第15章治疗癫痫病药物

第第1515章治疗癫痫病药物章治疗癫痫病药物癫痫癫痫癫癫痫痫 是是大大脑脑局局部部病病灶灶神神经经元元兴兴奋奋性性过过高高,产产生生阵阵发发性性高高频频异异常常放放电电,并并向向周周围围扩扩布布而而引引起起的的大大脑脑功功能失调综合征。能失调综合征。病因病因 原发性：特发性或隐源性癫痫。病因不明。原发性：特发性或隐源性癫痫。病因不明。继发性：继发性：脑脑内内疾疾病病：脑脑先先天天性性疾疾病病、脑脑外外伤伤、颅颅内内感感染、脑血管病、脑内肿瘤、脑出血等。染、脑血管病、脑内肿瘤、脑出血等。脑脑外外疾疾病病：脑脑缺缺氧氧、代代谢谢疾疾病病、中中毒毒、心心血血管疾病、过敏或变态反应、系统性疾病等。管疾病、过敏或变态反应、系统性疾病等。癫痫癫痫类型类型1 部部分分性性发发作作:大大脑脑局局部部异异常常放放电电，只只表表现现大大脑脑局局部部功能紊乱症状。功能紊乱症状。(1)简简单单部部分分性性发发作作:局局灶灶性性癫癫痫痫(或或局局限限性性发发作作),只只表表现现为为局局部部肢肢体体运运动动或或感感觉觉障障碍碍,发发作作不不超超过过1分分钟钟,意识多不受影响意识多不受影响;(2)复复杂杂部部分分性性发发作作:精精神神运运动动性性发发作作,相相当当于于颞颞叶叶癫癫痫痫,主主要要表表现现为为阵阵发发性性精精神神失失常常,伴伴有有意意识识障障碍碍,发发作持续时间长短不一。作持续时间长短不一。2 全身性发作全身性发作:异常放电累及全脑异常放电累及全脑,意识丧失。意识丧失。(1)强强直直阵阵挛挛性性发发作作:又又称称大大发发作作。病病人人在在叫叫一一声声，突突然然意意识识丧丧失失,摔摔到到在在地地,口口吐吐白白沫沫，牙牙关关紧紧闭闭,四四肢肢抽抽搐搐,出出现现全全身身肌肌肉肉强强直直性性痉痉挛挛,约约20秒秒后后转转入入阵阵挛挛,持持续续数数分分钟钟。如如发发作作频频繁繁,间间歇歇期期短短,患患者者持持续昏迷续昏迷,则称为则称为癫痫持续状态癫痫持续状态。(2)失失神神性性发发作作:即即小小发发作作,以以突突然然神神志志丧丧失失为为主主要要表表现现,持持续续520秒秒钟钟,不不出出现现抽抽搐搐,清清醒醒后后对对发发作作无无记忆。记忆。(3)肌肌阵阵挛挛性性发发作作:突突然然、短短暂暂、快快速速的的肌肌肉肉收收缩缩,可可遍及全身遍及全身,也可局限于面部、躯干或四肢。也可局限于面部、躯干或四肢。附录：国际癫痫发作分类法附录：国际癫痫发作分类法1.癫痫持续状态癫痫持续状态(1)全身强直全身强直-阵挛性发作持续状态；阵挛性发作持续状态；(2)失祌发作持续状态；失祌发作持续状态；(3)复杂部分性发作持续状态；复杂部分性发作持续状态；(4)部分性癫痫持续状态。部分性癫痫持续状态。2.在某些选定情况下发生的发作在某些选定情况下发生的发作(1)反射性发作；反射性发作；(2)各种诱发因素引起的发作各种诱发因素引起的发作(如饮酒疲劳、情绪等如饮酒疲劳、情绪等)(3)周期性发作周期性发作(如月经、觉醒睡眠周期如月经、觉醒睡眠周期)抗癫痫药抗癫痫药(antiepileptics)作用机制作用机制抑制病灶神经元过度放电；抑制病灶神经元过度放电；作作用用于于病病灶灶周周围围正正常常神神经经组组织织，以以遏遏制制异异常放电的扩散。常放电的扩散。苯妥英钠苯妥英钠(phenytoin sodium)药动学药动学 大仑丁大仑丁(Dilantin)吸收：吸收：慢而且慢而且不规则不规则,不同制剂的生物利用度显著不同制剂的生物利用度显著不同不同,且有明显的个体差异；且有明显的个体差异；分布：分布：脂溶性高脂溶性高,易透过血脑屏障易透过血脑屏障,脑中浓度高。可脑中浓度高。可在脂肪、肌肉、肝等组织中储存。血浆蛋白结合率在脂肪、肌肉、肝等组织中储存。血浆蛋白结合率 90%代谢：代谢：主要经肝药酶羟化代谢主要经肝药酶羟化代谢(95%)。常用剂量时常用剂量时个体差异较大个体差异较大,并注意药物相互作并注意药物相互作用，应进行血药浓度监测。用，应进行血药浓度监测。苯妥英钠苯妥英钠(phenytoin sodium)作用机制作用机制 苯苯妥妥英英钠钠可可抑抑制制Na+、Ca2内内流流,从从而而稳稳定定膜膜电电位位,阻止癫痫病灶异常放电的扩散而达到治疗。阻止癫痫病灶异常放电的扩散而达到治疗。大剂量抑制大剂量抑制K外流外流,延长动作电位时程和不应期延长动作电位时程和不应期,抑抑制制神神经经末末梢梢对对GABA(-氨氨基基丁丁酸酸)的的摄摄取取,诱诱导导GABA受受体体增增生生,间间接接增增强强GABA的的作作用用,使使Cl-内内流流而致超极化而致超极化,抑制高频放电抑制高频放电。苯妥英钠苯妥英钠(phenytoin sodium)作用和用途作用和用途1 抗抗癫癫痫痫:强强直直阵阵挛挛性性发发作作为为首首选选药药；部部分分性性发发作作有有效效；失失神神性性无效无效,有时甚至使病情恶化。有时甚至使病情恶化。2 抗外周神经痛抗外周神经痛:对三叉神经、舌咽神经及坐骨神经痛。对三叉神经、舌咽神经及坐骨神经痛。3 抗心律失常抗心律失常:强心甙过量中毒所致心律失常的首选药。强心甙过量中毒所致心律失常的首选药。苯妥英的治疗窗为苯妥英的治疗窗为1020g/ml(4080 mol/L)药物相互作用药物相互作用 强的肝药酶诱导剂强的肝药酶诱导剂使在肝脏代谢的药物作用减弱：卡马西平、口服抗凝剂等；使在肝脏代谢的药物作用减弱：卡马西平、口服抗凝剂等；抑抑制制肝肝药药酶酶的的药药物物可可增增加加苯苯妥妥英英的的浓浓度度：磺磺胺胺药药、异异烟烟肼肼、双香豆素、氯丙嗪等；双香豆素、氯丙嗪等；能能降降低低苯苯妥妥英英浓浓度度的的药药：叶叶酸酸、乙乙醇醇、卡卡马马西西平平、苯苯巴巴比比妥妥等等苯妥英钠苯妥英钠(phenytoin sodium)禁忌证禁忌证妊娠期慎用；肝、肾功能不全时慎用。妊娠期慎用；肝、肾功能不全时慎用。不良反应不良反应 1 局局部部刺刺激激:强强碱碱性性,局局部部刺刺激激大大,口口服服引引起起食食欲欲减减退退、恶恶心心、呕呕吐吐、腹腹痛痛等等,饭饭后后服服可可减减轻轻;静静脉脉注注射射可可致致静脉炎。静脉炎。2 牙牙龈龈增增生生:多多见见于于青青少少年年和和儿儿童童,长长期期服服用用者者发发生生率率20%,干扰胶原代谢引起结缔组织增生。干扰胶原代谢引起结缔组织增生。3 神神经经系系统统反反应应:血血药药浓浓度度大大于于20g/ml出出现现眼眼球球震震颤颤,复视等。严重者共济失调、精神错乱。复视等。严重者共济失调、精神错乱。苯妥英血药浓度与毒副作用的关系苯妥英血药浓度与毒副作用的关系眼震颤眼震颤共济失调共济失调精神改变精神改变苯妥英钠苯妥英钠(phenytoin sodium)4 血血液液及及造造血血系系统统:长长期期服服用用可可致致叶叶酸酸缺缺乏乏,发发生生巨巨幼幼红红细细胞胞性性贫贫血血,也也可可引引起起粒粒细细胞胞和和血血小小板板减减少少以以及再生障碍性贫血及再生障碍性贫血,应定期检查血象。应定期检查血象。5.其他：其他：低血钙：诱导低血钙：诱导VD代谢加速，骨软化症代谢加速，骨软化症 女性多毛，男性乳房增大女性多毛，男性乳房增大 致畸作用致畸作用 房室传导阻滞：静脉注射过快房室传导阻滞：静脉注射过快苯巴比妥苯巴比妥(phenobarbital)药理作用药理作用 抑制病灶内细胞的兴奋性和异常高频放电；抑制病灶内细胞的兴奋性和异常高频放电；提提高高病病灶灶周周围围正正常常组组织织兴兴奋奋阈阈值值，阻阻止止病病灶灶异异常常放放电电向周围组织的扩散向周围组织的扩散,增加实验动物脑内增加实验动物脑内GABA含量。含量。临床应用临床应用 强制阵挛发作强制阵挛发作及及癫痫持续状态癫痫持续状态，首选。，首选。复杂部分性发作有效复杂部分性发作有效,小发作无效。小发作无效。药物相互作用药物相互作用 可诱导肝微粒体酶。可诱导肝微粒体酶。卡马西平卡马西平(carbamazepine,酰胺咪嗪酰胺咪嗪)药理作用药理作用 膜膜稳稳定定作作用用,能能降降低低神神经经细细胞胞摸摸对对Na和和K的的通通透透性性,从而降低细胞的兴奋性从而降低细胞的兴奋性,延长不应期。延长不应期。临床应用临床应用1 复复杂杂部部分分性性发发作作首首选选,强强直直阵阵挛挛性性发发作作和和单单纯纯部部分分性发作性发作也有效。也有效。2 治疗治疗外周神经痛：外周神经痛：疗效优于苯妥英钠。疗效优于苯妥英钠。3 抗抗躁躁狂狂：有有一一定定疗疗效效,可可用用于于治治疗疗锂锂盐盐无无效效者者,或或与锂盐合用治疗燥狂症。与锂盐合用治疗燥狂症。丙戊酸钠丙戊酸钠(sodium valproate)药理作用药理作用 抑制抑制Na通道通道增增加加GABA含含量量 增增强强脑脑内内谷谷氨氨酸酸脱脱羧羧酶酶活活性性,抑抑制制GABA转转氨氨酶酶,从从而而使使GABA合合成成增增加加,降降解解减减少少，增增强强GABA的的突突触触后后抑抑制制作作用用,阻阻止止异异常常放放电电的扩散。的扩散。临床应用临床应用 为为广谱广谱抗癫痫药。抗癫痫药。失神性发作失神性发作,优于乙琥胺优于乙琥胺,为首选药之一。为首选药之一。强直阵挛性发作强直阵挛性发作和和难治性癫痫难治性癫痫也有一定疗效。也有一定疗效。其他其他乙琥胺乙琥胺 仅仅对对失失神神发发作作有有效效,为为首首选选药药。作作用用与与阻阻断断Ca2+通通道有关。道有关。地西泮地西泮(安定安定)地西泮静脉注射用于地西泮静脉注射用于癫痫持续状态癫痫持续状态,为首选药为首选药治疗原则治疗原则(一一)一般治疗原则一般治疗原则1.生活应有规律，避免过劳、睡眠不足、情绪激动；避生活应有规律，避免过劳、睡眠不足、情绪激动；避免辛辣、刺激性食物，戒烟戒酒。免辛辣、刺激性食物，戒烟戒酒。2.避免从事在发作时可能受到伤害的职业和运动。避免从事在发作时可能受到伤害的职业和运动。3.除发作过于频繁或有明显精神障碍外，应让患者继续除发作过于频繁或有明显精神障碍外，应让患者继续学习或工作。学习或工作。4.确定是否用药：由于人一生中偶发一至数次癫痫发作确定是否用药：由于人一生中偶发一至数次癫痫发作（包括状态关联性发作）的机会高达（包括状态关联性发作）的机会高达5，并不需要，并不需要AEDs治疗。治疗。(二二)药物治疗原则药物治疗原则1.病病因因治治疗疗：脑脑内内占占位位性性病病变变等等进进行行手手术术；低低血血糖糖等等代代谢紊乱予以纠正；谢紊乱予以纠正；Vit B6缺乏予以补充。缺乏予以补充。2.药物治疗药物治疗(1)早期治疗：治疗越早越好。早期治疗：治疗越早越好。以下情况可暂缓给药：以下情况可暂缓给药：首次发作，有明显环境因素，脑电图正常；首次发作，有明显环境因素，脑电图正常；每次发作间隔大于每次发作间隔大于12个月以上者。个月以上者。(2)药药物物的的选选择择：根根据据发发作作类类型型来来选选择择疗疗效效高高、毒毒性性小小、价格低廉的药物。价格低廉的药物。癫痫的主要类型与可供选择的药物癫痫的主要类型与可供选择的药物(3)单一用药和联合用药：单一用药和联合用药：单一用药为宜，疗效可行，便于观察药物的副作用，单一用药为宜，疗效可行，便于观察药物的副作用，可减少慢性中毒。可减少慢性中毒。联合用药：联合用药：单一用药治疗增量后效果不满意时；单一用药治疗增量后效果不满意时；确认为难治性癫痫、非典型小发作、婴儿痉挛以及混确认为难治性癫痫、非典型小发作、婴儿痉挛以及混合性发作用。合性发作用。合并用药一般限于两种，最好不超过合并用药一般限于两种，最好不超过3种药物；种药物；避免使用两种化学结构类同、药理作用相同避免使用两种化学结构类同、药理作用相同(如苯巴比如苯巴比妥和扑痫酮妥和扑痫酮)、毒副作用相似的药物、毒副作用相似的药物(如氯硝地泮和苯巴如氯硝地泮和苯巴比妥比妥)(4)药物剂量的调整及使用方法：药物剂量的调整及使用方法：从从低低剂剂量量开开始始，耐耐受受后后再再缓缓慢慢加加量量，直直至至完完全全控控制制发发作作或或产生毒性反应；药物达显效时间一般为产生毒性反应；药物达显效时间一般为12周；周；由由于于个个体体对对药药物物的的代代谢谢差差异异，故故需需TDM；当当药药量量增增加加至至有效浓度上限仍无效时，则应更换新药。有效浓度上限仍无效时，则应更换新药。(5)换药原则：换药原则：当当某某种种药药物物经经过过一一定定时时间间应应用用(不不少少于于12个个月月)确确认认无无效效；毒性反应明显时。毒性反应明显时。逐逐步步替替换换：达达到到稳稳定定血血浓浓度度所所需需的的时时间间一一般般为为半半衰衰期期的的57倍倍，至至少少有有37天天作作为为过过渡渡时时间间。切切忌忌突突然然停停药药和和更更换换药物，否则会使癫痫发作加频，甚至诱发癫痫持续状态。药物，否则会使癫痫发作加频，甚至诱发癫痫持续状态。(6)减量或停药原则：减量或停药原则：原原发发性性大大发发作作和和简简单单部部分分性性发发作作，在在完完全全控控制制25年年后后；失失神神小小发发作作在在完完全全控控制制1年年后后可可考考虑虑停停药药；复复杂杂部部分分性性发发作多需长期或终身服药；作多需长期或终身服药；脑电图异常无改善或脑部病变处于活跃期不停药；脑电图异常无改善或脑部病变处于活跃期不停药；青春期应持续至青春后再考虑停药。青春期应持续至青春后再考虑停药。停停药药过过程程：全全身身强强直直-阵阵挛挛性性发发作作不不少少于于1年年；失失神神发发作作不不少于少于6个月。如有复发，则需恢复原药量。个月。如有复发，则需恢复原药量。停停药药前前应应缓缓慢慢减减量量，病病程程越越长长，剂剂量量越越大大，用用药药越越多多，减减量越要缓慢。量越要缓慢。抗惊厥药抗惊厥药惊惊厥厥是是中中枢枢神神经经过过度度兴兴奋奋所所致致,表表现现为为全全身身骨骨骼骼肌肌不不自主的强烈收缩。自主的强烈收缩。常用药：巴比妥类、水合氯醛、地西泮等。常用药：巴比妥类、水合氯醛、地西泮等。硫酸镁硫酸镁(magnesium sulfate)镁镁是是细细胞胞内内重重要要的的阳阳离离子子,在在神神经经冲冲动动的的传传递递和和神神经经肌肌肉肉应应激激性性的的维维持持方方面面基基本本上上是是一一抑抑制制性性离离子子。血血浆浆中中Mg2+低低于于正正常常值值时时,出出现现神神经经及及肌肌肉肉组组织织的的兴兴奋奋性性升升高高,而而Mg2+浓浓度度升升高高时时,可可致致中中枢枢抑抑制制和和肌肌肉肉松松弛。弛。Mg2+的这种作用可被的这种作用可被Ca2+所对抗。所对抗。抗惊厥药抗惊厥药作用和用途作用和用途 1 中枢神经系统中枢神经系统 抑制中枢抑制中枢 2 抗抗惊惊厥厥作作用用:阻阻断断神神经经肌肌肉肉接接头头的的传传递递，骨骼肌松弛。骨骼肌松弛。3 心心血血管管系系统统:抑抑制制心心脏脏，舒舒张张外外周周血血管管平平滑滑肌，可使血压下降。肌，可使血压下降。临临床床治治疗疗：子子痫痫、破破伤伤风风致致的的惊惊厥厥；高高血血压危象压危象；口服导泻口服导泻。不良反应不良反应 过量引起呼吸抑制，血压剧降过量引起呼吸抑制，血压剧降死亡。死亡。预防措施：腱反射检查。预防措施：腱反射检查。解救：解救：iv 钙剂。钙剂。结束语结束语谢谢大家聆听！谢谢大家聆听！27