药物性肝损伤 最全

药物性肝损伤药物性肝损伤 最全最全n n药物性肝损伤是指由药物本身及药物性肝损伤是指由药物本身及/或其代谢或其代谢产物引起的肝脏损害。产物引起的肝脏损害。n nALTALT或或DBILDBIL升高至正常值上限升高至正常值上限2 2倍以上；倍以上；ASTAST、ALPALP和和TBILTBIL同时升高且其中至少有一项升高同时升高且其中至少有一项升高至正常值上限至正常值上限2 2倍以上。倍以上。定 义流流 行行 病病 学学国外报道药物性肝损伤：1、占整个药物不良反应的1015。2、占成人肝病的10%。3、占暴发性肝衰竭的10 25。病病 因因n n上市应用上市应用的的11001100种以上的药物有潜在的肝毒种以上的药物有潜在的肝毒性，很多药物的赋形剂、中草药以及保健药性，很多药物的赋形剂、中草药以及保健药有导致肝损伤的可能。有导致肝损伤的可能。n n临床上引起药物性肝损伤常见的药物有抗结临床上引起药物性肝损伤常见的药物有抗结核药物、抗生素、激素及相关药物、抗肿瘤核药物、抗生素、激素及相关药物、抗肿瘤药物、中枢神经系统用药以及中草药。药物、中枢神经系统用药以及中草药。n n由中草药引起的肝损害呈逐年上升趋势，占由中草药引起的肝损害呈逐年上升趋势，占所有药物性所有药物性肝损伤的肝损伤的20203030。发发 病病 机机 制制 1 1、药物本身及其毒性代谢产物引起的中毒性肝、药物本身及其毒性代谢产物引起的中毒性肝损伤。损伤。2 2、药物代谢产物改变肝细胞蛋白质形成新抗原，、药物代谢产物改变肝细胞蛋白质形成新抗原，启动机体细胞或启动机体细胞或/和体液免疫，引起免疫介和体液免疫，引起免疫介导肝损伤。导肝损伤。3 3、不同年龄、性别、妊娠、营养状态以及遗传、不同年龄、性别、妊娠、营养状态以及遗传因素使机体对不同药物的敏感性不同。因素使机体对不同药物的敏感性不同。4 4、长期饮酒以及肝内外疾病的存在是增加药物、长期饮酒以及肝内外疾病的存在是增加药物性肝损伤发病的危险因素性肝损伤发病的危险因素。蛋白质组学在肝损伤机制研究蛋白质组学在肝损伤机制研究中的应用中的应用n n分析与肝损伤有关的蛋白，n n寻找用于肝损伤诊断和防治的生物标志物n n目前，蛋白质组学技术已应用于现有已知的几乎各种类型的肝损伤机制的研究中。从查阅到的文献的数量来看，目前蛋白质组学在肝损伤本质研究中的应用以 DILI 为主，其次为 CCl4肝损伤。概述概述n n蛋白质组学是以蛋白质组为研究对象的新研究领域，主要研究细胞内蛋白质的组成及其活动规律，建立完整的蛋白质文库，其学术理念和技术方法已广泛应用于生命科学各个领域，如疾病发生发展的分子机制研究，疾病生物标志物的发现和验证研究等。n n蛋白质组学在药源性肝损伤研究中的应用实例：n nVan Swelm 等将对乙酰氨基酚(PAPA)以0 350 mg/kg ip小鼠，收集给药 24 h 内尿液，采集 24 h 时血样.n n PAPA 剂量达到 275 mg/kg及其以上时，血浆丙氨酸转氨酶(ALT)显著升高(P 0.000 1)，肝小叶中心坏死;n n进一步基于蛋白质组学技术对采集的n n尿液进行分析后发现，PAPA 引起了超氧化物歧化酶(SOD1)、碳酸酐酶(CA3)和钙调蛋白(CaM)3 种n n新型蛋白表达的显著升高，表明尿n nSOD1，CA3，CaM 可作为 PAPA 致 DILI 的新型生物标志物。实例实例2n nWang 等将小鼠灌胃给药吡咯里西啶类生物碱 isoline，通过血清生化指标检测和病理切片观察isoline 的急性肝损伤，抽提肝组织蛋白做 双向凝胶电泳(2-DE)分析差异表达蛋白，进而通过基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF-MS）技术 鉴定，n n差异表达蛋白，结果显示，isoline 110 mg/kg引起了小鼠血清 ALT，天冬氨酸转氨酶(AST)显著升高和肝组织病理性损伤，表明 isoline引起了 DILI;n n利用蛋白质组学技术对小鼠肝组织样品分析后发现并鉴定了 13 个差异表达蛋白点，并证实其中有 9 个蛋白参与了 isoline 致小鼠DILI 的氧化应激性损伤过程或肝细胞内能量代谢过程。研究现状及策略研究现状及策略n n1.1.广度与深度：广度与深度：n n研究标本多集中在血清，肝脏标本；各种标研究标本多集中在血清，肝脏标本；各种标志物描述性展示志物描述性展示n n应一步通过对其他组织应一步通过对其他组织(或尿、胆汁、线粒或尿、胆汁、线粒n n体等体等)蛋白质组生物标志物的研究，拓宽蛋白蛋白质组生物标志物的研究，拓宽蛋白质组学在肝损伤本质研究中应用的广度质组学在肝损伤本质研究中应用的广度;在此在此基础上，进一步考察多个生物标志物之间的基础上，进一步考察多个生物标志物之间的相互作用如何关联，从而增强蛋白质组学在相互作用如何关联，从而增强蛋白质组学在肝损伤本质研究中应用的深度。肝损伤本质研究中应用的深度。n n2.加强蛋白质组学在药物保肝本质研究中的应用力度n n目前，蛋白质组学技术在药物保肝本质n n的研究中已有应用，如薯蓣皂苷对 CCl4大鼠肝损伤保护机制;五味子乙素保肝本质探讨等。n n下阶段应加强蛋白质组学技术在药物保肝本下阶段应加强蛋白质组学技术在药物保肝本质研究中的应用力度。质研究中的应用力度。n n可以先从当前公认的保肝药物着手，探讨其可以先从当前公认的保肝药物着手，探讨其蛋白质组机制蛋白质组机制;在此基础上，开展不为人熟知在此基础上，开展不为人熟知的保肝药物的蛋白质组机制，最终全面揭示的保肝药物的蛋白质组机制，最终全面揭示保肝药物的蛋白质组本质，从而为保肝药物保肝药物的蛋白质组本质，从而为保肝药物n n的科学应用提供更深入更全面的科学依据。的科学应用提供更深入更全面的科学依据。中毒性肝损伤 免疫介导性肝损伤有可预见性有可预见性有可预见性有可预见性 不可预见性不可预见性不可预见性不可预见性呈剂量依赖呈剂量依赖呈剂量依赖呈剂量依赖 无明显剂量相关性无明显剂量相关性无明显剂量相关性无明显剂量相关性动物实验可以复制动物实验可以复制动物实验可以复制动物实验可以复制 动物实验不可以复制动物实验不可以复制动物实验不可以复制动物实验不可以复制发生率高发生率高发生率高发生率高 发生率低发生率低发生率低发生率低病程长病程长病程长病程长 病程短病程短病程短病程短药物性肝损伤的机制DILI发生的一般机制发生的一般机制n n1.药物自身性质（毒性）n n2.个体的易感性-n n根据药物的初始损害分类,一般分为n n固有肝毒性和异质肝毒，后者再分为过敏性肝毒性和非过敏肝毒性。三步损伤模型三步损伤模型n n20092009年年,Russmann,Russmann等提出等提出n n1.1.初始损伤包括直接细胞应激。直接抑制线初始损伤包括直接细胞应激。直接抑制线n n粒体和粒体和(或或)特定的免疫反应；特定的免疫反应；n n2.2.初始损伤可导致线粒体通透性转换初始损伤可导致线粒体通透性转换(mitochandrial perability transition,MPT)(mitochandrial perability transition,MPT)的发的发生生;n n3.MPT3.MPT依赖于依赖于ATPATP的获得性导致细胞坏死或凋的获得性导致细胞坏死或凋亡亡.n n1.细胞毒性的初始机制n n包括:直接细胞应激,直接线粒体损伤和特异性免疫反应.(氧化应激，谷胱甘肽耗竭，介导特异性免疫反应，等等）n n不同的肝毒性通常与它们损伤的初始机制的具体模式相关。n n一个简单的药物可能有几个初始的损n n伤机制。n n这些初始的特异损伤机制作为/上游事件(upstream event),接下来,他们会导致由先天免疫系统参与的非特异的/下游事件(downstream event),这样平衡了促炎和抗炎反应,决定了进一步恶化或者恢复的进程.2.直接线粒体抑制和死亡受体介导的途径直接线粒体抑制和死亡受体介导的途径影响影响MPTn nMPT的发生可能有两个原因n n一是通过严重细胞应激造成的直接途径(内在路径)n n二是通过死亡受体放大通路间接引起的,即轻度细胞应激和(或)特定的免疫反应引起的(外在路径）n n在内在路径中,严重的细胞应激激活内质网通路,溶酶体通透性增加,随后激活Bcl一2家族中促凋亡(如Bax，Bak，Bad)和抗凋亡(如Bcl-2蛋白),然后激活MPT.n n在外在路径中在外在路径中,初始的轻度损伤初始的轻度损伤n n可能被放大可能被放大,轻度的应激和轻度的应激和(或或)其他因素可以其他因素可以调节先天免疫系统调节先天免疫系统,结果结果,敏感的肝细胞变得更敏感的肝细胞变得更容易受到容易受到TNF-TNF-和和IFN-IFN-的影响的影响.n n像这样的内在途径导致像这样的内在途径导致MPT,MPT,它起着关键作它起着关键作n n用用,是一种常见的步骤是一种常见的步骤,同时介导内在以及外在同时介导内在以及外在途径的细胞死亡途径的细胞死亡3.细胞凋亡和细胞坏死细胞凋亡和细胞坏死n nMPT允许大量涌入的质子通过线粒体内膜,终止线粒体ATP的合成.MPT导致的线粒体ATP耗竭会引起线粒体基质扩张和外膜通透性增加,以及从内膜中释放细胞色素C和其他促凋亡线粒体蛋白质进入细胞质。n n线粒体决定着肝细胞的生死:线粒体n n是初始直接毒性的靶点,MPT在外在和内在途径中起着关键作用,线粒体提供大部分细胞的ATP供应,维持着细胞内氧和氮自由基.线粒体损伤的程度,最后决定肝细胞凋亡或坏死.三步损伤模式的优点三步损伤模式的优点n n该模型限定了DILI的主要机制,包括初始损伤的3种方式和3个连续主要步骤导致细胞死亡的纵轴;n n能够合理解释药物肝损的一些现象（频繁轻损爆发坏死，长潜伏期肝损等）临临 床床 表表 现现 按用药后发病的急缓程度分为：n n急性药物性肝损伤 占临床报告病例的90%以上。病程一般在3个月以内，胆汁淤积型或混合型肝损伤病程可长达6个月。n n慢性药物性肝损伤 急性药物性肝损伤根据血清酶学升高的特点分为：1 1、肝细胞性损伤：、肝细胞性损伤：ALTALT升高超过正常值上限升高超过正常值上限2 2倍倍以上，以上，ALP ALP正常；或正常；或ALT/ALPALT/ALP升高倍数升高倍数55。2 2、胆汁淤积性肝损伤：、胆汁淤积性肝损伤：ALPALP升高超过正常值上升高超过正常值上限限2 2倍以上，倍以上，ALTALT正常；正常；ALT/ALP ALT/ALP升高倍数升高倍数22。3 3、混合性肝损伤：、混合性肝损伤：ALT ALT、同时升高，其中、同时升高，其中ALTALT升高必须超过正常值上限升高必须超过正常值上限2 2倍，倍，ALT/ALP ALT/ALP升升高倍数比值在高倍数比值在2 25 5之间。之间。1、肝细胞性损伤:临床表现与急性病毒性肝炎类似,常见于异烟肼、氟烷、扑热息痛等。2、胆汁淤积性肝损伤：临床表现为阻塞性黄疸,常见于氯丙嗪、口服避孕药、丙酸酯红霉素等。3、混合性肝损伤:同时有肝细胞损害和黄疸的症状,常见于磺胺类、保泰松,抗惊厥药等。n n慢性药物性肝损伤分为慢性药物性肝炎、慢慢性药物性肝损伤分为慢性药物性肝炎、慢性淤胆、脂肪肝、肝硬化、药物诱发血管损性淤胆、脂肪肝、肝硬化、药物诱发血管损害性肝病和肝脏肿瘤等，各类病变之间可能害性肝病和肝脏肿瘤等，各类病变之间可能重叠。重叠。n n生化表现与慢性病毒性肝炎相同，可有生化表现与慢性病毒性肝炎相同，可有ALTALT、ASTAST、ALPALP、GGTGGT升高。升高。n n临床表现轻者无症状，重者可以发生肝功能临床表现轻者无症状，重者可以发生肝功能衰竭。衰竭。n n常见药物有醋酸环己脲、阿司匹林、氯苯酰常见药物有醋酸环己脲、阿司匹林、氯苯酰吲唑、甘氨苯喹、异烟肼、甲基多巴、丙硫吲唑、甘氨苯喹、异烟肼、甲基多巴、丙硫氧嘧啶、氯丙嗪、磺胺类以及口服避孕药物氧嘧啶、氯丙嗪、磺胺类以及口服避孕药物等。等。诊诊 断断 我国诊断标准：我国诊断标准：1 1、肝脏损害大多出现在用药后、肝脏损害大多出现在用药后1 14 4周内，少数药物潜周内，少数药物潜 伏期长。伏期长。2 2、初发症状可能有发热、皮疹、瘙痒等过敏现象。、初发症状可能有发热、皮疹、瘙痒等过敏现象。3 3、周围血液中嗜酸粒细胞大于、周围血液中嗜酸粒细胞大于6%6%。4 4、肝内胆汁淤积或实质细胞损害等临床和病理征象。、肝内胆汁淤积或实质细胞损害等临床和病理征象。5 5、淋巴细胞转化试验或巨嗜细胞、淋巴细胞转化试验或巨嗜细胞(白细胞白细胞)移动抑制试验阳移动抑制试验阳性。性。6 6、肝炎病毒标志如、肝炎病毒标志如HBsAgHBsAg、抗、抗-HBc-HBc抗体、抗抗体、抗HAV(IgMHAV(IgM型型)抗体、抗体、抗抗HCVHCV抗体、抗抗体、抗HEVHEV抗体等阴性。抗体等阴性。7 7、偶然再次给药可诱发。、偶然再次给药可诱发。凡具备上述（凡具备上述（1 1），加上（），加上（2 2）（）（7 7）项条件中任）项条件中任2 2项，项，可考虑诊断为药物性肝损伤。可考虑诊断为药物性肝损伤。1997 1997年欧洲年欧洲MariaMaria标准标准用药与临床症状出现的时间关系用药与临床症状出现的时间关系 A.A.用药至症状出现或检查异常时间用药至症状出现或检查异常时间 4d 4d 8 8周周(再用药时再用药时4d4d以内以内)3)3 4d 4d以内或以内或8 8周以后周以后 1 1 B.B.从停药至症状出现时间从停药至症状出现时间 0 0 7d 3 7d 3 8 8 15d 0 15d 0 16d(16d(除胺碘酮外除胺碘酮外)-3 )-3 C.C.停药至检查正常的时间停药至检查正常的时间(2(2倍正常值倍正常值)胆汁淤积胆汁淤积66个月或肝细胞损伤个月或肝细胞损伤222个月个月 0 0除外其他原因除外其他原因 病毒性肝炎病毒性肝炎(HAV(HAV、HBVHBV、HCVHCV、CMVCMV和和EBV)EBV)、酒精性肝炎、酒精性肝炎、阻塞性黄疸、其他阻塞性黄疸、其他(妊娠血压低下妊娠血压低下)完全除外完全除外 3 3 部分除外部分除外 1 1 可能有其他原因可能有其他原因 -1 -1 可疑其他原因可疑其他原因 -3 -3肝外症状肝外症状 出疹、发热、关节痛、白细胞减少、嗜酸细胞增多出疹、发热、关节痛、白细胞减少、嗜酸细胞增多(6%)(6%)4 4项以上阴性项以上阴性 4 4 2 2 3 3项阳性项阳性 3 3 1 1项阴性项阴性 2 2 无无 1 1有意或无意再用药有意或无意再用药 出现症状出现症状 3 3 无症状或未再给药无症状或未再给药 0 0所用药物有肝损报告所用药物有肝损报告 有有 2 2 无无(上市上市5 5年内年内)0)0 无无(上市上市5 5年以上年以上)-3)-3最后判断最后判断:17:17确定确定,14,141717可能性大可能性大,10,10 13 13有可能有可能,6,6 9 9可能性小可能性小,6,6除外除外临床分析线索：1 1、是否具有急性药物性肝损伤血清生化指标改变、是否具有急性药物性肝损伤血清生化指标改变的时序特征：首次用药出现在的时序特征：首次用药出现在5 59090天，停药天，停药后迅速恢复，再次用药出现。后迅速恢复，再次用药出现。2 2、是否排除肝损伤的其他病因：既往有无肝脏和、是否排除肝损伤的其他病因：既往有无肝脏和胆道疾病史、嗜酒史；通过检查除外肝炎病胆道疾病史、嗜酒史；通过检查除外肝炎病毒感染、胆道病变、酒精性肝损伤、低血压、毒感染、胆道病变、酒精性肝损伤、低血压、休克、心力衰竭、自身免疫性疾病、遗传或休克、心力衰竭、自身免疫性疾病、遗传或代谢性肝脏病变，以及职业或环境毒物所致代谢性肝脏病变，以及职业或环境毒物所致肝损伤。肝损伤。3 3、肝损伤是否符合该药已知不良反应类型：药品、肝损伤是否符合该药已知不良反应类型：药品说明书已注明或曾经报道是重要参考依据。说明书已注明或曾经报道是重要参考依据。治治 疗疗1 1、立即停用引起肝损害或可疑的药物。、立即停用引起肝损害或可疑的药物。2 2、早期清除和排泄体内的药物，洗胃、导泻、吸附清、早期清除和排泄体内的药物，洗胃、导泻、吸附清除胃肠道残留药物，应用血液透析、血液超滤促进除胃肠道残留药物，应用血液透析、血液超滤促进药物排泄。药物排泄。3 3、卧床休息，加强支持、对症治疗，监测肝功能指标、卧床休息，加强支持、对症治疗，监测肝功能指标的变化。的变化。4 4、可以选择抗氧化剂、保护性物质的前体、阻止损伤、可以选择抗氧化剂、保护性物质的前体、阻止损伤发生过程的干预剂或膜损伤的修复剂，临床上常用发生过程的干预剂或膜损伤的修复剂，临床上常用的药物还原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰的药物还原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰胆碱、熊去氧胆酸，也可以短期使用复方甘草甜素胆碱、熊去氧胆酸，也可以短期使用复方甘草甜素制剂。制剂。5 5、皮质激素有减轻淤胆的作用。、皮质激素有减轻淤胆的作用。7 7、重症药物性肝损伤可以选择人工肝脏支持治疗、肝、重症药物性肝损伤可以选择人工肝脏支持治疗、肝移植。移植。特殊解毒剂1、异烟肼引起的肝损害可以用较大剂量的维生素B6静脉点滴。2、-乙酰半胱氨酸对扑热息痛过量患者有特殊的疗效。预预 防防1 1、正确选择和应用各种药物，尤其慎用已知有、正确选择和应用各种药物，尤其慎用已知有肝毒性的药物。肝毒性的药物。2 2、忌长期用药及滥用药物，已出现过反应者应、忌长期用药及滥用药物，已出现过反应者应避免再次给与同样或相似药物。避免再次给与同样或相似药物。3 3、注意个体情况，避免促进和诱发药物性肝病、注意个体情况，避免促进和诱发药物性肝病的因素，如年龄、妊娠、饮酒、营养不良和的因素，如年龄、妊娠、饮酒、营养不良和过敏体质。过敏体质。4 4、了解患者的基础疾病，用药前对肝、肾功能、了解患者的基础疾病，用药前对肝、肾功能进行估计，用药期间适时监测。进行估计，用药期间适时监测。5 5、一旦出现肝功能异常或黄疸、一旦出现肝功能异常或黄疸,立即中止药物立即中止药物治疗。治疗。监监 测测n n无明显肝毒性的药物不需要监测。无明显肝毒性的药物不需要监测。n n有肝毒性可能的药物需要密切监测。有肝毒性可能的药物需要密切监测。n n肝脏血清生化指标是重要的临床监测方法。肝脏血清生化指标是重要的临床监测方法。n nALTALT升高超过正常值上限升高超过正常值上限2 25 5倍，但无临床症倍，但无临床症状，状，2 24 4周监测周监测血清生化指标。血清生化指标。n nALTALT升高超过正常值上限升高超过正常值上限3 3倍，倍，TBILTBIL升高超过升高超过正常值上限正常值上限2 2倍，倍，ALPALP正常，提示肝细胞性黄正常，提示肝细胞性黄疸，立即停药。疸，立即停药。n nALTALT升高超过正常值上限升高超过正常值上限1010倍，肯定为急性肝倍，肯定为急性肝损伤，立即停药。损伤，立即停药。急性药物性肝损伤全国多中心回顾性病例调查中华医学会消化分会肝胆疾病协作组中华医学会消化分会肝胆疾病协作组方方 法法 采用多中心回顾性病例登记调查方法，收集统计全国14家大型医院2000年1月2005年6月间成年住院病例，分析急性药物性肝损伤临床征象，按照国际共识意见诊断方法，进行急性药物性肝损伤关联性评价，列出可能导致急性药物性肝损伤的药物。结结 果果全国全国全国全国14141414家医院年度病例报告数及其年度分布家医院年度病例报告数及其年度分布家医院年度病例报告数及其年度分布家医院年度病例报告数及其年度分布 全国14家大型综合性医院2000年到2005年急性药物性肝损伤成年住院病例1207例，其中有185例因个案调查资料不完整无法纳入分析，可供实际分析病例数1022例。急性药物性肝损伤的临床类型与年龄之间的关系急性药物性肝损伤的临床类型与年龄之间的关系急性药物性肝损伤的临床类型与年龄之间的关系急性药物性肝损伤的临床类型与年龄之间的关系 按照国际共识意见进行临床生化分型的结果是，肝细胞型801例，胆汁淤积型182例，混合型39例。肝细胞型肝损伤构成比最高801例（78.4%）；重症药物性肝损伤68例（6.65%)；死亡5例，病死率0.49%。急性药物性肝损伤病因分析的关联性评价急性药物性肝损伤病因分析的关联性评价急性药物性肝损伤病因分析的关联性评价急性药物性肝损伤病因分析的关联性评价 非常可能非常可能 很可能很可能 可能可能 不大可能不大可能 无关无关 无法评价无法评价 合计合计HC 144 274 288 36 4 55 801HC 144 274 288 36 4 55 801CS 19 58 71 8 0 26 182CS 19 58 71 8 0 26 182MIXED 9 23 6 0 0 1 39MIXED 9 23 6 0 0 1 39 172 355 365 44 4 82 1022 172 355 365 44 4 82 1022 在纳入分析的1022例急性药物性肝损伤报告病例中，82例因无法获得计算服药至发病时间而被认为无法评价，非常可能占16.8，很可能占34.7，可能占35.7，绝大多数病例都处在可能和很可能的水平。n n引起药物性肝损伤前五类的药物分别是抗结核引起药物性肝损伤前五类的药物分别是抗结核药物、中药（包括各种中成药和中草药）、甲药物、中药（包括各种中成药和中草药）、甲状腺机能亢进治疗用药、化疗药物和免疫调节状腺机能亢进治疗用药、化疗药物和免疫调节剂。剂。n n抗结核药物是最常见原因（抗结核药物是最常见原因（229/1022229/1022，22.422.4），其次是中药引起的肝损伤（，其次是中药引起的肝损伤（190/1022190/1022，18.6%18.6%）。）。Thank you!