2013早期乳腺癌术后辅助化疗

四川大学华西医院肿瘤中心邹立群2013.92013早期乳腺癌与化疗目录乳腺癌TNM分期与分子分型2013 NCCN 2013 NCCN 术后辅助化疗更新及相关理论乳腺癌化疗药物发展史及其毒副反应乳腺癌治疗流程图乳腺癌疾病分类（根据NCCN指南）非浸润性癌乳腺癌非浸润性癌乳腺癌1.小叶原位癌2.导管原位癌3.伴导管原位癌的Pages病浸润癌乳腺癌浸润癌乳腺癌1浸润小叶癌2浸润导管癌特殊型：特殊型：分叶状肿瘤；Pagets病；炎性乳腺癌NCCN Clinical Practice Guidelines in OncologyTM 乳腺癌临床实践指南（中国版）2011年 第一版（源自英文版V.2.2011）www.nccn.orgER+和/或PR+ER-/PR-LuminalB：-55%ER+和/或PR+&HER2+ER+和/或PR+&HER2-&Ki6714%化疗靶向药物内分泌治疗预后较好HER2过表达：-15%ER-/PR-&HER2+主张化疗+靶向药物联合预后较差HER2+LuminalA：15%ER+和/或PR+&HER2-&Ki6714%没有高危因素倡导直接内分泌治疗对化疗的敏感性低，但预后好三阴性：15%ER-/PR-&HER2-对化疗敏感性高，容易达到pCR但预后差，容易复发HER2-乳腺癌分子分型Katrina R.et al.Descriptive Analysis of Estrogen Receptor(ER)-Negative,Progesterone Receptor(PR)-Negative,and HER2-Negative Invasive Breast Cancer,the Socalled Triple-Negative Phenotype.A Population-Based Study From the California Cancer Registry.CANCER May 1,2007/Volume 109/Number 9.1721-8目录乳腺癌TNM分期与分子分型2013 NCCN 2013 NCCN 术后辅助化疗更新及相关理论乳腺癌化疗药物发展史及其毒副反应乳腺癌治疗流程图早期乳腺癌的常用治疗手段辅助治疗新辅助内分泌 靶向手术化疗化疗放疗辅助化疗被定义为在手术后给予系统的细胞毒化疗以杀死或抑制临床无法检测的微转移。S.Aebi,et al.Primary breast cancer:ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,treatment and follow-up.Ann Oncol.2011 Sep;22 Suppl 6:vi12-24.HER2+ER+或 PR+有放疗指证有化疗指证治疗决策树手术可手术乳腺癌（I-III期）局部晚期病人：IIIA(除T3,N1,M0),IIIB-IIIC I-IIIA(仅T3,N1,M0)选择仅含蒽环类方案选择仅含紫杉类方案选择同时含紫杉类和蒽环类方案*根据分期（肿瘤大小和淋巴结转移）、分子分型、年龄等情况评估复发风险（2007年St.Gallen制定的复发风险等级划分权威性和影响力很大）低危患者IIB以下淋巴结阴性中中高危人群IIB以上淋巴结阳性（3个转移）年轻（1CM、有高危因素需完成剩余疗程疾病诊断疾病治疗类别选择原位癌浸润性癌中分期很早(I期),没有高危因素(没有淋巴转移、年龄70岁)的LuminalA不需要术后辅助化疗目录乳腺癌TNM分期与分子分型2013 NCCN 2013 NCCN 术后辅助化疗更新及相关理论乳腺癌化疗药物发展史及其毒副反应乳腺癌治疗流程图1970s1980s1990s2000s乳腺癌化疗药物的进展l非蒽环类的联合化疗CMFl蒽环类联合化疗AC,FAC,A/ECMF,FEC,CEFl紫杉类(Paclitaxel/Docetaxel)序贯:APCorACP(T)联合:TC,TACl靶向药物与化疗策略结合ACPH(TH)TCHCMF方案无化疗19704.2%获益蒽环类方案19804.3%获益紫杉类方案20005.1%获益辅助化疗在过去40年对患者总生存的改善情况化疗+曲妥珠单抗6%获益2006化疗持续地改善了早期乳腺癌的预后,在早期乳腺癌的治疗中扮演了非常重要的角色Peto R.EBCTCG Meta-analysis 2005-2006.SABCS 2007目录乳腺癌TNM分期与分子分型2013 NCCN 2013 NCCN 术后辅助化疗更新及相关理论乳腺癌化疗药物发展史及其毒副反应乳腺癌治疗流程图2012版乳腺癌NCCN指南2013版乳腺癌NCCN指南全身治疗对于激素受体阳性、HER-2阳性的乳腺癌患者辅助内分泌治疗辅助化疗曲妥珠单抗辅助内分泌治疗或辅助化疗曲妥珠单抗序贯内分泌治疗激素受体阳性、HER-2阴性的乳腺癌患者“辅助内分泌治疗”及“辅助化疗”为“2B类推荐”“辅助内分泌治疗”及“辅助化疗”为“2A类推荐”术前辅助化疗-增加“如术前未完成全部化疗，术后应完成全部化疗；如雌激素和/或孕激素受体阳性，需加用内分泌治疗（首先进行化疗，随后进行内分泌治疗）辅助化疗TAC方案为优选方案TAC方案为其他方案AC（多柔比星/环磷酰胺）紫杉醇周疗剂量密集AC（多柔比星/环磷酰胺）紫杉醇周疗-增加“FACT（氟尿嘧啶/多柔比星/环磷酰胺紫杉醇周疗）方案2013版乳腺癌NCCN指南更新要点2013版乳腺癌NCCN指南更新要点全身治疗激素受体阳性、HER-2阴性的乳腺癌患者的全身辅助治疗对于肿瘤直径0.5cm的低高复发评分的患者，“辅助内分泌治疗”及“辅助化疗”均由“2B类推荐”改为“2A类推荐”激素受体阳性、HER-2阳性的乳腺癌患者的全身辅助治疗对于肿瘤直径0.5cm或可行微创手术切除且pN1mi的患者，治疗由2012版指南中的“辅助内分泌治疗辅助化疗曲妥珠单抗”改为2013版指南的“辅助内分泌治疗或辅助化疗曲妥珠单抗序贯内分泌治疗”2013版乳腺癌NCCN指南更新要点术前辅助化疗浸润性乳腺癌的“术前辅助化疗”部分与2012版指南相比，2013版指南“术前化疗”中的“辅助治疗”部分增加一点：“如术前未完成全部化疗，术后应完成全部化疗；如雌激素和/或孕激素受体阳性，需加用内分泌治疗（首先进行化疗，随后进行内分泌治疗）”2013版乳腺癌NCCN指南更新要点辅助化疗浸润性乳腺癌的浸润性乳腺癌的“辅助化疗辅助化疗”部分部分将将“TAC（多西他赛（多西他赛/多柔比星多柔比星/环磷酰胺）环磷酰胺）”方案由方案由2012版指南的版指南的“优选方案优选方案”改为改为2013版指南的版指南的“其他方案其他方案”优选方案中将优选方案中将2012版指南的版指南的“AC（多柔比星（多柔比星/环磷酰胺）环磷酰胺）紫杉醇周疗紫杉醇周疗”改为改为2013版指版指南的南的“剂量密集剂量密集AC（多柔比星（多柔比星/环磷酰胺）环磷酰胺）紫杉醇周疗紫杉醇周疗”2013版指南中版指南中增加增加“FACT（氟尿嘧啶（氟尿嘧啶/多柔比星多柔比星/环磷酰胺环磷酰胺紫杉醇周疗）方案紫杉醇周疗）方案同样的药物组合,如何达到最大效能?序贯vs.联合，哪种给药方式更好？剂量密集vs.传统3周，哪种给药方案更优？BCIRG001多西他赛75 mg/m2 多柔比星50 mg/m2环磷酰胺500 mg/m25-氟尿嘧啶 500 mg/m2多柔比星 50 mg/m2环磷酰胺500 mg/m2仅在出现一次粒缺性发热或感染事件后使用环丙沙星预防和治疗FACTACR每周期化疗前1天给予地塞米松,8 mg bid,连续3 天预先给予环丙沙星500mg bid,每周期的第5-14天每3周6个周期淋巴结阳性 乳腺癌患者 N=14801997.6-1999.6N Engl J Med.2005 Jun2;352(22):2302-13主要终点：无病生存期(DFS)次级终点：总生存期(OS)、毒性l治疗中出现粒缺性发热或感染，立即给予G-CSF（来格斯亭150ug/m2.天，或菲格斯亭5ug/kg.天），并在之后的每个周期的第411天预防使用l激素受体阳性患者在化疗结束后使用他莫昔芬治疗5年TAC:76%FAC:69%DFSataMedian10-yearFollow-up(ITT)Number at RiskTAC745 737 710 678 659 639 617 596 583 562 551 541 530 519 508 491 478 463 444 418 387FAC746 730 699 659 618 584 558 541 523 510 499 484 471 453 437 429 414 392 378 351 333Disease-free survival probability0.000.200.400.600.801.00Disease-free survival time(months)06121824 30364248546066727884 9096 102 108 114 120HR=0.7295%CI:0.590.88Log-rank P=0.001HR=0.8095%CI:0.680.93Log-rank P=0.0043BCIRG001结果Lancet Oncol.2013;14:72-80OSataMedian10-yearFollow-up(ITT)429 deaths:188 TAC;241 FAC Number at RiskTAC745 742 732 718 704 693 677 661 650 645 635 622 612 603 594 584 571 563 547 524 495FAC746 740 731 724 704 684 657 642 625 608 591 581 573 557 546 532 517 501 482 460 443Overall survival probability0.000.200.400.600.801.0006121824 30364248546066727884 9096 102 108 114 120TAC:87%FAC:81%HR=0.7095%CI:0.530.91Log-rank P=0.008HR=0.7495%CI:0.610.90Log-rank P=0.002Survival time(months)BCIRG001结果Lancet Oncol.2013;14:72-80BCIRG001三年随访结果：对于4个淋巴结阳性的乳腺癌患者，TAC方案不能提供显著更优的DFS获益无病生存期(月)无病生存率(%)Martin M,et L.SABCS 2003(abs 43).N Engl J Med.2005 Jun2;352(22):2302-13BCIRG001亚组分析3年DFS：TAC方案对HER2+/三阴性/LuminalA型，无治疗优势三阴性HER2+Luminal BLuminal AHugh J,et al.J Clin Oncol 2009;27:1168-1176BCIRG001研究十年随访结果&亚组分析报告：DFSMackey R,Martin M,Pienkowski T,et al.Adjuvant docetaxel,doxorubicin,and cyclophosphamide in node-positive breast cancer:10-year follow-up of the phase 3 randomised BCIRG 001 trial.Lancet Oncol 2013;14:7280.BCIRG001研究十年随访结果&亚组分析报告：OSBCIRG001：TAC方案血液学毒性发生率显著更高毒性毒性TAC组组(n=744)FAC组组(n=736)P值值P值值所有患者3级及以上毒性所有患者3级及以上毒性所有患者3级及以上毒性贫血贫血所有患者91.54.371.71.60.0010.003需输血治疗患者4.6-1.5-0.001-血小板减少血小板减少39.42.027.71.20.0010.23中性粒细胞减少性发中性粒细胞减少性发热热本研究定义*24.7-2.5-0.001-NCI CTC(2.0版)定义*28.8-4.4-0.001-中性粒细胞减少性感中性粒细胞减少性感染染本研究定义#12.1-6.3-0.001-NCI CTC(2.0版)定义#20.4-10.8-20%58(17%)41(15%)0.6320.660LVEF低于正常下限41(12%)27(10%)0.4920.520Martin M,Pienkowski T,Mackey J,et al.Adjuvant Docetaxel for Node-Positive Breast Cancer.N Engl J Med 2005;352:2302-13.Mackey R,Martin M,Pienkowski T,et al.Adjuvant docetaxel,doxorubicin,and cyclophosphamide in node-positive breast cancer:10-year follow-up of the phase 3 randomised BCIRG 001 trial.Lancet Oncol 2013;14:7280.BCIRG001结论TAC方案对比FAC方案有更好的生存获益，但对4个以上淋巴结阳性的高危患者，DFS和OS均无治疗优势（无统计学差异），对三阴性、HER2+、LuminalA型患者，其OS均无治疗优势（无统计学差异）TAC方案化疗毒性反应严重，尤以血液学毒性为甚，增加患者感染和死亡的风险，同时增加治疗成本十年随访结果显示，TAC方案增加远期慢性心衰的发生率，可能由于多西他赛易引起体液潴留，加重心脏负担有关仅供内部使用AC-TTAC治疗指数疗效/毒副反应BCIRG005：多西他赛序贯化疗vs.联合化疗可手术切除、淋巴结阳性可手术切除、淋巴结阳性的的HER2阴性乳腺癌患者阴性乳腺癌患者（N=3298）RTAC辅助化疗辅助化疗多柔比星50 mg/m2 环磷酰胺500 mg/m2 每3周6个周期多西他赛75 mg/m2（n=1649）ACT辅助化疗辅助化疗多柔比星多柔比星60 mg/m2环磷酰胺环磷酰胺600 mg/m2多西他赛多西他赛100 mg/m2 每每3周周4个周期个周期（n=1649）每3周4个周期分层：中心；分层：中心；腋窝淋巴结数目腋窝淋巴结数目（13 vs.4）；激素受体状态）；激素受体状态（ER和和/或或PR阳性阳性vs.阴性）。阴性）。主要终点：DFS；次要终点：OS、安全性Eiermann W,Pienkowski T,Crown J,Phase III study of doxorubicin/cyclophosphamide with concomitant versus sequential docetaxel as adjuvant treatment in patients with human epidermal growth factor receptor 2-normal,node-positive breast cancer:BCIRG-005 trial.J Clin Oncol.2011 Oct 10;29(29):3877-84.BCIRG005：序贯方案与联合方案的DFS获益相当无病生存期无病生存期(月月)无病生存率无病生存率Eiermann W,Pienkowski T,Crown J,Phase III study of doxorubicin/cyclophosphamide with concomitant versus sequential docetaxel as adjuvant treatment in patients with human epidermal growth factor receptor 2-normal,node-positive breast cancer:BCIRG-005 trial.J Clin Oncol.2011 Oct 10;29(29):3877-84.BCIRG005：序贯方案与联合方案的OS获益相当总生存率总生存率总生存期总生存期(月月)Eiermann W,Pienkowski T,Crown J,Phase III study of doxorubicin/cyclophosphamide with concomitant versus sequential docetaxel as adjuvant treatment in patients with human epidermal growth factor receptor 2-normal,node-positive breast cancer:BCIRG-005 trial.J Clin Oncol.2011 Oct 10;29(29):3877-84.BCIRG005：序贯方案与联合方案相比,中性粒细胞减少性发热等血液学毒性发生率更低7.77.717.417.42.02.02.92.91.31.32.52.5P0.0001P 序贯方案的治疗指数优于联合方案同样的药物组合同样的药物组合,如何达到最大效能如何达到最大效能?剂量剂量密集密集 vs.vs.传统传统3 3周，哪种给药方案更优？周，哪种给药方案更优？Norton-simon剂量密集学说：与“正常”给药周期相比，剂量密集化疗能杀死更多的肿瘤细胞11021041061081010101210765432时间(月)肿瘤细胞数剂量密集假说：通过缩短传统化疗间隔时间，给药的时间更频繁，而给药的剂量不变，以达到更大程度的细胞杀伤作用。利用这种方法有两个好处：由于缩短化疗间隔时间，这样在化疗间歇期可使更少的肿瘤细胞重新进入再生长，也可减少对化疗药耐药的恶性细胞的出现。通过缩短给药间隔时间，可以使肿瘤细胞更频繁地曝露在细胞毒药物中，使细胞内的生长信号受到更大程度的影响，促进细胞凋亡和抗血管生成，从而达到最大程度的细胞杀伤作用。陈强,杨建伟.剂量密集疗法及其在乳腺癌治疗中的应用.药品评价.2005;2(4):251-254.Monica Fornier and Larry Norton.Dose-dense adjuvant chemotherapy for primary breast cancer.Breast Cancer Research.2005;7():64-69.INTC9741/CALGB9741：研究设计Citron ML,Berry DA,Cirrincione.C,et al.Randomized Trial of Dose-Dense Versus Conventionally Scheduled and Sequential Versus Concurrent Combination Chemotherapy as Postoperative Adjuvant Treatment of Node-Positive Primary Breast Cancer:First Report of Intergroup Trial C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial 9741.J Clin Oncol.2003;21:1431-1439淋巴结阳性的原发性乳腺癌患者（N=2005）R方案I：A q3w 4P q3w 4C q3w 4多柔比星 60mg/m2 紫杉醇 175 mg/m2 环磷酰胺 600mg/m2 剂量密集化疗组加用非格司亭5ug/kg，d3d10。主要终点：DFS次要终点：OS方案II：A q2w 4P q2w 4C q2w 4方案III：AC q3w 4P q3w 4方案IV：AC q2w 4P q2w 4INTC9741/CALGB9741：紫杉醇剂量密集化疗方案较常规3周方案显著降低复发风险达26%INT C9741INT C9741/CALGB 9741/CALGB 9741Citron ML,Berry DA,Cirrincione.C,et al.Randomized Trial of Dose-Dense Versus Conventionally Scheduled and Sequential Versus Concurrent Combination Chemotherapy as Postoperative Adjuvant Treatment of Node-Positive Primary Breast Cancer:First Report of Intergroup Trial C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial 9741.J Clin Oncol.2003;21:1431-143900.20.40.60.8101234无病生存期(年)无病生存率q 2 wks（n=988）q 3 wks（n=985）RR：0.74;P=0.010中位随访36个月紫杉醇剂量密集方案的获益不受肿瘤大小、累及的淋巴结数量、患者的激素受体以及绝经状态影响INTC9741/CALGB9741：紫杉醇剂量密集化疗方案较常规3周方案显著降低死亡风险达31%INT C9741INT C9741/CALGB 9741/CALGB 9741Citron ML,Berry DA,Cirrincione.C,et al.Randomized Trial of Dose-Dense Versus Conventionally Scheduled and Sequential Versus Concurrent Combination Chemotherapy as Postoperative Adjuvant Treatment of Node-Positive Primary Breast Cancer:First Report of Intergroup Trial C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial 9741.J Clin Oncol.2003;21:1431-1439q 2 wks（n=988）q 3 wks（n=985）RR：0.69;P=0.01300.20.40.60.8101234总生存期(年)总生存率中位随访36个月紫杉醇剂量密集方案的获益不受肿瘤大小、累及的淋巴结数量、患者的激素受体以及绝经状态影响INTC9741/CALGB9741：G-CSF支持下，紫杉醇剂量密集方案的严重中性粒细胞减少发生率更低INT C9741INT C9741/CALGB 9741/CALGB 9741Citron ML,Berry DA,Cirrincione.C,et al.Randomized Trial of Dose-Dense Versus Conventionally Scheduled and Sequential Versus Concurrent Combination Chemotherapy as Postoperative Adjuvant Treatment of Node-Positive Primary Breast Cancer:First Report of Intergroup Trial C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial 9741.J Clin Oncol.2003;21:1431-14396%6%33%33%发生率(%)4 4级中性粒细胞减少级中性粒细胞减少级中性粒细胞减少级中性粒细胞减少P0.0001紫杉醇密集和TAC方案哪个更好呢？NSABPB-38：研究设计可手术的腋窝淋巴结阳性乳腺癌患者（N=4894)RDD ACPDD ACP辅辅助化助化助化助化疗疗多柔比星60mg/m2环磷酰胺600mg/m2紫杉醇175 mg/m2 每2周4（n=1634）每2周4DD ACPGDD ACPG辅辅助化助化助化助化疗疗多柔比星60mg/m2环磷酰胺600mg/m2紫杉醇175 mg/m2 吉西他滨2000 mg/m2（n=1630）每2周4每2周4TACTAC辅辅助化助化助化助化疗疗多西他赛75mg/m2多柔比星50mg/m2 每3周6环磷酰胺500mg/m2（n=1630）Swain SM,Tang G,Geyer CE,et al.NSABP B-38:Definitive analysis of a randomized adjuvant trial comparing dose-dense(DD)ACpaclitaxel(P)plus gemcitabine(G)with DD ACP and with docetaxel,doxorubicin,and cyclophosphamide(TAC)in women with operable,node-positive breast cancer.J Clin Oncol 30,2012(suppl;abstr LBA1000).主要终点：DFS；次要终点：OS、毒性TITLETITLENSABPB-38：TAC方案的中性粒细胞减少性发热等严重毒性和治疗相关性死亡发生率更高NSABP B-38NSABP B-38发生率(%)0.8%0.8%0.3%0.3%0.4%0.4%P=0.2发生率(%)9%9%4%4%4%4%8%8%2%2%2%2%P0.001P 紫杉醇剂量密集方案的治疗指数优于TAC方案常规3周间隙缩为1周ECOG1199：研究设计Sparano JA,Wang M,Martino S,et al.Weekly Paclitaxel in the Adjuvant Treatment of Breast Cancer.N Engl J Med.2008;358(16):1663-71.接受手术后的腋窝淋巴结阳性或高危的腋窝淋巴结阴性的乳腺癌患者(n=4950)ACACAC方案方案方案方案方案方案多柔比星多柔比星 ：60mg/m60mg/m22环环磷磷酰酰胺胺 ：600mg/m600mg/m22q3w 4q3w 4紫杉醇 175 mg/m2 i.v 3h q3w 4紫杉醇 80 mg/m2 i.v 1h qw 12多西他赛100 mg/m2 i.v 1h q3w 4多西他赛35 mg/m2 i.v 1h;qw 12R主要终点：DFSECOG1199：紫杉醇单周方案的DFS获益更优Sparano JA,Wang M,Martino S,et al.Weekly Paclitaxel in the Adjuvant Treatment of Breast Cancer.N Engl J Med.2008;358(16):1663-71.无病生存率无病生存率(%)无病生存期无病生存期(月月)多西他赛每周方案多西他赛每3周方案紫杉醇每周方案紫杉醇每3周方案5年无病生存率年无病生存率ECOG1199：紫杉醇单周方案较3周方案显著降低复发风险达27%Sparano JA,Wang M,Martino S,et al.Weekly Paclitaxel in the Adjuvant Treatment of Breast Cancer.N Engl J Med.2008;358(16):1663-71.ECOG1199：紫杉醇单周方案的OS获益更优Sparano JA,Wang M,Martino S,et al.Weekly Paclitaxel in the Adjuvant Treatment of Breast Cancer.N Engl J Med.2008;358(16):1663-71.总生存率生存率(%)总生存期生存期(月月)5年年总生存率生存率多西他赛每周方案多西他赛每3周方案紫杉醇每周方案紫杉醇每3周方案ECOG1199：紫杉醇单周方案较3周方案显著降低死亡风险达32%Sparano JA,Wang M,Martino S,et al.Weekly Paclitaxel in the Adjuvant Treatment of Breast Cancer.N Engl J Med.2008;358(16):1663-71.ECOG1199：紫杉类4组方案中，紫杉醇单周方案的严重毒性发生率最低ECOG 1199ECOG 1199Sparano JA,Wang M,Martino S,et al.Weekly Paclitaxel in the Adjuvant Treatment of Breast Cancer.N Engl J Med.2008;358(16):1663-71.紫杉醇单周方案vs.多西他赛/卡培他滨联合方案用于可手术乳腺癌患者的III期研究Kelly CM,Green MC,Broglio K,et al.Phase III Trial Evaluating Weekly Paclitaxel Versus Docetaxel in Combination With Capecitabine in OperableBreast Cancer.J Clin Oncol.2012;30:1-7.可手术的IIII期乳腺癌患者（N=603）R1:1分层：辅助化疗vs.新辅助化疗wPwP紫杉醇80mg/m2 每周12周（n=302）XTXT多西他赛75 mg/m2D1卡培他滨1500 mg/m2D114每3周4个周期（n=301）FECFEC氟尿嘧啶500 mg/m2表柔比星100 mg/m2环磷酰胺 500 mg/m2每3周4个周期主要终点：RFS；次要终点：OS、pCR率、新辅助化疗后行 保乳手术的患者比例与多西他赛每3周方案相比，紫杉醇单周方案的RFS获益具有更优的趋势无复发生存期无复发生存期(月月)无复无复发生存率生存率wPFECXT FECRFS率：90.7%(95%CI 86.4%93.7%)RFS率：87.5%(95%CI 82.7%91.1%)中位随访50个月Kelly CM,Green MC,Broglio K,et al.Phase III Trial Evaluating Weekly Paclitaxel Versus Docetaxel in Combination With Capecitabine in OperableBreast Cancer.J Clin Oncol.2012;30:1-7.与多西他赛每3周方案相比，紫杉醇单周方案的OS获益具有更优的趋势总生存期总生存期(月月)总生存率生存率wPFECXT FEC中位随访50个月OS率：95.0%(95%CI 91.3%97.2%)OS率：92.2%(95%CI 88.0%95.0%)Kelly CM,Green MC,Broglio K,et al.Phase III Trial Evaluating Weekly Paclitaxel Versus Docetaxel in Combination With Capecitabine in OperableBreast Cancer.J Clin Oncol.2012;30:1-7.与多西他赛每3周方案相比，紫杉醇单周方案的2-3级毒性发生率显著更低2-3级血液学毒性发生率(%)6.86.80.70.74.44.40 0XT FECwPFECP0.001P0.0012-3级非血液学毒性发生率(%)P0.001P0.001P0.001P0.00148.848.823.223.242.042.010.410.478.578.556.656.643.243.22.02.0XT FECwPFECKelly CM,Green MC,Broglio K,et al.Phase III Trial Evaluating Weekly Paclitaxel Versus Docetaxel in Combination With Capecitabine in OperableBreast Cancer.J Clin Oncol.2012;30:1-7.2012版指南vs.2013版指南乳腺癌的乳腺癌的辅辅助化助化疗疗方案中，方案中，乳腺癌乳腺癌NCCN2013NCCN2013版指南仍版指南仍11类类推荐推荐剂剂量密集量密集ACAC紫杉醇紫杉醇(单单周或双周周或双周)两种方两种方案作案作为为乳腺癌乳腺癌辅辅助化助化疗疗的的优选优选方案；方案；TACTAC方案从方案从20122012版版NCCNNCCN指南推荐的指南推荐的优选优选方案降至方案降至20132013版版NCCNNCCN指南中的其他可指南中的其他可选选方案。方案。乳腺癌NCCN2012版指南不含曲妥珠不含曲妥珠单抗的抗的优选辅助化助化疗方案：方案：TAC(多西他赛/多柔比星/环磷酰胺)AC 紫杉醇剂量密集双周方案AC 紫杉醇每周方案TC(多西他赛/环磷酰胺)乳腺癌NCCN2013版指南不含曲妥珠不含曲妥珠单抗的抗的优选辅助化助化疗方案：方案：剂量密集AC 紫杉醇剂量密集双周方案剂量密集AC 紫杉醇每周方案TC(多西他赛/环磷酰胺)其他化其他化疗方案方案：TAC(多西他赛/多柔比星/环磷酰胺)NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guidelines).Breast Cancer.Version 3.2012.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guidelines).Breast Cancer.Version 1.2013.比较两种含紫杉醇的辅助化疗方案比较两种含紫杉醇的辅助化疗方案在乳腺癌患者中的应用在乳腺癌患者中的应用SWOG S0221SWOG S0221SWOG S0221SWOG S02212013ASCO2013ASCO新进展新进展Budd GT,Barlow WE,Moore HCF,et al.S0221:Comparison of two schedules of paclitaxel as adjuvant therapy for breast cancer.J Clin Oncol 31,2013(suppl;abstr CRA1008).研究设计SWOG S0221SWOG S0221淋巴结阳性以及高风淋巴结阳性以及高风险的淋巴结阴性的险的淋巴结阴性的可手术可手术乳腺癌乳腺癌患者患者（n=2716n=2716）R R组组I I：ddAC+ddPddAC+ddP ddACddAC：多柔比星：多柔比星 IVD1+IVD1+环磷酰胺环磷酰胺 IVD1IVD1，同时使用非格司亭同时使用非格司亭 D310D310支持治疗，每支持治疗，每1414天天66个周期个周期 wACwAC：多柔比星：多柔比星 IVD1+IVD1+环磷酰胺环磷酰胺 口服口服 D17D17，同时使用非格司亭，同时使用非格司亭 D27D27支持治疗，每支持治疗，每7 7天天1515个周期个周期 ddPddP：紫杉醇：紫杉醇 175mg/m175mg/m2 2IV3IV3小时小时D1D1，非格，非格司亭司亭 D2D2，每，每1414天天66个周期个周期 wPwP：紫杉醇：紫杉醇 80mg/m80mg/m2 2IV1IV1小时小时D1D1，每，每7 7天天1212个周期个周期组组II II：wAC+ddPwAC+ddP组组IIIIII：ddAC+wPddAC+wP组组IVIV：wAC+wPwAC+wP组组I I：ddAC+ddPddAC+ddP组组II II：wAC+ddPwAC+ddP组组III III：ddAC+wPddAC+wP组组IVIV：wAC+wPwAC+wP2222析因研究：析因研究：研究终点 主要研究终点：主要研究终点：DFSDFS；比较组间的比较组间的OSOS；比较组间的毒性；比较组间的毒性；http:/clinicaltrials.gov/show/NCT00070564 次要研究终点：次要研究终点：比较组间的比较组间的DFSDFS 比较组间的预后生物标记物比较组间的预后生物标记物S0221首次分析后，对研究方案进行修改S0221首次分析显示：ddAC优于wAC化疗（HR=1.21，95CI 0.98-1.50；P=0.071）因此，数据安全监测委员会建议停止随机分配受试者进入wAC组。2010年12月15日后，S0221研究重新开放，所有受试者均只接受4个周期的ddAC化疗，然后随机分配进入两个紫杉醇化疗组。SWOG S0221SWOG S0221淋巴结阳性以及高风险的淋巴结阳性以及高风险的淋巴结阴性的淋巴结阴性的可手术乳腺癌患者可手术乳腺癌患者（n=3250n=3250）R R组组V V：ddAC+ddPddAC+ddP组组VIVI：ddAC+wPddAC+wPBudd GT,Barlow WE,Moore HCF,et al.First analysis of SWOG S0221:A phase III trial comparing chemotherapy schedules in high-risk early breast cancer.J Clin Oncol 29:2011(suppl;abstr 1004).Budd GT,Barlow WE,Moore HCF,et al.S0221:Comparison of two schedules of paclitaxel as adjuvant therapy for breast cancer.J Clin Oncol 31,2013(suppl;abstr CRA1008).ddACddAC：多柔比星：多柔比星 +环磷酰胺环磷酰胺 IV D1IV D1，同时非格司亭，同时非格司亭 D2D2支持治支持治疗，每疗，每1414天天 4 4个周期个周期 ddPddP：紫杉醇：紫杉醇 175mg/m175mg/m2 2 IV 3 IV 3小时小时D1D1，非格司亭，非格司亭 D2D2，每，每1414天天66个周期个周期 wPwP：紫杉醇：紫杉醇 80mg/m80mg/m2 2 IV 1 IV 1小时小时D1D1，每，每7 7天天1212个周期个周期组组V V：ddAC+ddPddAC+ddP组组VIVI：ddAC+wPddAC+wP两种含紫杉醇的辅助化疗方案的PFS获益相当SWOG S0221SWOG S0221Budd GT,Barlow WE,Moore HCF,et al.S0221:Comparison of two schedules of paclitaxel as adjuvant therapy for breast cancer.J Clin Oncol 31,2013(suppl;abstr CRA1008).5 5年年PFSPFS率率(%)(%)82%82%81%81%紫杉醇每周方案的总体毒性更低SWOG S0221SWOG S0221Budd GT,Barlow WE,Moore HCF,et al.S0221:Comparison of two schedules of paclitaxel as adjuvant therapy for breast cancer.J Clin Oncol 31,2013(suppl;abstr CRA1008).3/43/4级毒性发生率（级毒性发生率（%）36%36%35%35%14%14%6%6%1%1%1%1%3%3%0.1%0.1%11%11%3%3%17%17%10%10%6%6%1%1%除白细胞减少外，紫杉醇每周方案的总体毒性低于紫杉醇双周方案除白细胞减少外，紫杉醇每周方案的总体毒性低于紫杉醇双周方案研究结论SWOG S0221SWOG S0221Budd GT,Barlow WE,Moore HCF,et al.S0221:Comparison of two schedules of paclitaxel as adjuvant therapy for breast cancer.J Clin Oncol 31,2013(suppl;abstr CRA1008).在淋巴结阳性以及高风险的淋巴结阴性的可手术乳腺癌患在淋巴结阳性以及高风险的淋巴结阴性的可手术乳腺癌患者中：者中：在与紫杉醇联用作为辅助化疗方案时，在与紫杉醇联用作为辅助化疗方案时，wACwAC的疗效劣的疗效劣于于ddACddAC，不推荐使用，不推荐使用wACwAC；两种含紫杉醇的辅助化疗方案疗效相似，均能带给患两种含紫杉醇的辅助化疗方案疗效相似，均能带给患者更好的生存获益者更好的生存获益 紫杉醇每周方案的总体毒性更低，紫杉醇紫杉醇每周方案的总体毒性更低，紫杉醇2 2周方案的便周方案的便捷性更好捷性更好小结术后辅助治疗要跟随指南执行指南是随着临床证据的增大进行进一步优化方案2013年最新版乳腺癌NCCN指南的辅助治疗方案中：紫杉醇方案疗效优越、毒副反应小，依然为首选方案；多西他赛方案由于对4个以上淋巴结阳性、三阴性、HER2阳性、LuminalA型等亚型无治疗优势，且血液学毒副反应严重，有增加患者慢性心衰的风险，因此被降为二线治疗方案。感谢聆听！感谢聆听！