2、抗排斥治疗3、维持治疗（一）诱导免疫治疗 术后1月内是移植术后最关键最危险的阶段要求有足够剂量的药物达到适当的免疫抑制效果方法：v 术前应用CsA或Azav 术中及术后3天用甲强龙冲击治疗v 术中或术后应用ATG或OKT3v 术前应用舒莱或赛尼哌（二）抗排斥治疗一旦发生急性排斥，应即予积极抗排斥治疗1、大剂量甲强龙冲击：目前最广泛采用的治疗，一般剂量为2501000mg3天2、生物制剂：ATG：1015ug/Kgd（714）天 静滴OKT3：510ug/d（714）天 静滴FK506也可逆转已发生的急性排斥 免疫抑制治疗方案(肾移植)CsACsA（FK506FK506）+MMF+MP+MMF+MP（P P）为目前最常用的三联疗法剂量：CsA 6mg/Kgd、MMF 1.0 Bid、MP 1216mg/d、FK506 0.10.15mg/KgdCsA+CsA+西罗莫司西罗莫司+MPMP（P P）西罗莫司 2mg/dCsACsA（FK506FK506）+AzaAza+MP+MP（P P）Aza 12mg/Kgd（三）维持治疗 1、了解免疫抑制剂的毒副反应，合理搭配，使副反应减至最小，而排斥反应发生率也为最小；注意事项：2、有高危因素存在（高PRA、多次妊娠、再次移植等），应选用四联疗法；3、糖尿病肾病患者或移植术后的糖尿病患者尿量减少，维持用量以选用CsA为宜；4、有肝炎病史或术后药物性肝损害应减少CsA或FK506用量，避免应用Aza而改用MMF；5、注意监测CsA、FK506血浓度，防止急排发生或药物中毒（必要时须活检明确诊断）。能否撤除激素？免疫抑制争议的热点 由于激素的副反应骨质疏松、儿童发育迟缓、心血管疾病、糖尿病、感染、白内障等危险性增加，新的免疫抑制剂已使急排发生率显著降低，因此，撤除激素或避免应用激素是移植临床研究的热点，至今存在不少争议。1、皮质激素的免疫抑制作用能被其它免疫抑制剂替代吗？焦点：v 皮质激素的作用是多环节的，而抑制NF-kB的作用可能是独特作用，这些独特作用对某些病人的预防排斥反应可能是必须的,在这些病人中,撤除皮质激素有增加排斥的危险性。2、撤除皮质激素更安全吗？美国一项多中心随机对照试验显示：肾移植第1年内，撤除激素使急排高达30，对照组仅为9.8欧洲多中心研究：肾移植12月，撤除激素急排发生达25，对照组为153、不同的移植器官予组织对撤除激素的反应不一 肝脏作为“特殊的免疫器官”对撤除激素有较好的 耐受4、撤除激素的适宜时间早期：低排斥反应危险人群、亲属供肾、首次移植、糖尿病、老年患者（尤其女性）、骨质疏松晚期：普通移植人群（除外高危因素者）撤除激素可避免或减少许多并发症的发生，但撤除激素一定要慎重 结论展 望 v 进入21世纪后，免疫抑制剂将向低毒高效发展 v 抗急性排斥 v 预防慢性排斥 v 减轻缺血-再灌注损伤 v 具有免疫调节、免疫修饰、诱导移植耐受 v 器官克隆为人类器官移植完全脱离免疫抑制 剂带来希望