第六章-药品注册

第六章第六章-药品注册管理药品注册管理第一节第一节 药物研发与药品注册药物研发与药品注册管理管理一、药物研发的现状一、药物研发的现状新药开发：长周期、高投入、高风险新药开发：长周期、高投入、高风险一个有价值的新药，往往需要花费一个有价值的新药，往往需要花费10101212年的时间，平均耗资大约在年的时间，平均耗资大约在1010亿美元亿美元左右左右药物研发的漫长道路药物研发的漫长道路 发现发现发现发现 探索研究探索研究探索研究探索研究 充分研究充分研究充分研究充分研究 注册注册注册注册大量候选大量候选药物的合药物的合成成项目组项目组与计划与计划化合物化合物合成合成早早期案期案例性例性研究研究候选候选化合化合物物制剂开制剂开发发动物动物安全安全性研性研究究筛选筛选健康志愿者健康志愿者研究研究I期期候选药物测试候选药物测试(III期期)100-300患患者研究者研究(II期期)临床数临床数临床数临床数据分析据分析据分析据分析制药的研发是一个耗资巨大制药的研发是一个耗资巨大而高风险的过程而高风险的过程5000个化合物中只有一个被批准为新的药物个化合物中只有一个被批准为新的药物开发一个新药的费用大大增加开发一个新药的费用大大增加被筛选的化合物被筛选的化合物研制研制/临床前研究临床前研究5-61-21-2I期临床试验期临床试验II期期III期期注册注册总计总计31-212-155,000-10,00051138318802197519872000药物研发时间药物研发时间每个处方药的花费每个处方药的花费（百万美元）百万美元）资料来源：资料来源：PhRMA年报年报2003年年研发投入分配研发投入分配临床临床临床临床、期期期期-28.3%-28.3%-28.3%-28.3%临床临床临床临床期期期期-5.8%-5.8%-5.8%-5.8%临床试验阶段临床试验阶段临床试验阶段临床试验阶段(1/3(1/3(1/3(1/3的投入的投入的投入的投入)严格的生产标准严格的生产标准严格的生产标准严格的生产标准(占占占占9.9%)9.9%)9.9%)9.9%)流程设计流程设计流程设计流程设计质量控制质量控制质量控制质量控制临床试验前的研发临床试验前的研发临床试验前的研发临床试验前的研发成本成本成本成本(占占占占41.3%41.3%41.3%41.3%）化合物的合成和提取化合物的合成和提取化合物的合成和提取化合物的合成和提取-12%-12%-12%-12%生物筛选和药理学检测生物筛选和药理学检测生物筛选和药理学检测生物筛选和药理学检测-19.1%-19.1%-19.1%-19.1%毒性和安全性试验毒性和安全性试验毒性和安全性试验毒性和安全性试验-9.2%-9.2%-9.2%-9.2%二、药物研究开发的未来趋势二、药物研究开发的未来趋势药物研发药物研发Research and Development,R&DResearch and Development,R&D研究开发全创新药研究开发全创新药新分子实体（新分子实体（New Molecular EntityNew Molecular Entity，NME)NME)新化学实体（新化学实体（New Chemical EntityNew Chemical Entity，NCE NCE）新活性实体（新活性实体（New Active SubstancesNew Active Substances，NASs)NASs)已上市药物结构改造已上市药物结构改造Me-tooMe-too药药(模仿性创新模仿性创新)已上市药物延伸性研究已上市药物延伸性研究新剂型、新适应症新剂型、新适应症新生化药物新生化药物新天然药物新天然药物 新工艺、新辅料新工艺、新辅料三、国内外药品注册管理概况三、国内外药品注册管理概况（一）药品注册管理的法制化发展（一）药品注册管理的法制化发展以美国为例以美国为例19061906年美国国会通过并颁布了第一部综年美国国会通过并颁布了第一部综合性药品管理法律合性药品管理法律纯净食品与药品法纯净食品与药品法案案（Pure Food and Drugs ActPure Food and Drugs Act）未对药品注册提出要求未对药品注册提出要求19381938年食品、药品和化妆品法年食品、药品和化妆品法背景：背景：19371937年磺胺酏剂事件年磺胺酏剂事件*增加了化妆品管理规定增加了化妆品管理规定*要求药物必须经过充分安全性试验要求药物必须经过充分安全性试验*制药企业提供制药企业提供药品安全性药品安全性的证明的证明*明确药品必须贴标签，标签必须完善、明确药品必须贴标签，标签必须完善、明示、附说明书明示、附说明书19621962年年Kefauver-HarrisKefauver-Harris修正案修正案 背景：反应停事件。背景：反应停事件。进一步强调药品的疗效和安全性。进一步强调药品的疗效和安全性。上市前要有安全性和有效性的证明并得上市前要有安全性和有效性的证明并得到到FDAFDA的正式许可；引入的正式许可；引入GMPGMP；规定了新药审批和研究中新药审批的程规定了新药审批和研究中新药审批的程序。序。19801980年修正案年修正案明确新药审批程序，缩短新药审批时限；明确新药审批程序，缩短新药审批时限；凡制售的药品品种及药厂、批发商，都须报经登凡制售的药品品种及药厂、批发商，都须报经登记审查批准；记审查批准；规定药品质量标准制度、药政视察员制度、药品规定药品质量标准制度、药政视察员制度、药品不良反应报告系统等。不良反应报告系统等。（二）各国药品注册管理制度的内容（二）各国药品注册管理制度的内容定义新药，明确药品注册范围；定义新药，明确药品注册范围；明确新药注册集中于中央政府卫生行政部门（或有明确新药注册集中于中央政府卫生行政部门（或有关部门）专门机构负责审批注册；关部门）专门机构负责审批注册；规定申请和审批程序；规定申请和审批程序；规定申请者必须提交的研究资料；规定申请者必须提交的研究资料；制定各项试验研究指南；制定各项试验研究指南；实行实行GLPGLP和和GCPGCP（三）我国药品注册管理的发展（三）我国药品注册管理的发展19781978年卫生部、国家医药管理局发布新药管理办法年卫生部、国家医药管理局发布新药管理办法（试行）（试行）19851985年卫生部发布新药审批办法年卫生部发布新药审批办法19991999年年SDASDA修订发布新药审批办法、新生物制品审修订发布新药审批办法、新生物制品审批办法、新药保护和技术转让的规定、仿制药品批办法、新药保护和技术转让的规定、仿制药品审批办法、进口药品管理办法审批办法、进口药品管理办法19991999年年SDASDA发布药品非临床试验质量管理规范（试行）发布药品非临床试验质量管理规范（试行）和药品临床试验管理规范（试行）和药品临床试验管理规范（试行）20022002年年-SDA-SDA发布药品注册管理办法（试行）发布药品注册管理办法（试行）原新药审批办法、新生物制品审批办法、原新药审批办法、新生物制品审批办法、新药保护和技术转让的规定、仿制药品审批办新药保护和技术转让的规定、仿制药品审批办法、进口药品管理办法废除法、进口药品管理办法废除20032003年年-SFDA-SFDA修订药物非临床研究质量管理修订药物非临床研究质量管理规范（规范（GLPGLP），药物临床试验质量管理规范），药物临床试验质量管理规范（GCPGCP）20052005年年-SFDA-SFDA发布药品注册管理办法发布药品注册管理办法20072007年年7 7月月1010日日-SFDA-SFDA发布修订后的药品注册发布修订后的药品注册管理办法，自管理办法，自20072007年年1010月月1 1日起实施。日起实施。（四）药品注册管理办法主要内容（四）药品注册管理办法主要内容共十五章共十五章177177条，六个附件。条，六个附件。第一章第一章 总总 则则第二章基本要求第二章基本要求第三章药物的临床试验第三章药物的临床试验第四章新药申请的申报与审批第四章新药申请的申报与审批第五章仿制药的申报与审批第五章仿制药的申报与审批第六章进口药品的申报与审批第六章进口药品的申报与审批第七章非处方药的申报第七章非处方药的申报第八章补充申请的申报与审批第八章补充申请的申报与审批第九章药品再注册第九章药品再注册第十章药品注册检验第十章药品注册检验第十一章药品注册标准和说明书第十一章药品注册标准和说明书 第十二章时第十二章时 限限 第十三章复第十三章复 审审 第十四章法律责任第十四章法律责任 第十五章附第十五章附 则则 附附件件1 1：中中药药、天天然然药药物物注注册册分分类类及及申申报报资资料料要要求求附件附件2 2：化学药品注册分类及申报资料要求：化学药品注册分类及申报资料要求附件附件3 3：生物制品注册分类及申报资料要求：生物制品注册分类及申报资料要求附件附件4 4：药品补充申请注册事项及申报资料要求：药品补充申请注册事项及申报资料要求附件附件5 5：药品再注册申报资料项目：药品再注册申报资料项目附附件件6 6：新新药药监监测测期期 期期限限表表（说说明明：除除以以下下情情形形的新药不设立监测期）的新药不设立监测期）第二节第二节 药品注册的基本概念、药品注册的基本概念、分类及药品命名分类及药品命名1、药品注册、药品注册药品注册药品注册-是指国家食品药品监督管理是指国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。定是否同意其申请的审批过程。前置性药品管理制度前置性药品管理制度一、药品注册的基本概念一、药品注册的基本概念2 2、药品注册申请人、药品注册申请人药品注册申请人：药品注册申请人：是指提出药品注册申请并承担相是指提出药品注册申请并承担相应法律责任的机构。应法律责任的机构。境内申请人境内申请人应当是在中国境内合法登记并能独立应当是在中国境内合法登记并能独立承担民事责任的机构，承担民事责任的机构，境外申请人境外申请人应当是境外合法应当是境外合法制药厂商。境外申请人办理进口药品注册，应当由制药厂商。境外申请人办理进口药品注册，应当由其驻中国境内的办事机构或者由其委托的中国境内其驻中国境内的办事机构或者由其委托的中国境内代理机构办理。代理机构办理。办理药品注册申请事务的人员应当具有相应的专业办理药品注册申请事务的人员应当具有相应的专业知识，熟悉药品注册的法律、法规及技术要求。知识，熟悉药品注册的法律、法规及技术要求。3、药品注册申请、药品注册申请药品注册申请包括药品注册申请包括新药申请新药申请、仿制药仿制药申请申请、进口药品申请进口药品申请及其及其补充申请补充申请和和再注册申请再注册申请。新新药药申申请请，是是指指未未曾曾在在中中国国境境内内上上市市销销售售的的药药品的注册申请。品的注册申请。（对对已已上上市市药药品品改改变变剂剂型型、改改变变给给药药途途径径、增增加加新新适适应应症症的的药药品品注注册册按按照照新新药药申申请请的的程程序序申申报。）报。）仿仿制制药药申申请请，是是指指生生产产国国家家食食品品药药品品监监督督管管理理局局已已批批准准上上市市的的已已有有国国家家标标准准的的药药品品的的注注册册申申请；但是生物制品按照新药申请的程序申报。请；但是生物制品按照新药申请的程序申报。进进口口药药品品申申请请，是是指指境境外外生生产产的的药药品品在在中中国国境境内上市销售的注册申请。内上市销售的注册申请。补补充充申申请请，是是指指新新药药申申请请、仿仿制制药药申申请请或或者者进进口口药药品品申申请请经经批批准准后后，改改变变、增增加加或或者者取取消消原原批准事项或者内容的注册申请。批准事项或者内容的注册申请。再再注注册册申申请请，是是指指药药品品批批准准证证明明文文件件有有效效期期满满后后申申请请人人拟拟继继续续生生产产或或者者进进口口该该药药品品的的注注册册申申请。请。4、药品注册管理机构、药品注册管理机构SFDASFDA主主管管全全国国药药品品注注册册管管理理工工作作，负负责责对对药药物物临临床床试试验验、药品生产和进口的审批。药品生产和进口的审批。省省FDAFDA依依法法对对申申报报药药物物的的研研制制情情况况及及条条件件进进行行核核查查，对对药药品品注注册册申申报报资资料料的的完完整整性性、规规范范性性和和真真实实性性进进行行审审核，并组织对试制的样品进行检验。核，并组织对试制的样品进行检验。二、药品的注册分类二、药品的注册分类附件附件1 1：中药、天然药物注册分类及申报中药、天然药物注册分类及申报资料要求资料要求附件附件2 2：化学药品注册分类及申报资料要化学药品注册分类及申报资料要求求附件附件3 3：生物制品注册分类及申报资料要生物制品注册分类及申报资料要求求（一）中药、天然药物注册分类（一）中药、天然药物注册分类中中药药-指指在在我我国国传传统统医医药药理理论论指指导导下下使用的药用物质及其制剂。使用的药用物质及其制剂。天天然然药药物物-指指在在现现代代医医药药理理论论指指导导下下使用的天然药用物质及其制剂。使用的天然药用物质及其制剂。1.1.未未在在国国内内上上市市销销售售的的从从植植物物、动动物物、矿矿物物等等物物质质中中提提取取的有效成份及其制剂。的有效成份及其制剂。2.2.新发现的药材及其制剂。新发现的药材及其制剂。3.3.新的中药材代用品。新的中药材代用品。4.4.药材新的药用部位及其制剂。药材新的药用部位及其制剂。5.5.未未在在国国内内上上市市销销售售的的从从植植物物、动动物物、矿矿物物等等物物质质中中提提取取的有效部位及其制剂。的有效部位及其制剂。6.6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。7.7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。8.8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。9.9.仿制药。仿制药。（二）化学药品注册分类及申报资料要求（二）化学药品注册分类及申报资料要求1.1.未在国内外上市销售的药品：未在国内外上市销售的药品：（1 1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2 2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；其制剂；（3 3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；体及其制剂；（4 4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5 5）新的复方制剂；）新的复方制剂；（6 6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。应症。2.2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。3.3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1 1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；不改变给药途径的制剂；（2 2）已在国外上市销售的复方制剂，和）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；给药途径的制剂；（3 3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；（4 4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。4.4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。但不改变其药理作用的原料药及其制剂。5.5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。6.6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。已有国家药品标准的原料药或者制剂。（三）生物制品注册分类及申报资料要求（三）生物制品注册分类及申报资料要求 1.1.治疗用生物制品注册分类（教材治疗用生物制品注册分类（教材P P152152）；）；2.2.预防用生物制品注册分类（教材预防用生物制品注册分类（教材P P153153）。）。药药品名称品名称注册注册类别类别品品规规申申请请企企业业盐盐酸安妥沙星酸安妥沙星化化药药1.1类类原料原料药药安徽安徽环环球球药业药业股份有限公司股份有限公司盐盐酸安妥沙星片酸安妥沙星片化化药药1.1类类片片剂剂安徽安徽环环球球药业药业股份有限公司股份有限公司左奥硝左奥硝唑唑化化药药1.3类类原料原料药药南京圣和南京圣和药业药业有限公司有限公司左奥硝左奥硝唑氯唑氯化化钠钠注射液注射液化化药药1.3类类注射注射剂剂南京圣和南京圣和药业药业有限公司有限公司利福平异烟利福平异烟肼肼片片化化药药1.5类类片片剂剂沈阳沈阳红红旗制旗制药药有限公司有限公司尼群洛尼群洛尔尔片片化化药药1.5类类片片剂剂江江苏苏吉吉贝贝尔尔药业药业有限公司有限公司乙胺吡乙胺吡嗪嗪利福异烟片利福异烟片化化药药1.5类类片片剂剂沈阳沈阳红红旗制旗制药药有限公司有限公司注射用注射用头孢头孢曲松曲松钠钠他他唑唑巴坦巴坦钠钠化化药药1.5类类注射注射剂剂（1.0g）海口奇力制海口奇力制药药有限公司有限公司注射用注射用头孢头孢曲松曲松钠钠他他唑唑巴坦巴坦钠钠化化药药1.5类类注射注射剂剂（2.0g）海口奇力制海口奇力制药药有限公司有限公司注射用注射用头孢噻肟钠头孢噻肟钠舒巴舒巴坦坦钠钠化化药药1.5类类注射注射剂剂湘北威湘北威尔尔曼制曼制药药有限公司有限公司冻冻干干A、C群群脑脑膜炎球菌膜炎球菌多糖多糖结结合疫苗合疫苗预预防用生物制品防用生物制品1类类注射注射剂剂玉溪沃森生物技玉溪沃森生物技术术有限公司有限公司口服重口服重组组幽幽门门螺杆菌疫螺杆菌疫苗苗预预防用生物制品防用生物制品1类类注射注射剂剂重重庆庆康康卫卫生物科技有限公司，生物科技有限公司，中国人民解放中国人民解放军军第三第三军军医大医大学学表表1 20091 2009年批准的年批准的1 1类新药类新药三、新药的命名三、新药的命名阅读教材阅读教材P P153154153154思考：思考：化学药品、中药材、中药制剂的名称分别化学药品、中药材、中药制剂的名称分别包括哪几部分？包括哪几部分？药品通用名药品通用名和和商品名商品名的区别？的区别？药品命名的基本方法和原则。药品命名的基本方法和原则。第三节第三节 药物的上市前研究药物的上市前研究一、药物临床前研究一、药物临床前研究（一）临床前研究内容（一）临床前研究内容1 1、综述研究、综述研究2 2、药学研究：、药学研究：1 1制备工艺、制备工艺、2 2理化性质、理化性质、3 3纯度、纯度、4 4检验方检验方法、法、5 5处方筛选、处方筛选、6 6剂型、剂型、7 7稳定性、稳定性、8 8质量质量标准标准3 3、药理毒理研究、药理毒理研究1 1）主要药效学研究：）主要药效学研究：2 2）一般药理研究：观察主要药效以外的其它）一般药理研究：观察主要药效以外的其它作用作用3 3）毒理学研究）毒理学研究（1 1）全身性用药的毒性试验（急性、长期）全身性用药的毒性试验（急性、长期）（2 2）局部用药的毒性试验）局部用药的毒性试验（3 3）特殊毒理研究（致突变、生殖毒性、致癌）特殊毒理研究（致突变、生殖毒性、致癌）（4 4）药物依赖性试验）药物依赖性试验4 4）药代动力学研究）药代动力学研究要求：安全性评价遵循药物非临床研究质量管要求：安全性评价遵循药物非临床研究质量管理规范理规范(GLP)(GLP)二、药物的临床试验二、药物的临床试验药物临床试验也包括药物的生物等效性药物临床试验也包括药物的生物等效性试验。试验。药物临床试验必须经药物临床试验必须经SFDASFDA批准后实施。批准后实施。临床研究必须执行药物临床试验质量临床研究必须执行药物临床试验质量管理规范（管理规范（GCPGCP）。）。申请新药注册，应当进行临床试验。仿制申请新药注册，应当进行临床试验。仿制药申请和补充申请，根据本办法附件规定药申请和补充申请，根据本办法附件规定进行临床试验。进行临床试验。（一）临床试验的分期及最低病例数要求（一）临床试验的分期及最低病例数要求临床试验分为临床试验分为、期。期。（1 1）期临床试验期临床试验初步的临床药理学及人体安全性评价试初步的临床药理学及人体安全性评价试验。验。观察人体对于新药的耐受程度和药观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。据。病例：病例：20-3020-30例。例。（2 2）期临床试验期临床试验治疗作用初步评价阶段。治疗作用初步评价阶段。初步评价药物对目标初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。供依据。要求：此阶段的研究设计可以根据具体的研究要求：此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。试验。病例（试验组）：病例（试验组）：100100例。例。（3 3）期临床试验期临床试验治疗作用确证阶段。治疗作用确证阶段。进一步验证药物对目标适进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。分的依据。要求：试验一般应为具有足够样本量的随机盲要求：试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验；法对照试验；病例：试验组病例：试验组300300例。例。期临床试验结束可申请新药生产期临床试验结束可申请新药生产（4 4）期临床试验期临床试验新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛的使用条件下的药物的疗其目的是考察在广泛的使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系，改进给药剂量等用的利益与风险关系，改进给药剂量等.要求：开放试验；要求：开放试验；病例：病例：20002000例例2 2、生物等效性试验：、生物等效性试验：用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。收程度和速度有无统计学差异的人体试验。要求：盲法或开放试验；病例：要求：盲法或开放试验；病例：18-2418-24例例（二）（二）药物临床研究的管理（要点）药物临床研究的管理（要点）申请人应从具有药物临床试验资格的机构中选申请人应从具有药物临床试验资格的机构中选择进行临床试验。择进行临床试验。临床试验药物应当在符合临床试验药物应当在符合GMPGMP条件的车间，严条件的车间，严格按照格按照GMPGMP要求制备、提供。要求制备、提供。申请人对临床试验用药物的质量负责。申请人对临床试验用药物的质量负责。申请人完成临床试验后，应当向国家食品药品监督管理局申请人完成临床试验后，应当向国家食品药品监督管理局提交临床试验总结报告、统计分析报告以及数据库。提交临床试验总结报告、统计分析报告以及数据库。药物临床试验应当在批准后药物临床试验应当在批准后3 3年内年内实施。逾期未实施的，实施。逾期未实施的，原批准证明文件自行废止；仍需进行临床试验的，应当重原批准证明文件自行废止；仍需进行临床试验的，应当重新申请。新申请。临床试验过程中发生严重不良事件的，研究者应当在临床试验过程中发生严重不良事件的，研究者应当在2424小时内报告有关省、自治区、直辖市药品监督管理部门和小时内报告有关省、自治区、直辖市药品监督管理部门和国家食品药品监督管理局，通知申请人，并及时向伦理委国家食品药品监督管理局，通知申请人，并及时向伦理委员会报告。员会报告。三、GLP与GCP（一）药物非临床研究质量管理规范（一）药物非临床研究质量管理规范GLP,Good Laboratory PracticeGLP,Good Laboratory Practice2003年年6月月4日通过，自日通过，自2003年年9月月1日起日起施行。施行。GLPGLP的主要内容的主要内容第一章总则第一章总则第二章组织机构和人员第二章组织机构和人员第三章实验设施第三章实验设施第四章仪器设备和实验材料第四章仪器设备和实验材料第五章标准操作规程第五章标准操作规程第六章研究工作的实施第六章研究工作的实施第七章资料档案第七章资料档案第八章监督检查第八章监督检查1、实施GLP的目的 为提高药品非临床研究的质量，确保为提高药品非临床研究的质量，确保实验资料的真实性、完整性和可靠性，实验资料的真实性、完整性和可靠性，保障人们用药安全。保障人们用药安全。2、GLP适用范围适用于为申请药品注册而进行的非临床研究。3、术语定义术语定义（1 1）非临床研究：）非临床研究：为评价药物安全性，在实验室条件为评价药物安全性，在实验室条件下，用实验系统进行的各种毒性试验下，用实验系统进行的各种毒性试验，包括单次给药，包括单次给药的毒性试验、反复给药的毒性试验、生殖毒性试验、的毒性试验、反复给药的毒性试验、生殖毒性试验、遗传毒性试验、致癌试验、局部毒性试验、免疫原性遗传毒性试验、致癌试验、局部毒性试验、免疫原性试验、依赖性试验、毒代动力学试验及与评价药物安试验、依赖性试验、毒代动力学试验及与评价药物安全性有关的其它试验。全性有关的其它试验。（2 2）非临床安全性评价研究机构：系指从事药物非临）非临床安全性评价研究机构：系指从事药物非临床研究的实验室。床研究的实验室。（3 3）实验系统：系指用于毒性试验的动物、植物、微）实验系统：系指用于毒性试验的动物、植物、微生物以及器官、组织、细胞、基因等生物以及器官、组织、细胞、基因等4、GLP认证管理认证管理通过通过GLP认证的机构认证的机构序号序号机构名称机构名称认证时间认证时间1 1中国药品生物制品检定所（国家药物安全评价监测中心）中国药品生物制品检定所（国家药物安全评价监测中心）2003.05.202003.05.202 2上海医药工业研究院（国家上海新药安全评价研究中心）上海医药工业研究院（国家上海新药安全评价研究中心）3 3江苏省药物研究所（江苏省药物安全性评价中心）江苏省药物研究所（江苏省药物安全性评价中心）4 4沈阳化工研究院安全评价中心（国家沈阳新药安全评价研究中心）沈阳化工研究院安全评价中心（国家沈阳新药安全评价研究中心）5 5四川省天然药物研究所（安全性评价中心）四川省天然药物研究所（安全性评价中心）2004.03.182004.03.186 6中国科学院上海药物研究所（药物安全评价研究中心）中国科学院上海药物研究所（药物安全评价研究中心）2004.08.032004.08.037 7广州市医药工业研究所（新药安全评价研究重点实验室）广州市医药工业研究所（新药安全评价研究重点实验室）2004.09.062004.09.068 8浙江省医学科学院（新药安全评价研究重点实验室）浙江省医学科学院（新药安全评价研究重点实验室）2004.09.072004.09.079 9国家成都中药安全性评价中心国家成都中药安全性评价中心2004.12.092004.12.091010吉林天药科技药物安全评价有限公司吉林天药科技药物安全评价有限公司2004.12.232004.12.231111北京协和建昊医药技术开发有限责任司（中国医学科学院中国协和医科大学新药北京协和建昊医药技术开发有限责任司（中国医学科学院中国协和医科大学新药安全评价研究中心）安全评价研究中心）1212湖北省医药工业研究院有限公司（湖北省药物安全性评价中心）湖北省医药工业研究院有限公司（湖北省药物安全性评价中心）2005.01.242005.01.241313军事医学科学院毒物药物研究所（国家北京药物安全评价中心）军事医学科学院毒物药物研究所（国家北京药物安全评价中心）2005.02.062005.02.061414山东大学（山东大学新药评价中心药物安全性评价实验室）山东大学（山东大学新药评价中心药物安全性评价实验室）1515北京昭衍新药研究中心北京昭衍新药研究中心2005.07.052005.07.051616四川省天然药物研究所（安全性评价中心）四川省天然药物研究所（安全性评价中心）2006-03.202006-03.201717云南省药物研究所（药物安全性评价中心）云南省药物研究所（药物安全性评价中心）1818山东省医药工业研究所（药物安全性评价中心）山东省医药工业研究所（药物安全性评价中心）1919中国辐射防护研究院（药物安全性评价中心）中国辐射防护研究院（药物安全性评价中心）2020新疆维吾尔自治区维吾尔医研究所（药物安全性评价中心）新疆维吾尔自治区维吾尔医研究所（药物安全性评价中心）2121四川抗菌素工业研究所有限公司（国药控股安全性评价研究中心）四川抗菌素工业研究所有限公司（国药控股安全性评价研究中心）2222上海中医药大学（药物安全评价研究中心）上海中医药大学（药物安全评价研究中心）2006.07.272006.07.272323中国人民解放军第二军医大学（药物安全性评价中心）中国人民解放军第二军医大学（药物安全性评价中心）2006.11.082006.11.082424中国人民解放军第二军医大学（药物安全性评价中心）中国人民解放军第二军医大学（药物安全性评价中心）2007.03.292007.03.292525中国医学科学院实验动物研究所中国医学科学院实验动物研究所2626天津药物研究院（天津市新药安全评价研究中心）天津药物研究院（天津市新药安全评价研究中心）2727广州中医药大学科技产业园有限公司（新南方药物安全性评价中心）广州中医药大学科技产业园有限公司（新南方药物安全性评价中心）2007.12.102007.12.102828辽宁省食品药品检验所（药物安全评价中心）辽宁省食品药品检验所（药物安全评价中心）2929北京市药品检验所（药物安全评价中心）北京市药品检验所（药物安全评价中心）2008.08.042008.08.043030青岛市药品检验所（新药安全评价中心）青岛市药品检验所（新药安全评价中心）3131山东大学（新药评价中心药物安全性评价实验室山东大学（新药评价中心药物安全性评价实验室 ）2008.12.312008.12.313232上海市计划生育科学研究所（中国生育调节药物毒理检测中心）上海市计划生育科学研究所（中国生育调节药物毒理检测中心）2009.03.202009.03.203333山东绿叶制药有限公司（山东绿叶药物安全评价中心）山东绿叶制药有限公司（山东绿叶药物安全评价中心）（二）药物临床试验质量管理规范（二）药物临床试验质量管理规范GCP,Good Clinical PracticeGCP,Good Clinical Practice 20032003年年6 6月月4 4日经国家食品药品监督管理日经国家食品药品监督管理局局务会审议通过，自局局务会审议通过，自20032003年年9 9月月1 1日起日起施行。施行。药药物物临临床床试试验验质质量量管管理理规规范范是是临临床床试试验验全全过过程程的的标标准准规规定定，包包括括方方案案设设计计、组组织织实实施施、监监查查、稽稽查查、记记录录、分分析总结和报告。析总结和报告。凡凡进进行行各各期期临临床床试试验验、人人体体生生物物利利用用度度或或生生物物等等效效性性试试验，均须按本规范执行。验，均须按本规范执行。所有以人为对象的研究必须符合世界医学大所有以人为对象的研究必须符合世界医学大会赫尔辛基宣言，即公正、尊重人格、力求会赫尔辛基宣言，即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。事件回顾：他们在不知情下试药而死事件回顾：他们在不知情下试药而死 1998 1998年，浙江农妇沈新连在不知情下成为韩国试验药年，浙江农妇沈新连在不知情下成为韩国试验药的试药人。的试药人。20042004年年2 2月患尿毒症去世。月患尿毒症去世。2003 2003年，年，3939名艾滋病毒感染者被选中参加北京地坛医名艾滋病毒感染者被选中参加北京地坛医院药物试验。院药物试验。7 7人死亡。人死亡。2004 2004年，泰国卫生部和美国医药公司推行艾滋病疫苗年，泰国卫生部和美国医药公司推行艾滋病疫苗人体试验计划失败，人体试验计划失败，106106人染上艾滋病毒人染上艾滋病毒.2003 2003年，纽约年，纽约“曼哈顿圣灵少儿中心曼哈顿圣灵少儿中心”(ICC)”(ICC)利用在那利用在那里受托抚养的里受托抚养的5050多名艾滋病毒携带儿童，多名艾滋病毒携带儿童，1313次大剂量试服次大剂量试服副作用极强的艾滋新药。年龄最小者仅副作用极强的艾滋新药。年龄最小者仅3 3月大。月大。1996 1996年，美国辉瑞公司对年，美国辉瑞公司对100100名尼日利亚儿童试药。名尼日利亚儿童试药。1111人死亡，余者出现大脑损害、部分瘫痪或耳聋等症状。人死亡，余者出现大脑损害、部分瘫痪或耳聋等症状。GCPGCP的内容的内容第一章总则第一章总则 第二章临床试验前的准备与必要条件第二章临床试验前的准备与必要条件 第三章受试者的权益保障第三章受试者的权益保障 第四章试验方案第四章试验方案 第五章研究者的职责第五章研究者的职责第六章申办者的职责第六章申办者的职责 第七章监查员的职责第七章监查员的职责 第八章记录与报告第八章记录与报告 第九章数据管理与统计分析第九章数据管理与统计分析 第十章试验用药品的管理第十章试验用药品的管理 第十一章质量保证第十一章质量保证 第十二章多中心试验第十二章多中心试验 第十三章附则第十三章附则 临临床床试试验验（Clinical Clinical TrialTrial），指指任任何何在在人人体体（病病人人或或健健康康志志愿愿者者）进进行行药药物物的的系系统统性性研研究究，以以证证实实或或揭揭示示试试验验药药物物的的作作用用、不不良良反反应应及及/或或试试验验药药物物的的吸吸收收、分分布布、代代谢谢和和排排泄泄，目目的的是确定试验药物的疗效与安全性。是确定试验药物的疗效与安全性。知知情情同同意意（Informed Informed ConsentConsent），指指向向受受试试者者告告知知一一项项试试验验的的各各方方面面情情况况后后，受受试试者者自自愿愿确确认认其其同同意意参参加加该该项项临临床床试试验验的的过过程程，须须以以签签名名和和注注明明日日期期的的知知情情同同意书作为文件证明。意书作为文件证明。知知情情同同意意书书（Informed Informed Consent Consent FormForm），是是每每位位受受试试者者表表示示自自愿愿参参加加某某一一试试验验的的文文件件证证明明。研研究究者者需需向向受受试试者者说说明明试试验验性性质质、试试验验目目的的、可可能能的的受受益益和和风风险险、可可供供选选用用的的其其他他治治疗疗方方法法以以及及符符合合赫赫尔尔辛辛基基宣宣言言规规定定的的受受试试者者的的权权利利和和义义务务等等，使使受受试试者者充充分分了了解解后后表达其同意。表达其同意。伦伦理理委委员员会会（Ethics Ethics CommitteeCommittee），由由医医学学专专业业人人员员、法法律律专专家家及及非非医医务务人人员员组组成成的的独独立立组组织织，其其职职责责为为核核查查临临床床试试验验方方案案及及附附件件是是否否合合乎乎道道德德，并并为为之之提提供供公公众众保保证证，确确保保受受试试者者的的安安全全、健健康康和和权权益益受受到到保保护护。该该委委员员会会的的组组成成和和一一切切活活动动不不应应受受临临床床试试验验组组织织和和实实施施者者的的干干扰或影响。扰或影响。第四节第四节 药品审批管理药品审批管理一、新药申请的申报与审批：一、新药申请的申报与审批：新药临床试验的申报审批新药临床试验的申报审批新药生产上市的申报审批新药生产上市的申报审批1 1国家食品药品监督管理局对下列申请可国家食品药品监督管理局对下列申请可以实行特殊审批：以实行特殊审批：（1 1）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂，新发现的药材及其制剂；中提取的有效成份及其制剂，新发现的药材及其制剂；（2 2）未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生）未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品；物制品；（3 3）治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且具有）治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且具有明显临床治疗优势的新药；明显临床治疗优势的新药；（4 4）治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药。）治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药。（一）新药审批的有关规定（一）新药审批的有关规定符合前款规定的药品，申请人在药品注符合前款规定的药品，申请人在药品注册过程中可以提出特殊审批的申请，由册过程中可以提出特殊审批的申请，由国家食品药品监督管理局药品审评中心国家食品药品监督管理局药品审评中心组织专家会议讨论确定是否实行特殊审组织专家会议讨论确定是否实行特殊审批。批。特殊审批的具体办法另行制定。特殊审批的具体办法另行制定。2 2联合研制的新药申报联合研制的新药申报多个单位联合研制的新药，应当由多个单位联合研制的新药，应当由其中的一个其中的一个单位单位申请注册，其他单位不得重复申请；需要申请注册，其他单位不得重复申请；需要联合申请的，应当共同署名作为该新药的申请联合申请的，应当共同署名作为该新药的申请人。新药申请获得批准后每个品种，包括同一人。新药申请获得批准后每个品种，包括同一品种的不同规格，只能由一个单位生产。品种的不同规格，只能由一个单位生产。3 3申报材料资料的提交申报材料资料的提交药品注册申报资料应当一次性提交，药品注册申请受理药品注册申报资料应当一次性提交，药品注册申请受理后不得自行补充新的技术资料（进入特殊审批程序的注后不得自行补充新的技术资料（进入特殊审批程序的注册申请或者涉及药品安全性的新发现，以及按要求补充册申请或者涉及药品安全性的新发现，以及按要求补充资料的除外）。资料的除外）。申请人认为必须补充新的技术资料的，应当撤回其药品申请人认为必须补充新的技术资料的，应当撤回其药品注册申请。申请人重新申报的，应当符合本办法有关规注册申请。申请人重新申报的，应当符合本办法有关规定且尚无同品种进入新药监测期。定且尚无同品种进入新药监测期。（二）新药临床试验的申报审批（二）新药临床试验的申报审批完成临床前研究后，申请人填写药品注册申完成临床前研究后，申请人填写药品注册申请表请表省省DA DA：对申报资料进行形式审查，符合要求：对申报资料进行形式审查，符合要求的，出具药品注册申请受理通知书的，出具药品注册申请受理通知书省省DA DA：自受理申请之日起：自受理申请之日起5 5日内组织对药物日内组织对药物研制情况及原始资料进行现场核查，对申报资研制情况及原始资料进行现场核查，对申报资料进行初步审查，提出审查意见料进行初步审查，提出审查意见省药检所：注册检验（样品检验、标准复核）省药检所：注册检验（样品检验、标准复核）省省DADA将审查意见、核查报告以及申报资料送将审查意见、核查报告以及申报资料送交国家食品药品监督管理局药品审评中心交国家食品药品监督管理局药品审评中心省药检所省药检所在规定的时间内将药品注册检验报告送交国在规定的时间内将药品注册检验报告送交国家食品药品监督管理局药品审评中心家食品药品监督管理局药品审评中心审评中心：组织药学、医学及其他技术人员对申报资审评中心：组织药学、医学及其他技术人员对申报资料进行技术审评技术审评，提出技术审评意见，连同料进行技术审评技术审评，提出技术审评意见，连同有关资料报送国家食品药品监督管理局。有关资料报送国家食品药品监督管理局。SFDASFDA：作出审批决定。符合规定的，发给：作出审批决定。符合规定的，发给药物临床药物临床试验批件试验批件；不符合规定的，发给审批意见通知件；不符合规定的，发给审批意见通知件，并说明理由。，并说明理由。（三）新药生产的申报审批（三）新药生产的申报审批申请人完成药物临床试验后，应当填写药品注册申请表申请人完成药物临床试验后，应当填写药品注册申请表（向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报送申请生产的申报（向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报送申请生产的申报资料，并同时向中国药品生物制品检定所报送制备标准品的原材料资料，并同时向中国药品生物制品检定所报送制备标准品的原材料及有关标准物质的研究资料。）及有关标准物质的研究资料。）省省DA DA：对申报资料进行形式审查，符合要求的，出具药品注册申请：对申报资料进行形式审查，符合要求的，出具药品注册申请受理通知书；受理通知书；省省DA DA：自受理申请之日起：自受理申请之日起5 5日内组织对临床试验情况及有关原始资料日内组织对临床试验情况及有关原始资料进行现场核查，对申报资料进行初步审查，提出审查意见。在规定进行现场核查，对申报资料进行初步审查，提出审查意见。在规定的时限内将审查意见、核查报告及申报资料送交国家食品药品监督的时限内将审查意见、核查报告及申报资料送交国家食品药品监督管理局药品审评中心；管理局药品审评中心；省药检所：对申报的药品标准进行复核，在规定的时间内省药检所：对申报的药品标准进行复核，在规定的时间内将复核意见送交国家食品药品监督管理局药品审评中心；将复核意见送交国家食品药品监督管理局药品审评中心；审评中心：组织药学、医学及其他技术人员对申报资料进审评中心：组织药学、医学及其他技术人员对申报资料进行审评，经审评符合规定的，国家食品药品监督管理局行审评，经审评符合规定的，国家食品药品监督管理局药品审评中心通知申请人申请生产现场检查，并告知国药品审评中心通知申请人申请生产现场检查，并告知国家食品药品监督管理局药品认证管理中心；家食品药品监督管理局药品认证管理中心；申请人应当自收到生产现场检查通知之日起申请人应当自收到生产现场检查通知之日起6 6个月内向个月内向国家食品药品监督管理局药品认证管理中心提出现场检国家食品药品监督管理局药品认证管理中心提出现场检查的申请；查的申请；药品认证管理中心：组织对样品批量生产过程等进行现药品认证管理中心：组织对样品批量生产过程等进行现场检查，确认核定的生产工艺的可行性，同时抽取样品场检查，确认核定的生产工艺的可行性，同时抽取样品送进行该药品标准复核的药品检验所检验，将生产现场送进行该药品标准复核的药品检验所检验，将生产现场检查报告送交国家食品药品监督管理局药品审评中心。检查报告送交国家食品药品监督管理局药品审评中心。审评中心：依据技术审评意见、样品生产现场检查报审评中心：依据技术审评意见、样品生产现场检查报告和样品检验结果，形成综合意见，连同有关资料报告和样品检验结果，形成综合意见，连同有关资料报送国家食品药品监督管理局；送国家食品药品监督管理局；SFDASFDA：作出审批决定。符合规定的，发给：作出审批决定。符合规定的，发给新药证书新药证书，申请人已持有药品生产许可证并具备生产条件的，申请人已持有药品生产许可证并具备生产条件的，同时发给同时发给药品批准文号药品批准文号；不符合规定的，发给审批；不符合规定的，发给审批意见通知件，并说明理由。意见通知件，并说明理由。（四）新药监测期的管理（四）新药监测期的管理国家食品药品监督管理局国家食品药品监督管理局根据保护公众健康的根据保护公众健康的要求要求，可以对批准生产的新药品种设立监测期。，可以对批准生产的新药品种设立监测期。监测期自新药批准生产之日起计算，最长监测期自新药批准生产之日起计算，最长不得不得超过超过5 5年年。监测期内的新药，国家食品药品监督管理局不监测期内的新药，国家食品药品监督管理局不批准其他企业生产、改变剂型和进口。批准其他企业生产、改变剂型和进口。二、仿制药的申报与审批：二、仿制药的申报与审批：（一）申请条件（一）申请条件仿制药申请人应当是药品生产企业，其申请的仿制药申请人应当是药品生产企业，其申请的药品应当与药品生产许可证载明的生产范药品应当与药品生产许可证载明的生产范围一致。围一致。仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。已给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。已有多家企业生产的品种，应当参照有关技术指有多家企业生产的品种，应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究。导原则选择被仿制药进行对照研究。（二）审批程序（二）审批程序申请人填写药品注册申请表申请人填写药品注册申请表省省DADA受理后受理后 ：形式审查、现场考察、抽连续：形式审查、现场考察、抽连续3 3批样品批样品省药检所样品检验省药检所样品检验药审中心：药审中心：技术审评（技术审评（需临床研究者：药物临需临床研究者：药物临床试验批件床试验批件临床研究结束报送有关临床研究结束报送有关资料资料）SFDASFDA对符合规定的，发给对符合规定的，发给药品药品批准文号批准文号三、进口药品的申报与审批：三、进口药品的申报与审批：（一）申请条件（一）申请条件 申请进口的药品，应当获得境外制药厂商所在生产申请进口的药品，应当获得境外制药厂商所在生产国家或者地区的上市许可；未在生产国家或者地区获得国家或者地区的上市许可；未在生产国家或者地区获得上市许可，但经国家食品药品监督管理局确认该药品安上市许可，但经国家食品药品监督管理局确认该药品安全、有效而且临床需要的，可以批准进口。全、有效而且临床需要的，可以批准进口。申请进口的药品，其生产应当符合所在国家或者地申请进口的药品，其生产应当符合所在国家或者地区药品生产质量管理规范及中国药品生产质量管理规区药品生产质量管理规范及中国药品生产质量管理规范的要求范的要求。（二）申请审批程序（二）申请审批程序填写药品注册申请表，报送有关资料、样品、相关填写药品注册申请表，报送有关资料、样品、相关证明文件证明文件SFDASFDASFDASFDA形式审查形式审查受理，发给受理通知受理，发给受理通知单单中检所药品注册检验中检所药品注册检验（SFDASFDA现场考察现场考察）复核的复核的药品标准、检验报告书和复核意见报送药品标准、检验报告书和复核意见报送SFDASFDA SFDASFDA全全面审评面审评批准临床研究批准临床研究临床研究结束后，报送临床研究资料、样品及其他变更、临床研究结束后，报送临床研究资料、样品及其他变更、补充资料补充资料SFDASFDA全面审评全面审评发给进口药品注册证发给进口药品注册证或医药产品注册证。或医药产品注册证。四、药品的再注册四、药品的再注册 国家食品药品监督管理局核发的药品批国家食品药品监督管理局核发的药品批准文号、进口药品注册证或者医药产品准文号、进口药品注册证或者医药产品注册证的有效期为注册证的有效期为5 5年。年。有效期届满，需要继续生产或者进口的，有效期届满，需要继续生产或者进口的，申请人应当在有效期届满前申请人应当在有效期届满前6 6个月申请再注册个月申请再注册。药品再注册申请由药品批准文号的持有者药品再注册申请由药品批准文号的持有者向