《糖尿病治疗篇》ppt课件

卡博平卡司平培训（治疗篇）卡博平卡司平培训（治疗篇）市场五部市场五部 高翼高翼五驾马车：强调早期、长期、综合、个体化的原则五驾马车：强调早期、长期、综合、个体化的原则宣传宣传教育教育自我自我监测监测药物药物治疗治疗体育体育锻炼锻炼饮食饮食治疗治疗糖尿病的治疗糖尿病的治疗糖尿病的药物治疗糖尿病的药物治疗v非口服药治疗：胰岛素非口服药治疗：胰岛素v口服药治疗：口服药治疗：v促进胰岛促进胰岛B细胞分泌胰岛素的制剂：细胞分泌胰岛素的制剂：磺脲类降糖药（磺脲类降糖药（SUs）餐时血糖调节剂（瑞格列奈、那格列奈）餐时血糖调节剂（瑞格列奈、那格列奈）v促进外周组织增加葡萄糖利用的药物促进外周组织增加葡萄糖利用的药物:双胍类（二甲双胍）双胍类（二甲双胍）v抑制肠道葡萄糖吸收的药物抑制肠道葡萄糖吸收的药物:-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂v胰岛素增敏剂（胰岛素增敏剂（TZDs）：）：噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类血糖的来源和去路血糖的来源和去路食物糖类肝糖原非糖物质血糖 mmol/L来源来源去路去路糖原氧化供能其他糖及非糖物 尿糖消化吸收分解糖异生 合成分解转化非口服药非口服药胰岛素或类似物胰岛素或类似物v提高纯度，降低免疫原性提高纯度，降低免疫原性v从动物从动物InsIns发展到生物合成发展到生物合成InsInsv生物合成改良的人生物合成改良的人InsIns“类似物类似物”成功成功v由单一的短效制剂发展到中、长效预混合系列制剂由单一的短效制剂发展到中、长效预混合系列制剂vInsIns给药方法和注射工具的改进给药方法和注射工具的改进氨基酸序列氨基酸序列 A链 B链类别类别 8 9 10 30人人Ins 苏苏 丝丝异亮异亮 苏苏猪猪Ins 苏苏 丝丝异亮异亮 丙丙牛牛Ins 丙丙 丝丝 缬缬 丙丙人、猪、牛人、猪、牛Ins结构中氨基结构中氨基酸顺序的差别酸顺序的差别胰岛素治疗研究的进展胰岛素治疗研究的进展(型糖尿病型糖尿病)胰岛素作用时间示意图胰岛素作用时间示意图0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 1/2 2 4 8 1 4 10 1/2 2 12短效胰岛素短效胰岛素 起效起效1/2h，高峰，高峰1-3h持续持续6-8h中效胰岛素中效胰岛素 起效起效2h，高峰，高峰4-12h 持续持续18-24h 预混胰岛素预混胰岛素 起效起效1/2h，高峰，高峰2-8h 持续持续24h胰岛素的副作用胰岛素的副作用（一）低血糖反应：多见于胰岛素剂量过大，未按时进餐，肝、肾功能不全，升血糖（一）低血糖反应：多见于胰岛素剂量过大，未按时进餐，肝、肾功能不全，升血糖反应有缺陷的病人。反应有缺陷的病人。（二）皮下脂肪营养不良：长期使用非纯化胰岛素，或长期在一个部位注射时可出现。（二）皮下脂肪营养不良：长期使用非纯化胰岛素，或长期在一个部位注射时可出现。（三）胰岛素过敏：见于动物胰岛素与非纯化胰岛素，（三）胰岛素过敏：见于动物胰岛素与非纯化胰岛素，分为局部与全身过敏。分为局部与全身过敏。局部局部过敏仅为注射部位及周围出现斑丘疹瘙痒。过敏仅为注射部位及周围出现斑丘疹瘙痒。全身过敏可引起寻麻疹，过敏性紫癜，全身过敏可引起寻麻疹，过敏性紫癜，极少数严重者可出现过敏性休克。过敏反应可见于初始使用，或使用极少数严重者可出现过敏性休克。过敏反应可见于初始使用，或使用1 1个月后，以个月后，以及停用一段时间后又开始使用者。及停用一段时间后又开始使用者。（四）高胰岛素血症：尤以（四）高胰岛素血症：尤以2 2型肥胖者常见，而且胰岛素用量偏大者。型肥胖者常见，而且胰岛素用量偏大者。（五）胰岛素抗药性：在无酮症酸中毒的情况下，每日胰岛素用量（五）胰岛素抗药性：在无酮症酸中毒的情况下，每日胰岛素用量200200，持续，持续4848小小时者可以确诊为胰岛素抗药性。时者可以确诊为胰岛素抗药性。（六）胰岛素水肿：糖尿病未控制前，体内有失水、失钠、细胞外液减少，一旦接受（六）胰岛素水肿：糖尿病未控制前，体内有失水、失钠、细胞外液减少，一旦接受胰岛素治疗，血糖控制后胰岛素治疗，血糖控制后4646日内，体内水钠潴留，出现颜面与四肢水肿，一般数日内，体内水钠潴留，出现颜面与四肢水肿，一般数日内可自行吸收。日内可自行吸收。（七）屈光不正：胰岛素治疗后血糖迅速下降，引起眼晶体、玻璃体渗透压改变，晶（七）屈光不正：胰岛素治疗后血糖迅速下降，引起眼晶体、玻璃体渗透压改变，晶体内水份外溢而视物模糊，屈光率下降，一般体内水份外溢而视物模糊，屈光率下降，一般2424周自愈。周自愈。（八）体重增加：尤以老年（八）体重增加：尤以老年2 2型糖尿病人多见。在注射胰岛素后引起腹部肥胖，为型糖尿病人多见。在注射胰岛素后引起腹部肥胖，为高胰岛素血症的表现，可改用纯化胰岛素或加服口服降糖药，以减少胰岛素用量。高胰岛素血症的表现，可改用纯化胰岛素或加服口服降糖药，以减少胰岛素用量。磺脲类降糖药作用机制磺脲类降糖药作用机制u与B-细胞膜上的Su受体特异性结合u抑制ATP依赖性钾离子通道。钾离子外流，B-细胞去极化，改变膜电位。u钙离子通道开启。钙离子内流增加，B细胞内结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。u抑制磷酸二脂酶活性。cAMP水平增加，促进B细胞内结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。u抑制内原性肝糖形成。减少靶细胞胰岛素的抵抗，增加胰岛素受体的敏感性。格列本脲（格列本脲（140 kD）ATP格列美脲（格列美脲（65 kD）去极化去极化磺脲类药物受体磺脲类药物受体磺脲类药物受体磺脲类药物受体磺脲类药物及特点磺脲类药物及特点 磺脲类药物副反应磺脲类药物副反应v磺脲类主要副作用为低血糖磺脲类主要副作用为低血糖 低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害，导致永久性神经损害v消化道反应消化道反应如恶心、呕吐或肝功能异常、胆汁郁积必需停药者如恶心、呕吐或肝功能异常、胆汁郁积必需停药者2%2%；皮疹、瘙痒、红斑、溶血性贫血和骨髓抑制等发生率；皮疹、瘙痒、红斑、溶血性贫血和骨髓抑制等发生率0.1%0.1%，并且这，并且这些副作用通常发生在药物治疗的些副作用通常发生在药物治疗的6 6周内周内v磺脲类降糖药使用中，中等程度的体重增加较常见。磺脲类降糖药使用中，中等程度的体重增加较常见。口服药（1）格列奈类 非磺脲类胰岛素促泌剂降糖机制：v与胰岛与胰岛细胞膜外依赖细胞膜外依赖ATPATP的钾离子通道上的的钾离子通道上的36KDA36KDA蛋白特异性结合，使钾通道关闭，蛋白特异性结合，使钾通道关闭，细胞细胞去极化，钙通道开放，钙离子内流，促进胰岛素去极化，钙通道开放，钙离子内流，促进胰岛素分泌，其作用快于磺酰脲类，故餐后降血糖作用分泌，其作用快于磺酰脲类，故餐后降血糖作用较快。较快。瑞格列奈（诺和龙）和那格列奈（唐力）前景看好瑞格列奈（诺和龙）和那格列奈（唐力）前景看好格列奈类优势v主要表现是作用靶位上，主要表现是作用靶位上，“快开快开-速闭速闭”，快速降糖，减，快速降糖，减轻胰岛轻胰岛细胞负荷，延长细胞负荷，延长细胞生命。细胞生命。v不易引起低血糖，诱发胰岛素分泌的同时不抑制逆向调节不易引起低血糖，诱发胰岛素分泌的同时不抑制逆向调节胰高血糖素的升高。胰高血糖素的升高。v对胰岛对胰岛细胞膜上钾离子通道上的细胞膜上钾离子通道上的36KDA36KDA蛋白的亲和力强，蛋白的亲和力强，起效快，快速降空腹及餐后血糖，无需餐前半小时服用。起效快，快速降空腹及餐后血糖，无需餐前半小时服用。v胆汁排泄，肾功能不全者可以使用。胆汁排泄，肾功能不全者可以使用。v低血糖低血糖 这些反应通常较轻微，通过给予碳水化合物较易纠正这些反应通常较轻微，通过给予碳水化合物较易纠正。v视觉异常视觉异常 可导致暂时性视觉异常，尤其是在治疗开始时。可导致暂时性视觉异常，尤其是在治疗开始时。v胃肠道胃肠道 如腹痛、腹泻、恶心、呕吐和便秘。如腹痛、腹泻、恶心、呕吐和便秘。v肝酶系统肝酶系统 肝功酶指标升高。多数病例为轻度和暂时性，因酶指标升高而肝功酶指标升高。多数病例为轻度和暂时性，因酶指标升高而停止治疗的病人极少。停止治疗的病人极少。v过敏反应过敏反应 可发生皮肤过敏反应，如瘙痒、发红、荨麻疹。发生皮肤过敏反应，如瘙痒、发红、荨麻疹。格列奈类药物副反应口服药（口服药（2）双胍类双胍类苯乙双胍（Phenformin、降糖灵）v 我国以往采用，目前已较少应用。v 应用不慎，可引起乳酸性酸中毒；二甲双胍（Metformin美迪康，迪化糖锭，格华止美迪康，迪化糖锭，格华止）v 为目前国际、国内主要应用的双胍类。v 引起乳酸性酸中毒的机会较少，但仍应警惕。作用机制(1)(1)抑制过多的内源性肝葡萄糖生成抑制过多的内源性肝葡萄糖生成是二甲双胍降低血糖的主要机制，是二甲双胍降低血糖的主要机制，是改善肝脏对胰岛素的抵抗，抑是改善肝脏对胰岛素的抵抗，抑制糖异生的结果。制糖异生的结果。(2)(2)改善周围组织（骨骼肌、脂肪组改善周围组织（骨骼肌、脂肪组织）对胰岛素的敏感性，增加对织）对胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用，是二甲双葡萄糖的摄取和利用，是二甲双胍改善餐后血糖的重要机制。胍改善餐后血糖的重要机制。(3)(3)其它机制其它机制 减轻体重是双胍类药减轻体重是双胍类药物的显著特点，可减少内脏和体物的显著特点，可减少内脏和体内总的脂肪含量，主要是抑制食内总的脂肪含量，主要是抑制食欲、减少能量摄取的结果。减轻欲、减少能量摄取的结果。减轻体重改善胰岛素敏感性有助于其体重改善胰岛素敏感性有助于其降糖作用，但其降糖作用不依赖降糖作用，但其降糖作用不依赖于体重的下降。于体重的下降。降糖外的作用(1)(1)改善血脂异常的作用，它可降低血甘油三脂、游离脂肪改善血脂异常的作用，它可降低血甘油三脂、游离脂肪酸、低密度脂蛋白胆固醇（酸、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-CLDL-C）和增加高密度脂蛋白）和增加高密度脂蛋白胆固醇（胆固醇（HDL-CHDL-C）。与降糖及减轻体重无关。）。与降糖及减轻体重无关。(2)(2)增加纤维蛋白溶解、降低纤维蛋白溶酶原激活物抑制物增加纤维蛋白溶解、降低纤维蛋白溶酶原激活物抑制物1 1（plasminogen-activator inhibitor 1plasminogen-activator inhibitor 1，PAI1PAI1）浓度、）浓度、降低血小板的密度和聚集能力。降低血小板的密度和聚集能力。二甲双胍（Metformin,降糖片，美迪康，迪化糖锭，格华止）的吸收和代谢v二甲双胍的口服吸收不完全，二甲双胍的口服吸收不完全，2020 30%30%的口服量出现在粪便里，的口服量出现在粪便里，口服口服2 2小时后达血药峰值，在小时后达血药峰值，在6 6个小时内趋于完全吸收，而且吸个小时内趋于完全吸收，而且吸收的大多限于小肠上部。胃对二甲双胍吸收很少。收的大多限于小肠上部。胃对二甲双胍吸收很少。v二甲双胍蓄积在食道、胃、十二指肠、唾液腺和肾脏内，也可二甲双胍蓄积在食道、胃、十二指肠、唾液腺和肾脏内，也可出现在肝脏里。口服二甲双胍，有出现在肝脏里。口服二甲双胍，有50%50%在尿中，在尿中，27%27%在粪便中出在粪便中出现，几乎不在肺部呼出现，几乎不在肺部呼出。二甲双胍的用法与用量二甲双胍的用法与用量1.常用剂量:500mg:每次一片，每日3次 850mg:每次一片，每日2次 2.起始剂量：500mg:每次一片，每日2次 850mg:每次一片，每日1次 3.最大剂量：500mg:每次二片，每日3次 850mg:每次一片，每日3次 老年人不能使用最大剂量老年人不能使用最大剂量服用方法：应在饭中或饭后吞服服用方法：应在饭中或饭后吞服 二甲双胍在糖尿病治疗中的特殊地位二甲双胍在糖尿病治疗中的特殊地位v1.所有的糖尿病学会（ADA/EASD/IDF、中华内分泌学会）的用药指南中都是首推的基础用药。v2.经过50多年的疗效和安全性的验证，得到了临床的广泛认可。v3.在中国上市的所有复方制剂中都有二甲双胍双胍类药物优点（二甲双胍）v降糖作用明显，存在剂量降糖作用明显，存在剂量效应关系效应关系 最小有效剂量最小有效剂量 0.5g 0.5g，最佳剂量，最佳剂量 2.0g 2.0g，最大剂量，最大剂量 v治疗剂量内二甲双胍很少诱发乳酸性酸中毒治疗剂量内二甲双胍很少诱发乳酸性酸中毒v应用范围广泛，可用于应用范围广泛，可用于IGTIGT干预，肥胖、胰岛素明显高者为首干预，肥胖、胰岛素明显高者为首选选v不增高血胰岛素水平，不增加体重，可保护不增高血胰岛素水平，不增加体重，可保护 细胞细胞v具有调脂、抗凝作用具有调脂、抗凝作用二甲双胍的局限性二甲双胍的局限性一般来说，二甲双胍在糖尿病治疗中有非常强大的优势，但也存在局限性。v1.胃肠道副反应：发生率为5-20。包括食欲不振、腹部不适、恶心和口腔金属味。约20的患者会发生腹泻。通常这些副反应是暂时的，一个月内消失。v解决方法：1.进餐时服用 2.以低剂量开始缓慢增加至理想剂量v2.维生素维生素B12吸收减少：叶酸吸收不良和长期二甲双吸收减少：叶酸吸收不良和长期二甲双胍治疗有关，但是没有显著的临床意义。胍治疗有关，但是没有显著的临床意义。v3.乳酸水平增高：轻微的乳酸水平增高，主要来自内乳酸水平增高：轻微的乳酸水平增高，主要来自内脏器官，并不增加骨骼肌的乳酸生成。脏器官，并不增加骨骼肌的乳酸生成。v4.乳酸性酸中毒：乳酸酸中毒时二甲双胍治疗期间积乳酸性酸中毒：乳酸酸中毒时二甲双胍治疗期间积累造成的代谢性并发症，发生率很低，但是后果很累造成的代谢性并发症，发生率很低，但是后果很严重，病死率为严重，病死率为50。二甲双胍发生乳酸性酸中毒的概率很低，每年的二甲双胍发生乳酸性酸中毒的概率很低，每年的发生率。发生率。乳酸性酸中毒救治办法：血透。乳酸性酸中毒救治办法：血透。包括阿卡波糖包括阿卡波糖包括阿卡波糖包括阿卡波糖（Acarbose,Acarbose,Acarbose,Acarbose,卡博平、卡博平、卡博平、卡博平、拜唐苹）、伏格列拜唐苹）、伏格列拜唐苹）、伏格列拜唐苹）、伏格列波糖（波糖（波糖（波糖（Voglibose,Voglibose,Voglibose,Voglibose,倍欣）、米格列醇倍欣）、米格列醇倍欣）、米格列醇倍欣）、米格列醇（MiglitolMiglitolMiglitolMiglitol）。）。）。）。口服药（口服药（3）a-a-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂va-糖苷酶包括：a-蔗糖酶、a-糊精酶、麦芽糖酶、异麦芽糖酶等。v其作用是催化寡糖水解生成葡萄糖；催化蔗糖形成果糖和葡萄糖。v小肠刷状缘的 a-糖苷酶被抑制后，造成肠道葡萄糖吸收减慢，降低餐后高血糖.作用机制作用机制注：纤维素：指D葡萄糖在B-1、4位形成糖苷链的多糖类，不被消化酶消化，也称为食物纤维。与双胍类药物不同的是与双胍类药物不同的是:延缓而不是抑制小肠内糖的吸收。延缓而不是抑制小肠内糖的吸收。双双糖糖酶酶葡萄糖淀粉酶葡萄糖淀粉酶多糖多糖单糖单糖寡糖或双寡糖或双糖糖阿卡波糖阿卡波糖阿卡波糖阿卡波糖-伏伏格格列列波波糖糖-a-a-糖苷酶抑制剂的代谢途径糖苷酶抑制剂的代谢途径v口服后很少吸收，主要由肠道降解或以原形从肠道排出。v对B-半乳糖苷酶不起抑制作用，不影响乳糖水解生成半乳糖和葡萄糖。v对a-糖苷酶的抑制是可逆的，不会引起碳水化合物吸收障碍。副作用及护理指导副作用及护理指导n 胃肠道副反应：腹胀不适、腹泻、胃肠排气增多等。小剂量开始,逐渐增量,23周后小肠下段a-糖甘酶逐渐被诱导升高，腹胀症状即可好转或消失,仅个别人因不能耐受而停药;n 联合用药时注意低血糖反应：单独使用AGI不会引起低血糖。当与SU、格列奈类药物或胰岛素合用时出现低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。n AGI的最佳服药时间：宜于进餐前即刻或开始吃第一口饭时嚼碎吞服。应避免与抗酸药、消胆胺、肠道吸附剂和消化酶制品同时服用，因为它们可能会降低阿卡波糖的作用。口服药（口服药（4 4）噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类 胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂v噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类 TZD是第一个针对胰岛素抵抗而发明的药物,早期产品曲早期产品曲格列酮因为严重的格列酮因为严重的肝脏毒性而被淘汰，肝脏毒性而被淘汰，目前临床应用的包目前临床应用的包括罗格列酮括罗格列酮(文迪雅文迪雅)和吡列格酮和吡列格酮(卡司卡司平、瑞彤、艾汀平、瑞彤、艾汀)。TZD TZD作用于肌肉、脂肪组织的核受体作用于肌肉、脂肪组织的核受体-过氧过氧化物酶体增殖物激活受体化物酶体增殖物激活受体（Peroxisome Peroxisome proliferator activated receptorproliferator activated receptor，PPARPPAR），），TZDTZD与受体结合后形成活化复合物，与受体结合后形成活化复合物，增加众多影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白增加众多影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素的作用。质的合成，最终增加胰岛素的作用。噻唑烷二酮类的作用机制噻唑烷噻唑烷二酮类二酮类脂肪细胞脂肪细胞脂肪细胞脂肪细胞uu 胰岛素敏感性胰岛素敏感性胰岛素敏感性胰岛素敏感性 =葡萄糖转化葡萄糖转化葡萄糖转化葡萄糖转化 脂肪合成脂肪合成脂肪合成脂肪合成uu 脂肪分解和脂肪分解和脂肪分解和脂肪分解和FFAFFA排出排出排出排出uu 脂肪细胞数目脂肪细胞数目脂肪细胞数目脂肪细胞数目uu leptin leptin 和和和和 TNF-TNF-a a a a 分泌分泌分泌分泌 (?)(?)血浆血浆血浆血浆 FFAFFAMuscle肝脏肝脏肝脏肝脏?-细胞细胞肌肉肌肉肌肉肌肉?葡萄糖摄葡萄糖摄葡萄糖摄葡萄糖摄取取取取 肝糖产生肝糖产生肝糖产生肝糖产生 胰岛素分泌胰岛素分泌胰岛素分泌胰岛素分泌?激活激活 PPARPPAR增强胰岛素作用及使血糖正常的过程增强胰岛素作用及使血糖正常的过程噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类非降糖作用非降糖作用n改善脂质代谢：改善脂质代谢：降低TG、FFA、LDL-C、VLDL-C和升高HDL-C，主要机制为抑制肝脏合成TG和促进外周组织清除TG。n抗氧化作用：抗氧化作用：抑制脂质过氧化，防止LDL的氧化修饰，降低过氧化脂质形成。降血压作用：降血压作用：降低胰岛素抵抗性和高胰岛素血症，可能对胰岛素抵抗综合征高血压的发生有治疗作用。防治大血管病变：防治大血管病变：除以上调脂、抗氧化、降血压作用外，尚发现可抑制血管平滑肌细胞生长和内膜增殖，因而可能有益于防止动脉粥样硬化和大血管病变。噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类副作用副作用n水肿、水潴留和体重增加：水肿可能与增加某些血管内皮生长因子，导致血管壁通透性升高有关。体重增加，与水潴留、脂肪含量增加有关。故慎用或禁用于心功能不全的患者，尤其和胰岛素合用或使用大剂量时。n肝脏毒性：虽然罗格列酮和吡格列酮没有表现出明显的肝脏毒性，但TZD的早期产品曲格列酮曾引起致死性的肝损害；在TZD使用前后应定期检查肝功能。可引起贫血和红细胞减少其他口服降糖药v二甲双胍吡格列酮复方制剂二甲双胍吡格列酮复方制剂vGLP-1类似物类似物 利拉鲁肽（礼来）利拉鲁肽（礼来）vDPP-4抑制剂（高效二肽基肽酶抑制剂（高效二肽基肽酶4抑制剂抑制剂）西格列汀（捷诺维）默沙东西格列汀（捷诺维）默沙东 瑞格列汀瑞格列汀 沙格列汀沙格列汀