CINV防治的现状教学课件

主要内容主要内容CINV治疗的进展常见化疗方案CINV的发生率CINV的发病机理CINV防治的临床数据-HEC、MEC国内外肿瘤患者止吐药应用指南及治疗推荐临床医生预期vs.患者实际经历止吐指南的依从性讨论：如何提高CINV的控制率1参与呕吐的神经递质参与呕吐的神经递质1呕吐反射呕吐反射5-羟色胺P物质阿片类多巴胺组胺乙酰胆碱1.Hesketh PJ et al.Eur J Cancer.2019;39(8):10741080.2止吐药物的研发历史止吐药物的研发历史5-HT3=5羟色胺受体类型3;NK1=神经激肽 1.吩噻嗪类(多巴胺)地塞米松大剂量胃复安联合疗法预测变量确定首个5-HT3受体拮抗剂进一步了解延迟性呕吐地塞米松和5-HT3受体拮抗剂联合疗法首个NK1受体拮抗剂(P物质拮抗剂)1960s1970s1980s1990s2000s3阿瑞匹坦CINV治疗的进展治疗的进展-阿瑞匹坦阿瑞匹坦5 19785-天无呕吐:2019 无有效止吐药 5-HT3+地塞米松 5-HT3+地塞米松+阿瑞匹坦阿瑞匹坦 20191.Hesketh Support Care Cancer 2019,2.Di Renzo Support Care Cancer 2019,3.Gralla ESMO 2009,4.Warr J Clin Oncol 2019,5.Warr Eur J Cancer 2019 顺铂“AC”化疗0%10%50%55%70%75%100%75%50%25%20%20%在以顺铂为基础的化疗和“AC”(蒽环类+环磷酰胺)中，添加阿瑞匹坦均可使总体止吐疗效再提高20%常见高度致吐化疗方案中常见高度致吐化疗方案中CINV的发生率的发生率 癌症类型/化疗方案临床试验中报告的CINV比例%，按级别级别1级别2级别3级别4所有级别乳腺癌乳腺癌蒽环类+环磷酰胺(AC)1恶心:43呕吐:21321675118242卵巢癌卵巢癌顺铂+紫杉醇2NV:344017-91腹腔顺铂3NV:8282肺癌肺癌顺铂+培美曲塞458226-NV:86NV=恶心 和 呕吐.1.Jones SE et al.J Clin Oncol.2019;24:53815387.2.Neijt JP et al.J Clin Oncol.2000;18(17):30843092.3.Piccart MJ et al.Int J Gynecol Cancer.2019;13(suppl 2):196203.4.Manegold C et al.Ann Oncol.2000;11:435-4405常见中度致吐化疗方案中常见中度致吐化疗方案中CINV的发生率的发生率癌症类型/化疗方案临床试验中报告的CINV比例%，按级别级别1级别2级别3级别4所有级别乳腺癌乳腺癌多西紫杉醇+环磷酰胺(TC)1恶心:38呕吐:913521115314卵巢癌卵巢癌卡铂+紫杉醇2NV:331214-59肺癌肺癌卡铂+紫杉醇3NV:24258259大肠癌大肠癌FOLFOX64恶心:39呕吐:22251733006740FOLFIRI4恶心:29呕吐:173023138027250NV=恶心和呕吐;FOLFOX6=5-氟尿嘧啶+亚叶酸+奥沙利铂;FOLFIRI=5-氟尿嘧啶+亚叶酸+伊立替康。.1.Jones SE et al.J Clin Oncol.2019;24:53815387.2.Neijt JP et al.J Clin Oncol.2000;18(17):30843092.3.Bradley JD et al.J Clin Oncol.2019;23:34803487.4.Tournigand C et al.J Clin Oncol.2019;22:229237.6CINV的机理及主要的神经递质的机理及主要的神经递质CINV主要由主要由5-HT3和和P物质介导物质介导12 条关键路径条关键路径，2种关键神经递质种关键神经递质1.Hesketh PJ et al.Eur J Cancer.2019;39:10741080.Illustration by Kirk Moldoff.中枢路径中枢路径由P物质激活主要由在脑部高度集中的NK1受体介导由5-羟色胺刺激由主要位于肠道的5-HT3受体介导外周路径外周路径8NK-1受体拮抗剂受体拮抗剂（阿阿瑞匹瑞匹坦）坦）5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂CINV:各时间段不同神经递质的参与各时间段不同神经递质的参与1急性急性(第第1天天)延迟性延迟性(第第25天天)主要为5-羟色胺依赖机制：外周主要为P物质依赖机制：中枢1.Hesketh PJ et al.Eur J Cancer.2019;39(8):10741080.081224120 顺铂给药顺铂给药后时间（小时）后时间（小时）92种关键的神经递质种关键的神经递质:作用时相互不关联作用时相互不关联10a 基于高剂量顺铂(120 mg/m2)给药后的时相和呕吐严重程度的曲线.1.Tavorath R,Hesketh PJ.Drugs.2019;52(5):639648.2.Reprinted with Permission from Martin et al.Oncology 2019;53(suppl 1):26-31.顺铂为双峰曲线经允许转自Tavorath R,Hesketh PJ.Drugs.2019;52(5):639648.急性期延迟期最强最弱呕呕吐吐强度度012345时间(天)5-HT3&NK1介介导NK1 介介导顺铂环磷酰胺/卡铂环磷酰胺/卡铂为单峰曲线l顺铂模型:顺铂给药后6小时达到急性期呕吐高峰，给药3天后达到延迟期呕吐高峰，平均持续120小时1l环磷酰胺/卡铂模型:环磷酰胺/卡铂给药后，通常612小时出现CINV，平均持续36小时2CINV防治的临床数据防治的临床数据口服NK1拮抗剂阿瑞匹坦可预防急性和迟发性化疗所致恶心和呕吐：2项随机双盲安慰剂对照试验的汇总数据Warr DG,Grunberg SM,Gralla RJ,et al.Warr DG,Grunberg SM,Gralla RJ,et al.Eur J Cancer.Eur J Cancer.2019;41:1278-1285.2019;41:1278-1285.HEC临床数据床数据13顺铂化疗患者中阿瑞匹坦试验设计顺铂化疗患者中阿瑞匹坦试验设计(HEC 研究研究)1 随机、平行、多中心、双盲、安慰剂对照试验实体瘤患者(例如，呼吸系统、泌尿生殖与消化系统)，未接受过顺铂接受包括顺铂接受包括顺铂 70 mg/m2化疗方案的所有患者化疗方案的所有患者(n=1,099)阿瑞匹坦方案阿瑞匹坦方案(n=547)(阿瑞匹坦阿瑞匹坦+5-HT3 受体拮抗剂受体拮抗剂+皮质类固醇皮质类固醇)阳性对照方案阳性对照方案(n=552)(5-HT3受体拮抗剂+皮质类固醇)1.Warr DG et al.Eur J Cancer.2019;41:1278-1285.阿瑞匹坦方案阿瑞匹坦方案(n=547)阿瑞匹坦阿瑞匹坦 125 mg PO阿瑞匹坦阿瑞匹坦 80 mg PO qd昂丹司琼氢氯化物 32 mg IV地塞米松12 mg PO地塞米松 8 mg PO qd阳性对照方案(n=552)安慰剂昂丹司琼氢氯化物32 mg IV地塞米松 20 mg PO地塞米松 8 mg PO bid第1天第2天第3天第4天14有效性：第一疗程的完全缓解有效性：第一疗程的完全缓解a(HEC研究研究)1=20%(P0.001)a无呕吐，且未使用救助药物。1.Warr DG et al.Eur J Cancer.2019;41:1278-1285.=21%(P0.001)=13%(P0.001)MEC临床数据临床数据15阿瑞匹坦预防乳腺癌患者在中度致吐性化疗后出现化疗所致恶心和呕吐的有效性与耐受性Warr DG,Hesketh PJ,Gralla R,et al.Warr DG,Hesketh PJ,Gralla R,et al.J Clin OncolJ Clin Oncol.2019;23:2822-2830.2019;23:2822-2830.NCCN及ASCO止吐指南中，已把AC方案的致吐性列为HEC16AC化疗患者中的临床试验化疗患者中的临床试验(MEC研究研究)1随机、平行、多中心、双盲研究目的：评价阿瑞匹坦在经AC化疗的女性乳腺癌中的有效性和耐受性。AC=蒽环类抗生素+环磷酰胺;MEC=中度致吐性化疗.1.Warr DG et al.J Clin Oncol.2019;23:28222830.所有患者均接受包括单用环磷酰胺或与多柔比星或表柔比星联用的化疗方案(n=866)阿瑞匹坦方案(n=438)(阿瑞匹坦+5-HT3受体拮抗剂+皮质类固醇)阳性对照方案(n=428)(5-HT3受体拮抗剂+皮质类固醇)阿瑞匹坦方案阿瑞匹坦方案(n=438)阿瑞匹坦阿瑞匹坦 125 mg PO阿瑞匹坦阿瑞匹坦 80 mg PO qd 昂丹司琼8 mg PO bid地塞米松12 mg PO阳性对照方案(n=428)昂丹司琼8 mg PO bid昂丹司琼8 mg PO bid地塞米松20 mg PO第1天第2天第3天17有效性：第有效性：第1疗程完全缓解疗程完全缓解 1=9%(P=0.015)MEC=中度致吐性化疗.1.Warr DG et al.J Clin Oncol.2019;23:28222830.=7%(P=0.034)完全缓解(无呕吐，未使用3救助药物)=6%(P=0.064)MEC临床数据临床数据18帕洛诺司琼联合1天地塞米松对比3天地塞米松预防中度致吐性化疗方案所致恶心和呕吐：1项随机、多中心、期临床研究Celio Celio L,L,Frustaci S,Denaro A,Frustaci S,Denaro A,et al.et al.Support Care Cancer Support Care Cancer(2019)19:12171225(2019)19:12171225.19中度致吐性化疗患者中的临床试验中度致吐性化疗患者中的临床试验(MEC研究研究)1III期、随机、开放、平行、阳性对照、多中心、非劣效性研究目的：评价帕洛诺司琼+地塞米松（化疗前d1给药）预防急性和延迟性CINV的疗效1.Celio L,et al.Support Care Cancer(2019)19:12171225.所有患者在化疗前d1均接受帕洛诺司琼+地塞米松治疗(n=332)帕洛诺司琼+d1地塞米松方案(n=166)帕洛诺司琼+d13地塞米松(n=166)帕洛诺司琼+d1地塞米松方案(n=166)帕洛诺司琼帕洛诺司琼0.25 mg 静脉团注静脉团注地塞米松8 mg 静注帕洛诺司琼+d13地塞米松(n=166)帕洛诺司琼帕洛诺司琼0.25 mg 静脉团注静脉团注地塞米松8 mg 静注地塞米松8 mg 静注化疗前第1天化疗前第2天化疗前第3天20有效性：完全缓解有效性：完全缓解 1=4%(P未检验)MEC=中度致吐性化疗.1.Celio L,et al.Support Care Cancer(2019)19:12171225.=4%(P=0.262)无论在急性期还是在延迟期，两组方案的完全缓解率(无呕吐，未使用救助药物)均无显著差异=9%(P=0.116)21结论结论 11.Celio L,et al.Support Care Cancer(2019)19:12171225.常规MEC方案化疗前第1天给予帕洛诺司琼+地塞米松方案治疗可有效预防急性和延迟性CINV，其有效性不逊于帕洛诺司琼（化疗前第1天给药）+地塞米松（化疗前第13给药）方案。计划外的亚组分析显示，非AC化疗患者（占整个研究人群的65%）化疗前第1天给予帕洛诺司琼+地塞米松方案治疗也可有效预防急性和延迟性CINV。肿瘤患者止吐药应用指南肿瘤患者止吐药应用指南国内外国内外肿瘤肿瘤患者止吐药应用指南患者止吐药应用指南u中国肿瘤治疗相关呕吐防治指南u2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）肿瘤患者止吐药应用指南u2019年国家综合癌症网络（NCCN）肿瘤患者止吐药应用指南u2019年癌症支持治疗多国协会/欧洲医学肿瘤学会（MASCC/ESMO）止吐指南u肿瘤护理学会（ONS）止吐指南23基于化疗方案致吐风险的止吐预防给药建议基于化疗方案致吐风险的止吐预防给药建议24指南指南高致性吐化高致性吐化疗（HEC）中致性吐化中致性吐化疗（MEC）急性期急性期延延迟期期急性期急性期延延迟期期NCCN 2019 1阿瑞匹坦或福沙匹坦+地塞米松+5HT3受体拮抗剂(劳拉西泮,H2受体阻滞药,质子泵抑制剂)注：NCCN分类中AC为HEC阿瑞匹坦+地塞米松(第2-4天)劳拉西泮(第2-4天)5HT3受体拮抗剂+地塞米松，加或不加NK1拮抗药(对特定适用的患者)(阿瑞匹坦或福沙匹坦)劳拉西泮H2受体阻滞药,质子泵抑制剂)5HT3受体拮抗剂(第2-3天)或地塞米松单药治疗或阿瑞匹坦+/-地塞米松(如果在第1天应用阿瑞匹坦)H2受体阻滞药(第2-3天),质子泵抑制剂(第2-3天)ASCO 2019 25HT3受体拮抗剂+地塞米松+化疗前阿瑞匹坦或福沙匹坦 注：ASCO分类中AC为HEC地塞米松+阿瑞匹坦帕洛诺司琼+地塞米松，或5HT3受体拮抗剂+地塞米松阿瑞匹坦或福沙匹坦地塞米松阿瑞匹坦MASCC/ESMO 2019 35HT3受体拮抗剂+地塞米松+化疗前阿瑞吡坦(或福沙匹坦)地塞米松(第2-4天)+阿瑞匹坦(第2-3天）AC化疗：5HT3受体拮抗剂+地塞米松+阿瑞匹坦(或福沙匹坦)非-AC化疗：帕洛诺司琼+地塞米松 AC化疗：阿瑞匹坦(第2-3天)非-AC化疗：地塞米松(第2-3天)中国中国肿瘤治瘤治疗相关呕相关呕吐防治吐防治指南指南 2009 4非-AC化疗：5HT3受体拮抗剂+地塞米松+阿瑞匹坦 AC化疗：5HT3受体拮抗剂+地塞米松阿瑞匹坦非-AC化疗：地塞米松+阿瑞匹坦 AC化疗：阿瑞匹坦地塞米松或地塞米松单药或5HT3受体拮抗剂单药5HT3受体拮抗剂+地塞米松阿瑞匹坦阿瑞匹坦地塞米松或地塞米松单药或5HT3受体拮抗剂单药1.National Comprehensive Cancer Network,v.1 2019.2.Ethan B,et al.2019 ASCO.3.Roila F,et al.Ann of Oncology 2019;21(suppl 5):v232-v245.4.ShiYin YU,et al.Prevention&Treament guideline of Emesis caused by cancer treatment,2009临床医生低估了临床医生低估了CINV的发生率的发生率预期与期与现实Grunberg SM,et al.Cancer.2019 May 15;100(10):2261-2268.26高致高致吐性化吐性化疗方案方案中致吐性化中致吐性化疗方案方案亚洲患者的亚洲患者的CINV的预期与现实的预期与现实台湾中度致吐方案（MEC）预期与现实Liau CT,et al.Support Care Cancer.2019 May;13(5):277-86.2728医生预期患者经验Majem M,et al.Support Care Cancer(2019)19:19831990.患者百分数患者百分数引入引入NK1受体拮抗剂后受体拮抗剂后预期与现实：高致吐化疗方案预期与现实：高致吐化疗方案(HEC-顺铂顺铂)阿瑞匹坦阿瑞匹坦能较好控制能较好控制HEC-顺铂方案的顺铂方案的CINV，而医生总体上能准确感知到这种，而医生总体上能准确感知到这种控制能力，但医生对恶心呕吐控制率的预期仍略低于现实控制能力，但医生对恶心呕吐控制率的预期仍略低于现实指南指南依从性依从性恶心呕吐防治指南的临床依从性恶心呕吐防治指南的临床依从性临床上对于止吐指南的依从性低，存在不规范用药的情况（滥用、误用、少用）原因：对可治愈的肿瘤患者，与积极进行支持性治疗相比，医生更倾向于进行积极的抗肿瘤治疗。与关注支持性治疗指南相比，医生更喜欢关注肿瘤治疗指南。医生更倾向于遵守更有效的治疗指南。其他：对药物了解少，缺乏信心遵守指南的恶心呕吐预防方法明显提高CINV的控制率30Pan European Emesis Registry(PEER)泛欧洲呕吐注册研究泛欧洲呕吐注册研究主要主要目的：目的：比较在第一个疗程中因使用高度或中度止吐化疗方案（HEC或MEC）而接受与CINV预防指南相同的治疗（GCCP，GuidelineConsistentCINVProphylaxis）的患者与接受与CINV预防指南不同的治疗（GICP，GuidelineInconsistentCINVProphylaxis）的患者在化疗后头120个小时内完全缓解（CR=无呕吐及未使用不久治疗）的比例。Aapro M.,et al.Ann Oncol(2019)doi:10.1093/annonc/mds021 First published online:March 6,201931基于基于MASCC指南的指南的GCCP分类分类Aapro M.,et al.Ann Oncol(2019)doi:10.1093/annonc/mds021 First published online:March 6,20191化化疗急性急性期（第期（第1天）天）延延迟期（第期（第2-4天）天）HEC皮质类固醇+NK1-RA+5HT3-RA皮质类固醇(第2-4天）+NK1-RA（第2-3天）女性女性ACAC皮质类固醇+NK1-RA+5HT3-RA皮质类固醇 和/或+NK1-RA（第2-3天）MEC皮质类固醇+5HT3-RA皮质类固醇 和/或+5HT3-RA（第2-3天）急性期给予帕洛司琼同样被认为可控制延迟期恶心呕吐32GCCP的使用率，第一疗程的使用率，第一疗程(N=991)Aapro M.,et al.Ann Oncol(2019)doi:10.1093/annonc/mds021 First published online:March 6,2019急性期延迟期整体女性合计各组的GCCP依从性差异很大，HEC的不依从率较高，MEC的依从率较高；HEC和MEC在急性期依从率较高，女性在延迟期依从率较高33Aapro M.,et al.Ann Oncol(2019)doi:10.1093/annonc/mds021 First published online:March 6,20199.2%女性合计整个疗程中的完全缓解率，第一疗程整个疗程中的完全缓解率，第一疗程完全缓解：无呕吐，且无挽救治疗用药34GCCP组的完全缓解率比GICP组高近10%，按MASCC定义，判定有临床意义 遵守指南的恶心呕吐预防方法明显降低当地患者遵守指南的恶心呕吐预防方法明显降低当地患者遵守指南的恶心呕吐预防方法明显降低当地患者遵守指南的恶心呕吐预防方法明显降低当地患者HECHEC和和和和MECMEC治疗中出现治疗中出现治疗中出现治疗中出现CINVCINV的比例的比例的比例的比例-完全缓解中改善了完全缓解中改善了10%是有临床意义的，并且对是有临床意义的，并且对CINV终点持续有益终点持续有益Aapro M.,et al.Ann Oncol(2019)doi:10.1093/annonc/mds021 First published online:March 6,2019结论35如何提高如何提高CINV的控制率的控制率l教育的重要性：教育的重要性：准确预估CINV的发生率；准确辨别呕吐（包含化疗方案致吐级别和呕吐的严重程度）的级别CINV的发病机制止吐药物的作用机制l恶心呕吐防治指南的重要性：恶心呕吐防治指南的重要性：制定符合临床实际情况且有临床证据支持的指南；提高指南的影响力；l研发新的药物或给药方式，发现新的作用机制，优化药物组研发新的药物或给药方式，发现新的作用机制，优化药物组合等合等36谢谢谢！谢！38本资料/视频/网站所承载的所有内容应作为科学信息的参考，并应仅用于医学专业人士间的学术交流目的，不应转发或用于任何商业用途。如您对本资料/视频/网站的内容有任何其他形式/目的的使用和引述，都必须得到该内容的版权拥有者的书面许可，并承担相应的法律责任。对于本资料/视频/网站可能出现的关于某些药品的信息，如果您希望进行处方，请您严格遵循该药品在中国批准使用的说明书和适应症。对于本资料/视频/网站可能提到的相关的诊断、治疗方法，请您遵守中国卫生部和相关政府部门批准使用的指南或规定。本公司不承担相应的责任。免责声明免责声明谢谢你的阅读v知识就是财富v丰富你的人生