镇静催眠药药理学基础课件

镇静催眠药睡眠时相特点睡眠时相特点 非快动眼睡眠（非快动眼睡眠（NREMSNREMS）快动眼睡眠（快动眼睡眠（REMSREMS）慢波睡眠（慢波睡眠（SWSSWS）表现：表现：呼吸平稳，心率呼吸平稳，心率，BP BP ，代谢，代谢，全身肌肉松弛。，全身肌肉松弛。有关：有关：肌肉组织休整、恢复体力活动疲劳肌肉组织休整、恢复体力活动疲劳 (夜惊或夜游症）夜惊或夜游症）快波睡眠（快波睡眠（FWSFWS）表表现现：呼呼吸吸浅浅快快，心心率率，BPBP波波动动大大，脑脑血血流流倍倍增增，脸脸及及四四肢肢常常有有抽抽动动，梦梦魇魇增增多多，男男性性有有举举阳阳，特特别别眼眼球球有有急急剧剧动动作作，伴伴以以全全身肌肉完全松驰。身肌肉完全松驰。有关：有关：神经系统发育、记忆功能、恢复脑力活动疲劳神经系统发育、记忆功能、恢复脑力活动疲劳（梦境）（梦境）应能依需要纠正失眠应能依需要纠正失眠(难入睡、易醒、早醒等难入睡、易醒、早醒等)，引起完全类似于生理性的睡眠引起完全类似于生理性的睡眠(泳衣品牌泳衣品牌)理想的催眠药理想的催眠药镇静催眠药的概述镇静催眠药的概述 镇静催眠药镇静催眠药镇静催眠药镇静催眠药 是一类通过是一类通过抑制中枢神经系统抑制中枢神经系统而达到缓解过度兴奋而达到缓解过度兴奋 和引起近似生理睡眠的药物和引起近似生理睡眠的药物镇静药（镇静药（sedativesedative）催眠药（催眠药（hypnoticshypnotics）引起近似生理性睡眠的药物引起近似生理性睡眠的药物 小剂量镇静作用小剂量镇静作用 镇静药镇静药 大剂量催眠效果大剂量催眠效果 催眠药催眠药轻度抑制，缓和激动，消除躁动，恢复安静情绪轻度抑制，缓和激动，消除躁动，恢复安静情绪镇静催眠药分类及代表药镇静催眠药分类及代表药巴比妥类巴比妥类苯二氮卓类苯二氮卓类中枢中枢非特异性非特异性药（普遍性）药（普遍性）剂量增加产生镇静、催眠、抗惊厥剂量增加产生镇静、催眠、抗惊厥、麻醉麻醉中枢性中枢性特异性特异性药（通过药（通过BZBZ受体）受体）大剂量也不产生麻醉大剂量也不产生麻醉第一节苯二氮卓类第一节苯二氮卓类 （benzodiazepines，BZ）长效类：地西泮（安定）长效类：地西泮（安定）氟西泮（氟安定）氟西泮（氟安定）中效类：氯氮卓中效类：氯氮卓 奥沙西泮奥沙西泮短效类：三唑仑短效类：三唑仑 地西泮（安定）地西泮（安定）T1/230 hT1/25 h体内过程体内过程：长效类及短效口服吸收良好，长效类及短效口服吸收良好，1 1小时达峰浓小时达峰浓度，三唑仑最快。度，三唑仑最快。主要经肝药酶代谢，肾排泄。主要经肝药酶代谢，肾排泄。地西泮半衰期个体差异大，平均地西泮半衰期个体差异大，平均20-10020-100小时小时DMCM巴比妥巴比妥Cl-BZ受体受体GABA受体受体氯离子通道氯离子通道Cl-GABA地西泮地西泮+-+-Bicuculline神经甾类神经甾类茚防己毒素茚防己毒素 GABAA受体：配体受体：配体门控门控Cl-通道通道+作用机制作用机制 Cl-Cl-通道通道GABAA受体受体-Cl-通道复合物示意图通道复合物示意图GABAGABAA A受体受体 ：GABAGABA结合位点结合位点BZBZ受体受体 ：BZBZ的位点的位点:大脑皮质边缘系统和中脑大脑皮质边缘系统和中脑 脑干和脊髓脑干和脊髓BZ药物药物 +BZ受体（结合）受体（结合）GABA+GABA受体（结合）受体（结合）Cl-通道开放频率增加（通道开放频率增加（Cl-内流）内流）超极化（中枢抑制）超极化（中枢抑制）药理作用和临床应用药理作用和临床应用1 1、抗焦虑作用、抗焦虑作用焦虑焦虑：多种精神失常的常见症状，表现为恐惧、紧张、多种精神失常的常见症状，表现为恐惧、紧张、忧虑、失眠并伴有心悸、出汗、震颤等症状忧虑、失眠并伴有心悸、出汗、震颤等症状特点特点：1 1）小剂量即有良好的抗焦虑作用）小剂量即有良好的抗焦虑作用 2 2）对持续焦虑状态宜选用长效类）对持续焦虑状态宜选用长效类 3 3）对间断性焦虑病人宜选用中短效类对间断性焦虑病人宜选用中短效类 特点：特点：作用迅速，诱导入睡和延长睡眠时间作用迅速，诱导入睡和延长睡眠时间 对对REMSREMS影响小，停药反跳延长轻，停药困难少影响小，停药反跳延长轻，停药困难少 NREMS 2NREMS 2期延长，期延长，4 4期缩短期缩短，减少，减少夜惊或夜游症夜惊或夜游症 产生耐受性、依赖性慢；安全范围大产生耐受性、依赖性慢；安全范围大 较大剂量产生暂时性记忆缺失（近事记忆）较大剂量产生暂时性记忆缺失（近事记忆）2 2、镇静催眠作用、镇静催眠作用 较接近生理性睡眠，优于巴比妥类较接近生理性睡眠，优于巴比妥类 镇静催眠镇静催眠首选首选3 3、抗惊厥、抗癫痫作用、抗惊厥、抗癫痫作用临床：破伤风、子痫、小儿高烧惊厥、药物中毒惊厥临床：破伤风、子痫、小儿高烧惊厥、药物中毒惊厥抗惊厥：地西泮、三唑仑，作用显著抗惊厥：地西泮、三唑仑，作用显著惊厥：中枢过度兴奋惊厥：中枢过度兴奋 表现：全身骨骼肌不自主的强烈收缩表现：全身骨骼肌不自主的强烈收缩抗癫痫：地西泮静脉注射是抗癫痫：地西泮静脉注射是癫痫持续状态癫痫持续状态的首选药的首选药 硝西泮，氯硝西泮主要用于癫痫小发作硝西泮，氯硝西泮主要用于癫痫小发作癫痫：脑病灶异常放电扩散癫痫：脑病灶异常放电扩散表现：意识丧失，抽搐，无意识动作，神经异常等表现：意识丧失，抽搐，无意识动作，神经异常等作用：有较强的肌松作用和降低肌张力作用，作用：有较强的肌松作用和降低肌张力作用，但不影响正常但不影响正常活动活动应用：用于治疗中枢或局部病变引起的肌张力应用：用于治疗中枢或局部病变引起的肌张力 增高及肌肉增高及肌肉痉挛痉挛(泳衣品牌泳衣品牌)机制：抑制脊髓多突触反射，抑制中间神经元机制：抑制脊髓多突触反射，抑制中间神经元 的传递的传递,引起肌松引起肌松作用作用4 4、中枢性骨骼肌松驰、中枢性骨骼肌松驰不良反应不良反应 安全范围大，发生严重后果少安全范围大，发生严重后果少1 1 中枢神经系统：头昏嗜睡乏力，长效类尤易发生中枢神经系统：头昏嗜睡乏力，长效类尤易发生 急性中毒可致昏迷和呼吸抑制急性中毒可致昏迷和呼吸抑制2 2 心血管系统：静脉注射对心血管有抑制作用心血管系统：静脉注射对心血管有抑制作用3 3 耐受性和依耐性：长期用药可产生耐受，久服可产生耐受性和依耐性：长期用药可产生耐受，久服可产生 依耐和成瘾，停药出现反跳和戒断依耐和成瘾，停药出现反跳和戒断4 4 其它：可透过胎盘屏障和随乳汁分泌其它：可透过胎盘屏障和随乳汁分泌初次静注初次静注0.1-0.2mg，一直到清醒；，一直到清醒；再以静脉滴注维持，再以静脉滴注维持，维持量维持量0.1-0.4mg/h。氟马西尼（安易醒）氟马西尼（安易醒）中毒解救机制：是苯二氮卓结合位点的中毒解救机制：是苯二氮卓结合位点的拮抗药拮抗药无效：无效：巴比妥类和其他中枢抑制药引起的中毒。巴比妥类和其他中枢抑制药引起的中毒。地西泮：地西泮：1 1）本品不溶于水，不用水溶性液体稀释）本品不溶于水，不用水溶性液体稀释2 2）肌注时宜深忌浅，静注时宜缓慢）肌注时宜深忌浅，静注时宜缓慢3 3）本品注射液刺激性强，易引起静脉血栓或静脉炎）本品注射液刺激性强，易引起静脉血栓或静脉炎4 4）用药期间因嘱病人：）用药期间因嘱病人：不宜从事驾驶不宜从事驾驶、机械操作机械操作、高空作业高空作业 不可吸烟，不可饮酒不可吸烟，不可饮酒 静注后应卧床静注后应卧床3 3小时以上小时以上给药护理给药护理5 5）静注给药后应对病人进行生命体征的监护并注意）静注给药后应对病人进行生命体征的监护并注意 观察有无缺氧症状：皮肤、粘膜、甲床色泽观察有无缺氧症状：皮肤、粘膜、甲床色泽6 6）过敏症状：面部潮红、荨麻疹、视物模糊、眼球）过敏症状：面部潮红、荨麻疹、视物模糊、眼球 震颤等，立即停药震颤等，立即停药7 7）长期用药不可骤然停药）长期用药不可骤然停药原告：丁紫英，女，原告：丁紫英，女，19291929年年1111月月8 8日生，上海市民死者申日生，上海市民死者申 辰华妻子辰华妻子被告：上海市某医学院附属医院被告：上海市某医学院附属医院案例简介案例简介 19971997年年9 9月月5 5日，申辰华因突然头昏等病症到被告医日，申辰华因突然头昏等病症到被告医院就诊，次日入住急诊病房，诊断为脑梗死、高血压病院就诊，次日入住急诊病房，诊断为脑梗死、高血压病期、心房颤动。同月期、心房颤动。同月1010日因患者烦躁，医师给予静脉日因患者烦躁，医师给予静脉注射安定注射安定10mg10mg，1515分钟后患者出现口唇、指端发绀，呼分钟后患者出现口唇、指端发绀，呼吸抑制，经抢救无效死亡。吸抑制，经抢救无效死亡。案例分析案例分析 经上海第二医科大学尸体解剖，确认死亡原因为在经上海第二医科大学尸体解剖，确认死亡原因为在脑多发性梗死基础上，脑干出血而致呼吸衰竭。脑多发性梗死基础上，脑干出血而致呼吸衰竭。上海医科大学医疗事故鉴定委员会、上海市医疗事故上海医科大学医疗事故鉴定委员会、上海市医疗事故鉴定委员会鉴定均认为，由于患者高龄、病重和医护人鉴定委员会鉴定均认为，由于患者高龄、病重和医护人员对安定呼吸抑制认识不足，以致造成病人死亡，属一员对安定呼吸抑制认识不足，以致造成病人死亡，属一级乙等医疗事故，原告要求赔偿各种费用合计级乙等医疗事故，原告要求赔偿各种费用合计198426.4元。元。被告医院不服，认为患者死亡系因其自身病重造成，被告医院不服，认为患者死亡系因其自身病重造成，非用药不当造成。非用药不当造成。法院认为，被告医院安定用药速度过快与患者呼吸法院认为，被告医院安定用药速度过快与患者呼吸衰竭存在一定因果关系，认定被告医院承担衰竭存在一定因果关系，认定被告医院承担70%70%民事赔偿民事赔偿责任。责任。20002000年年1111月月1414日，上海市第一中级人民法院判决日，上海市第一中级人民法院判决被告医院赔偿各种费用合计被告医院赔偿各种费用合计65671.3465671.34元。元。评析评析 1 1）安定起效快，宜稀释后缓慢）安定起效快，宜稀释后缓慢静注静注 2)2)下列患者对安定的中枢抑制较敏感，应减量使用：下列患者对安定的中枢抑制较敏感，应减量使用：老年、体弱、肝病、低蛋白血症患者老年、体弱、肝病、低蛋白血症患者 外科术后或长期卧床者外科术后或长期卧床者 3 3）用药后密切观察反应）用药后密切观察反应 【常用制剂及特点常用制剂及特点】地西泮（地西泮（diazepam,diazepam,安定）安定）口服吸收快，半衰期较长，其代谢物仍有活性，故作用持久。口服吸收快，半衰期较长，其代谢物仍有活性，故作用持久。艾司唑仑（艾司唑仑（estazolamestazolam，舒乐安定），舒乐安定）口服吸收快，维持口服吸收快，维持5-8h，副作用少，临床使用较多。，副作用少，临床使用较多。三唑仑（三唑仑（triazolamtriazolam，三唑安定），三唑安定）作用快、强、短；催眠时后遗作用少，作用快、强、短；催眠时后遗作用少，但易有反跳性等。但易有反跳性等。氟西泮（氟西泮（flurazepamflurazepam，氟安定），氟安定）起效快，作用强而持久，反复应用可有蓄积，起效快，作用强而持久，反复应用可有蓄积，主要用于主要用于短期催眠，严重抑郁症，肝肾疾患短期催眠，严重抑郁症，肝肾疾患 不宜用。不宜用。1.1.治疗指数高，对呼吸影响小，治疗指数高，对呼吸影响小，安全范围大安全范围大2.2.对对REMSREMS影响较小，停药后代偿性反跳较轻影响较小，停药后代偿性反跳较轻3.3.对对肝药酶肝药酶几无诱导作用几无诱导作用4.4.依赖性、戒断症状依赖性、戒断症状较轻较轻5.5.思睡、运动失调思睡、运动失调等副作用较轻等副作用较轻第二节巴比妥类第二节巴比妥类 增强中枢增强中枢GABAGABA功能功能延长延长ClCl-通道开放时间通道开放时间 增加增加ClCl-内流内流作用机理引起超级化中枢抑制引起超级化中枢抑制1.1.镇静催眠镇静催眠 2.2.抗惊厥抗惊厥3.3.麻醉麻醉缺点：缩短缺点：缩短REMSREMS睡眠睡眠 反跳反跳 伴有多梦伴有多梦 睡眠障碍睡眠障碍癫痫大发作癫痫大发作超短效药超短效药硫喷妥钠、静脉麻醉硫喷妥钠、静脉麻醉 药理作用和临床应用药理作用和临床应用不良反应后后遗效应：遗效应：宿醉（催眠剂量）宿醉（催眠剂量）耐受性：耐受性：肝药酶诱导作用肝药酶诱导作用依赖性依赖性 急性中毒急性中毒 中毒表现：中毒表现：直接死因：直接死因：解解 救救维持血压和呼吸：维持血压和呼吸：应用应用药物药物洗胃洗胃深度昏迷、高度呼吸抑制、血压下降、深度昏迷、高度呼吸抑制、血压下降、体温降低、休克及肾功能衰竭。体温降低、休克及肾功能衰竭。深度呼吸抑制深度呼吸抑制吸氧，进行人工呼吸，吸氧，进行人工呼吸，呼吸机维持，气管切开呼吸机维持，气管切开中毒及解救中毒及解救中枢兴奋药（回苏灵、贝美格等）中枢兴奋药（回苏灵、贝美格等）中枢兴奋药（回苏灵、贝美格等）中枢兴奋药（回苏灵、贝美格等）用用碳酸氢钠碳酸氢钠等碱性药物加速药物排泄等碱性药物加速药物排泄中毒原因中毒原因：一次误服用：一次误服用510倍催眠量；静麻时，用量过大倍催眠量；静麻时，用量过大或注射过快或注射过快1 1、对中枢产生普遍性抑制、对中枢产生普遍性抑制2 2、随着剂量增加，中枢抑制加强（镇静，催眠，、随着剂量增加，中枢抑制加强（镇静，催眠，麻醉、抗惊厥，麻痹死亡）麻醉、抗惊厥，麻痹死亡）3 3、明显抑制、明显抑制REMSREMS，停药反跳（停药困难），停药反跳（停药困难）4 4、肝药酶诱导，与其他药物相互作用、肝药酶诱导，与其他药物相互作用5 5、安全范围小，成瘾性较大、安全范围小，成瘾性较大作用特点作用特点新型催眠药新型催眠药佐匹克隆佐匹克隆(zopinlone,依梦返)唑吡坦唑吡坦(zolpidem,唑吡旦)作作用机制用机制:作用于GABA受体l通道复合物中不同于的结合位点 特特点点：入睡快，延长睡眠时间，明显增加深睡眠（），睡眠质量高，醒后舒适停药后无“反跳”现象 1.简述苯二氮卓类药物作用机制。简述苯二氮卓类药物作用机制。思考题思考题 2.比较苯二氮卓类与巴比妥类药物比较苯二氮卓类与巴比妥类药物 镇静催眠作用的异同点。镇静催眠作用的异同点。3.简述苯二氮卓类药理作用和临床简述苯二氮卓类药理作用和临床 应用。应用。