【麻醉学课件】麻醉药理学总论(141p)

麻醉药理学总论牡丹江医学院麻醉学系基础教研室 論語：學而第一論語：學而第一曾曾子子曰曰：吾吾日日三三省省吾吾身身，為為人人謀謀而而不不忠忠乎乎？與與朋朋友友交交而而不不信信乎乎？傳傳不不習習乎乎？本章重点内容本章重点内容掌握：掌握：药物的基本作用、麻醉物的基本作用、麻醉药物的物的不良不良 反反应、效能和效价、效能和效价强度、作度、作用机制。用机制。熟悉：熟悉：药物作用的构效、物作用的构效、时效和量效效和量效关关 系、房室模型、系、房室模型、计算机算机辅助助输注。注。目录目录 绪言 药物效应动力学 药物代谢动力学 计算机辅助输注 课后思考题辞源注解辞源注解 麻：麻木、感麻：麻木、感觉神神经受受压迫，迫，暂失知失知觉 醉：醉：“酉酉”为酒，酒，“卒卒”为终结。即酒喝至不能再喝，即。即酒喝至不能再喝，即为醉。醉。麻醉：用麻醉：用药物或物或针刺使肌体刺使肌体暂时丧失知失知觉。米勒麻醉学米勒麻醉学中关于中关于“麻醉麻醉”的概念的概念麻醉是指麻醉医麻醉是指麻醉医师给予麻醉予麻醉药物物产生生镇痛、痛、遗忘、睡眠及肌肉松忘、睡眠及肌肉松弛等治弛等治疗作用，同作用，同时最大限度地最大限度地减少副作用及毒性反减少副作用及毒性反应。通。通过给药对各器官系各器官系统施以施以药理学理学调控控来保持内来保持内环境平衡和防止境平衡和防止损害。害。米勒麻醉学米勒麻醉学中关于中关于“麻醉麻醉”的概念的概念治治疗的目的目标是在特定的作用位点是在特定的作用位点达到足达到足够的的药物物浓度以度以产生期望生期望的的临床效果。麻醉医床效果。麻醉医师必必须选用用和和给予适当的予适当的药物，使物，使组织和受和受体的体的药物物浓度既要低于毒性水平，度既要低于毒性水平，又要达到有效的治又要达到有效的治疗浓度。度。麻醉药理学的性质与任务麻醉药理学的性质与任务 药理学理学(pharmacology)是研究是研究药物物(drug)与机体相互作用的科学。与机体相互作用的科学。研究研究药物物对机体作用的叫机体作用的叫药物效物效应动力学（力学（pharmacodynamics)；研究机体研究机体对药物作用的叫物作用的叫药物代物代谢动力学（力学（pharmacokinetics)。绪言绪言绪言绪言 麻醉麻醉药理学理学（anesthetic anesthetic pharmacologypharmacology）是）是药理学理学的一个分的一个分支，是麻醉常用支，是麻醉常用药物（全麻、局麻、物（全麻、局麻、肌松肌松药等）的等）的药理学，主要研究理学，主要研究这些些药物与机体的相互作用。物与机体的相互作用。绪言绪言麻醉药理学的发展史麻醉药理学的发展史 扁扁鹊毒酒：麻醉毒酒：麻醉剂；神神药：催醒：催醒(analeptic)(analeptic)药 华佗佗麻沸散麻沸散 西欧古代也曾用西欧古代也曾用罂栗、曼陀栗、曼陀罗、曼德拉草（曼德拉草（mandaragoramandaragora）和酒精和酒精进行麻醉。行麻醉。华佗（公元200年）上臂手术分离注意力（公元1205年）酒精麻醉（中世纪）绪言绪言 1846 1846年乙年乙醚麻醉成功。麻醉成功。18841884年开始使用可卡因。年开始使用可卡因。19051905年普年普鲁卡因的合成奠定了局部卡因的合成奠定了局部麻醉麻醉药的基的基础。18721872年水合年水合氯醛的使用开启了静脉的使用开启了静脉麻醉麻醉药的先河。的先河。19231923年年环己巴比妥己巴比妥应用于用于临床。床。19331933年硫年硫喷妥妥钠应用于用于临床。床。18461846年年1010月月1616日日 美国美国MGH第一次乙醚麻醉公开演示第一次乙醚麻醉公开演示绪言绪言 1935 1935年分离出右旋筒箭毒碱，年分离出右旋筒箭毒碱，19421942年用于年用于临床。床。19701970年徐州医学院开始年徐州医学院开始进行中行中药麻麻醉。醉。19561956年氟年氟烷用于用于临床后，甲氧氟床后，甲氧氟烷、恩氟恩氟烷、异氟、异氟烷、七氟、七氟烷、地氟、地氟烷等相等相继问世。近年开始世。近年开始试用氙气麻醉。用氙气麻醉。A、罂粟、罂粟（鸦片）（鸦片）B、古柯、古柯（可卡因）（可卡因）C、毒马钱、毒马钱（箭毒）（箭毒）绪言绪言 自丙泮尼地自丙泮尼地19561956年用于年用于临床后，床后，羟丁酸丁酸钠（19561956）、）、氯胺胺酮（19621962）、依）、依托咪托咪酯（19721972）、丙泊酚（）、丙泊酚（19771977）先后）先后用于用于临床麻醉。床麻醉。维库溴铵依托咪酯丙泊酚绪言绪言 丁卡因丁卡因(1930)(1930)、利多卡因、利多卡因 (1944)(1944)、布比卡因（布比卡因（19601960）、）、罗哌卡因（卡因（19881988）等成等成为目前最常用的局麻目前最常用的局麻药。19511951年琥珀胆碱用于年琥珀胆碱用于临床后，泮床后，泮库溴溴铵、阿曲、阿曲库铵、维库溴溴铵、罗库溴溴铵、米米库氯铵等非去极化肌松逐等非去极化肌松逐渐成成为肌松肌松药的主角。的主角。现代麻醉手段现代麻醉手段局部麻醉局部麻醉全身麻醉全身麻醉局部浸润麻醉局部浸润麻醉神经阻滞麻醉神经阻滞麻醉椎管内阻滞麻醉椎管内阻滞麻醉吸入麻醉吸入麻醉静脉麻醉静脉麻醉复合麻醉复合麻醉绪言绪言麻醉药理学展望麻醉药理学展望 随着麻醉学科工作范随着麻醉学科工作范围的不断拓的不断拓宽，麻醉科医生已走出手麻醉科医生已走出手术室，除室，除临床麻醉床麻醉工作外，工作外，还承担了急救复承担了急救复苏、危重病、危重病、疼痛和疼痛和药物依物依赖的的诊疗任任务。这一切，一切，无疑都大大促无疑都大大促进了麻醉了麻醉药理学的理学的发展。展。临床麻醉ICU疼痛治疗臨床麻醉都乾些什麼？药物效应动力学（药物效应动力学（pharmacodynamics）一、药物的基本作用一、药物的基本作用 药物物作作用用（drug drug action)action)是是指指药物物对机机体体所所产生生的的初初始始作作用用，是是动因因，是是分分子子反反应机机制制。药物物效效应（drug drug effecteffect）指指初初始始作作用用所所引引起起的的机机体体功功能能和和或或形形态改改变，是是继发的。的。一、药物的基本作用兴奋作用和抑制作用作用和抑制作用 药物使原有功能提高的称物使原有功能提高的称为兴奋(excitationexcitation)、亢、亢进（augmentaaugmentationtion)，功能降低的称，功能降低的称为抑制抑制(inhibitioninhibition)、麻痹（、麻痹（paralysisparalysis）。）。过度度兴奋转入衰竭入衰竭(failurefailure)，是另，是另外一种性外一种性质的抑制。的抑制。一、药物的基本作用药物作用的物作用的选择性性（selectivity)概概念念：同同一一剂量量的的某某一一药物物对不不同同的的组织器器官官引引起起不不同同（兴奋或或抑抑制制，强度度亦亦可可不不同同）的的反反应称称为药物作用的物作用的选择性。性。一、药物的基本作用 机机制制：产生生选择性性的的机机制制多多种种多多样，如如药物物在在体体内内分分布布不不匀匀；与与不不同同的的组织、受受体体、受受体体亚型型亲和和力力不不同同；各各组织器器官官结构构不不同同、生生化化过程有差异等。程有差异等。一、药物的基本作用特特点点：药物物作作用用的的选择性性是是相相对的的。同同一一药物物剂量量小小时往往往往选择性性较高高，剂量增大后量增大后则选择性降低。性降低。一、药物的基本作用意意义：通通常常选择性性高高的的药物物针对性性强，但但少少数数情情况况下下，选择性性低低的的药物物如如广广谱抗抗菌菌药、广广谱抗抗心心律律失失常常药在在应用上也有方便之用上也有方便之处。一、药物的基本作用局部作用和全身作用局部作用和全身作用 局部作用（局部作用（local action)local action)指指药物被吸收物被吸收进入血液之前入血液之前对其所接其所接触触组织的直接作用。全身作用的直接作用。全身作用（general action)general action)指指药物物进入血液入血液循循环后，分布到全身各部位引起的后，分布到全身各部位引起的作用，也称吸收作用或系作用，也称吸收作用或系统作用作用（systematic action)systematic action)。二、麻醉药物的不良反应 药物作用中凡符合用物作用中凡符合用药目的、目的、达到防治疾病效果的称达到防治疾病效果的称为治治疗作用作用(therapeutic action)(therapeutic action)，凡不符合，凡不符合用用药目的、甚或引起不利于患者的目的、甚或引起不利于患者的反反应称称为不良反不良反应（untoward untoward reaction)reaction)。二、麻醉药物的不良反应不良反应副反应毒性反应停药反应后遗效应变态反应特异质反应“三致”作用剑可护人亦可伤人，药物亦然。副反应（副反应（side reaction）副反副反应又称副作用，是又称副作用，是药物在物在治治疗剂量量时出出现的与治的与治疗目的无关目的无关的作用。的作用。副反应（副反应（side reaction）特点：与治特点：与治疗作用同作用同时发生的，生的，多数能自行恢复；系多数能自行恢复；系药物物选择性不性不高、作用广泛所致；随用高、作用广泛所致；随用药目的改目的改变而改而改变；是；是药物本身所固有的，物本身所固有的，是在常用是在常用剂量下量下发生的，可以生的，可以预知知并可并可设法法纠正。正。三、药物作用的构效、时效和量效关系1 1、构效关系、构效关系 药物物的的化化学学结构构与与其其效效应的的关关系系 称称 为 构构 效效 关关 系系（structure structure activity activity relationship,relationship,SAR)SAR)。药物物作作用用的的特特异异性性取取决决于于化化学学反反应的的专一一性性，后后者者取取决决于于药物物的的化化学学结构构。时效关系2 2、时效关系效关系 药物物效效应与与时间的的关关系系称称为时效效关关系系(time-effect(time-effect relationship)relationship)。药物物效效应常常随随着着时间变化化。从从给药到到开开始始出出 现 效效 应 的的 一一 段段 时 间 成成 为 潜潜 伏伏 期期（latent latent period)period)。从从开开始始起起效效到到效效应 消消 失失 称称 为 持持 续 期期（persistent persistent period)period)。药物的时效关系药物的时效关系时效关系 机机体体“生生物物钟”对药物物效效应有有明明显影影响响，由由此此产生生时间药理理学学（chrono-chrono-pharmacology)pharmacology)。时间药理理学学是是研研究究药物物 与与 机机 体体 生生 物物 节 律律（biological biological rhythmrhythm）相相互互关关系系的的科科学学，是是时间生生物物学学（chronobiologychronobiology）与与药理理学学的的交交叉叉学科。学科。量效关系3 3、量效关系、量效关系 药物的物的剂量与其效量与其效应的关系称的关系称为量量效关系效关系(dose-effect relationship)(dose-effect relationship)。在一定的范在一定的范围内，内，药物效物效应随随剂量的量的增增大而增大而增强（但并非成正比）。若（但并非成正比）。若剂量量继续增大到一定限度，效增大到一定限度，效应可不再增可不再增强甚甚至减弱，而不良反至减弱，而不良反应往往加重。往往加重。阈阈剂剂量量半半数数致致死死量量最最小小致致死死量量极极量量最最小小中中毒毒量量常常用用量量半半数数有有效效量量药物的各种剂量药物的各种剂量量效关系 药物物的的治治疗指指数数（therapeutic therapeutic index,index,TI)TI)等等于于LDLD5050与与EDED5050两两者者的的比比值，即即TI=TI=LDLD5050 /ED/ED5050，表表示示对半半数数动物物有有效效的的剂量量增增大大多多少少倍倍可可引引起起半半数数动物物死死亡亡，是是评价价药物物安安全全性性的的重重要要指指标。TITI越越大大，药物越安全。物越安全。四、麻醉用药的效能和效价强度 药物物产生最大效生最大效应的能力叫效的能力叫效能能(efficacy)(efficacy)。全麻。全麻药的效能通常的效能通常指它所能达到的最大麻醉深度。达指它所能达到的最大麻醉深度。达到某一效到某一效应所需要的所需要的剂量或量或浓度，度，叫做叫做药物的效价物的效价强度度(potency)(potency)。达。达到此效到此效应所需要的所需要的剂量或量或浓度越度越小，小，则效价效价强度越大。度越大。效能和效价强度 吸吸入入全全麻麻药的的效效价价强度度常常用用“肺肺泡泡气气最最低低有有效效浓度度”(minimum minimum alveolar alveolar concentration,MACconcentration,MAC）表示。）表示。临床床使使用用的的同同类药的的制制剂中中，每每片片或或每每支支的的含含量量虽然然不不同同，但但其其产生生效效应的的强度度可可能能相相似似。称称为“等等效效剂量量”。同同类药物物的的比比较，一一般般应在在等等效效剂量量下下进行。行。MACMAC示意图示意图吸入麻醉药空气脑其他组织血肺效能和效价强度 麻麻醉醉深深度度取取决决于于脑内内麻麻醉醉药的的分分压，后后者者则直直接接取取决决于于该药在在动脉脉血血中中的的分分压，间接接取取决决于于该药的的肺肺泡泡内内的的分分压或或浓度度。由由于于临床床上上很很难直直接接测定定脑组织内内麻麻醉醉药浓度度，便便用用MACMAC作作为吸吸入入全全麻麻药的的镇痛效价痛效价强度指度指标。效能和效价强度 MACMAC有有以以下下特特点点：肺肺泡泡内内药物物浓度度容容量量反反复复、频繁繁、精精确确地地测定定；对各各种种伤害害性性刺刺激激MACMAC几几乎乎不不变；个个体体差差异异、种种属属差差异异都都较小小；性性别、身身长、体体重重以以及及麻麻醉醉持持续时间等等均均不不明明显影影响响MACMAC。此外，麻醉此外，麻醉药的的MACMAC可以可以“相加相加”。效能和效价强度 MACMAC亦亦可可人人为地地定定出出“清清醒醒MACMAC”（亚MACMAC范范围）或或“气气管管插插管管MACMAC”（超超麻麻醉醉范范围）。通通过测定定循循环、呼呼吸吸抑抑制制时的的MACMAC，可可确确定定治治疗指指数数（安安全全系系数数）。通通过配配伍伍药物物引引起起的的全全麻麻药MACMAC的的改改变，可知二者合用是，可知二者合用是协同同还是拮抗。是拮抗。效能和效价强度 全全麻麻药的的作作用用包包括括镇痛痛、镇静静、催催眠眠、遗忘忘、肌肌松松、意意识消消失失等等诸多多方方面面。MAC仅反反映映吸吸入入麻麻醉醉药的的镇痛痛作作用用，用用它它来来代代替替吸吸入入麻麻醉醉药的的全全部部作作用用是是不不全全面的。面的。五、药物的作用机制 药物作用机制物作用机制（mechanism of mechanism of action)action)指指药物在何物在何处起作用、如何起作用、如何起作用和起作用和为什么起作用的什么起作用的问题。五、药物的作用机制（一）非特异性作用机制一）非特异性作用机制 非非特特异异性性作作用用机机制制一一般般是是药物物通通过其其理理化化性性质，而而与与药物物的的化化学学结构无明构无明显关系：关系：非特异性作用机制1 1、改改变细胞胞外外环境境的的pH pH 如如使使用用氢氧氧化化钠或或碳碳酸酸镁等等抗抗酸酸药用用于于消消化化性性溃疡病人；病人；2 2、螯螯合合作作用用 如如重重金金属属中中毒毒病病人人使使用用二二巯丙醇；丙醇；3 3、渗渗透透压作作用用 如如口口服服硫硫酸酸镁利利泻泻、静注甘露醇利尿；静注甘露醇利尿；非特异性作用机制4 4、通通过脂脂溶溶性性影影响响神神经细胞胞膜膜的的功功能能 如如全全麻麻药的的作作用用、膜膜稳定定药、膜膜易易变药的作用；的作用；5 5、消消毒毒防防腐腐 如如酸酸类、醛类、卤素素类、重金属化合物、表面活性重金属化合物、表面活性剂等。等。五、药物的作用机制（二）特异性作用机制（二）特异性作用机制1 1、对酶的影响的影响 如胆碱如胆碱酯酶抑制抑制药和和胆碱胆碱酯酶复活复活药；2 2、对离子通道的影响离子通道的影响 如如钙通道拮抗通道拮抗药、局麻、局麻药的作用；的作用；特异性作用机制3 3、影响自体活性物、影响自体活性物质的合成和的合成和储存存 如色甘酸如色甘酸钠通通过稳定肥大定肥大细胞而防胞而防止支气管哮喘的止支气管哮喘的发作；作；4 4、参与或干、参与或干扰细胞代胞代谢 如如补充生命充生命代代谢物物质的的铁、胰、胰岛素等，抗代素等，抗代谢药如如5 5FuFu等；等；特异性作用机制5 5、影响核酸代、影响核酸代谢 许多抗癌多抗癌药及抗生及抗生素均属此素均属此类；6 6、影响免疫机制、影响免疫机制 如免疫血清、疫苗、如免疫血清、疫苗、免疫增免疫增强药（左旋咪（左旋咪唑）、免疫抑）、免疫抑制制药（环孢霉素）等；霉素）等；特异性作用机制7 7、通、通过受体受体 相当多的相当多的药物作用都是物作用都是直接或直接或间接通接通过受体而受体而产生的。生的。必必须指出：指出：一个一个药物可以有多物可以有多种机制，包括特异性和非特异性机种机制，包括特异性和非特异性机制制。甦醒延遲？药物代谢动力学药物代谢动力学 （pharmacokinetics）药物物代代谢动力力学学（pharmapharmacokineticscokinetics）简称称药代代动力力学学或或药动学学，是是定定量量研研究究机机体体对药物物处置置（吸吸收收、分分布布、代代谢及及排排泄泄）动态变化化规律的学科。律的学科。藥物的體內過程藥物藥物血液血液組織組織肝、肺肝、肺腎、膽腎、膽一、房室模型线性乳突模型性乳突模型(linear mamm(linear mammillary modelillary model）把机体）把机体视为一个系一个系统，系，系统根据根据药物的体内物的体内过程和分程和分布速度差异，将机体划布速度差异，将机体划为若干若干“房房室室”或称或称“隔室隔室”(compartment)(compartment)。药物的单室模型（single compartment model）藥物全身各組織药物的双室模型（two compartment model）藥物中央室深外室淺外室外周室二、细胞膜结构与药物转运镶嵌蛋白嵌蛋白质有很多功能，如有很多功能，如转运膜外物运膜外物质的的载体，体，药物或激素作物或激素作用的受体，催化作用的用的受体，催化作用的酶，具有特，具有特异性的抗原等。附着蛋白异性的抗原等。附着蛋白质的功能的功能则与吞噬、胞与吞噬、胞饮等作用有关。等作用有关。药物代谢动力学药物代谢动力学 （pharmacokinetics）药物转运主动转运(active transport)被动转运(passive transport)简单扩散（simple diffusion)滤过(filtration)易化扩散（facilitated diffusion)二、细胞膜结构与药物转运易易化化扩散散需需要要载体体，故故有有饱和和性性(saturation)(saturation)和和 竞 争争 性性(compe-(compe-tition)tition)，载体体转运也可有主运也可有主动转运。运。二、细胞膜结构与药物转运 简单扩散散（simple simple diffusion)diffusion)主主要要受受药物物的的脂脂溶溶性性、极极性性和和解解离离度度等等因因素素的的影影响响。溶溶液液pHpH明明显影影响响药物物的的解解离离度度从从而而影影响响药物的物的转运。运。溶液pH对药物解离度的影响10pH-pKa=10pH-pKa=弱碱性药弱酸性药AHABH+B溶液的pH与药物的pKa之差呈算术级数改变时，药物的解离型与非解离型浓度之比呈几何级数改变。不同药物的pKa不同。在同一体液条件下解离度不同，进入靶细胞的量不同，产生的效应强度也不同。二、细胞膜结构与药物转运 滤过(filtration)(filtration)又又称称膜膜孔孔扩散散，主主要要与与药物物分分子子大大小小有有关关。只只要要药物物分分子子小小于于膜膜孔孔，又又是是水水溶溶性性的的，都都可可以以借借助助细胞胞膜膜两两侧流流体体静静压或渗透或渗透压差被水差被水带到低到低压侧。三、药代动力学的速率过程=-kXndXdtX:药物量t：时间k：跨膜转运（或消除）的速率常数n时为一级动力学方程；n时为零级动力学方程药量随时间延长而减少三、药代动力学的速率过程一一级动力学力学过程程X Xt t=X=X0 0e e-kt-ktX X0 0：初始：初始药量；量；X Xt t：t t时刻的刻的药量。量。即即药量的量的变化与初始化与初始药量成正比。量成正比。随随时间延延长，药物量呈指数衰减。物量呈指数衰减。零零级动力学力学过程程X Xt t=X=X0 0e e-kt-kt四、药物的吸收吸收（吸收（absorption)absorption)是指是指药物物从从给药部位部位进入血循入血循环的的过程。吸程。吸收速率和吸收程度直接影响血收速率和吸收程度直接影响血药浓度和度和药物作用物作用强度。度。四、药物的吸收 影响吸收如影响吸收如药物的理化性物的理化性质、剂型、型、给药途径、途径、给药部位的血流部位的血流量以及病理状量以及病理状态等。口服等。口服给药，尚，尚与片与片剂的崩解速度、胃的排空、的崩解速度、胃的排空、肠的蠕的蠕动、药物的配伍和肝内物的配伍和肝内药物的物的代代谢等有关。等有关。四、药物的吸收給藥途徑給藥途徑口服口服肌注肌注靜注靜注靜滴靜滴直腸直腸給藥部位給藥部位頸叢頸叢臂叢臂叢硬膜外硬膜外蛛網膜下蛛網膜下靜脈靜脈四、药物的吸收 某些某些药物口服后，物口服后，经肠壁或壁或(和和)肝内肝内药物代物代谢酶的作用，的作用，进入入体循体循环的的药量减少，量减少，这一一现象称象称为首关消除首关消除(first pass elimina-(first pass elimina-tion)tion)。药物的首关消除药物的首关消除药物口服体循环肝门静脉系统胃肠道门门静静脉脉系系统统四、药物的吸收生物利用度生物利用度(bioavailability)(bioavailability)的含的含义应包括吸包括吸收速率和吸收程度。但收速率和吸收程度。但实际工作中工作中生物用度常常只用来生物用度常常只用来说明明药物吸收物吸收的程度或的程度或药物物进入全身循入全身循环的量。的量。四、药物的吸收口服口服给药后，后，进入体循入体循环量常量常小于所小于所给剂量，因量，因为：一些水溶性：一些水溶性差的差的药物物剂型，达到型，达到结肠前前仅释放放了一小部分了一小部分药物；极性大的物；极性大的药物吸物吸收受到了限制，有些收受到了限制，有些药物存在着明物存在着明显的首关消除等等。的首关消除等等。五、药物的分布药物在体内的分布是不均一的，物在体内的分布是不均一的，但但处于于动态平衡，随平衡，随药物的吸收与物的吸收与消除不断消除不断变化着。化着。药理作用理作用强度往度往往取决于往取决于药物在靶物在靶细胞的胞的浓度。一度。一般地般地说，药物血物血浓度或度或剂量与量与药物物效效应正相关。正相关。五、药物的分布1 1、表、表观分布容分布容积表表观分布容分布容积（apparent volume apparent volume of distribution,Vof distribution,Vd d）即体内）即体内总药量量（X Xo o）与零）与零时间血血药浓度（度（C Co o）的比）的比值。V Vd d X Xo o C Co o 。某某药的的V Vd d大小取决于大小取决于该药的理化性的理化性质、药物在各物在各组织中的分配系数、与血中的分配系数、与血浆蛋白或蛋白或组织蛋白蛋白结合率等。合率等。五、药物的分布2 2、影响、影响药物在体内分布的因素物在体内分布的因素（1 1）药物与血物与血浆蛋白蛋白结合合蛋白蛋白结合率系指治合率系指治疗剂量下血量下血浆蛋蛋白与白与药物物结合的百分率。两种合的百分率。两种药物物与相同的血与相同的血浆蛋白位点蛋白位点结合，可出合，可出现明明显的的竞争性抑制，从而增争性抑制，从而增强药物的效物的效应，甚至，甚至导致毒性反致毒性反应。五、药物的分布乾什麼的？正常值是多少？蛋白结乾什麼的？正常值是多少？蛋白结合率与胎儿畸形有什么关系？合率与胎儿畸形有什么关系？五、药物的分布（2 2）组织器官的器官的贮积作用作用体内脂肪体内脂肪总量相量相对较多，脂溶性高多，脂溶性高的的药物分布到脂肪物分布到脂肪组织后往往有相后往往有相当部分被当部分被贮存，从而影响存，从而影响药理作用。理作用。五、药物的分布（3 3）各种屏障）各种屏障对药物分布的物分布的影响影响血血脑脊液屏障：脊液屏障：胎胎盘屏障：屏障：只有脂溶性高的药物才容易通过血-脑屏障。延髓催吐化学感受区及下丘脑处血-脑屏障薄弱，易受一些药物的影响。胎盘对药物的转运与一般生物膜无明显差异，妊娠后期比前期更有利于药物的转运，因此应注意药物对胎儿的影响，防止胎儿中毒或畸形。五、药物的分布（4 4）体液）体液pHpH对药物分布的影物分布的影响弱酸性响弱酸性药物一般物一般趋于集于集结在在pHpH较高的一高的一侧；弱碱性；弱碱性药物多集物多集结于于pHpH低的一低的一侧。细胞内液胞内液pH(7.0)pH(7.0)低低于于细胞外液胞外液(7.4)(7.4)，所以弱酸型，所以弱酸型药物物在在细胞外液胞外液浓度度较高，弱碱性高，弱碱性药物物在在细胞内胞内浓度度较高。高。六、药物的消除药物的消除包括物的消除包括药物的代物的代谢（生物（生物转化）及排泄。机体中以肝化）及排泄。机体中以肝转化外源性化合物最化外源性化合物最为重要。机体重要。机体代代谢药物的方式有氧化、物的方式有氧化、还原、分原、分解和解和结合等方式。合等方式。六、药物的消除n如何檢查肝功能？n如何根據既往史判斷肝功能？六、药物的消除催化催化药物代物代谢的的酶系大致可分成系大致可分成三种：三种：微粒体微粒体酶系；系；非微粒体非微粒体酶系；系；肠道菌道菌丛的的酶系系统。微粒体微粒体酶系以肝中的最重要，又系以肝中的最重要，又称肝称肝药酶，其中以，其中以细胞色素胞色素P-450P-450最最重要。重要。六、药物的消除一些一些药物可物可诱导肝肝药酶的数量的数量或活性增加，称或活性增加，称为酶诱导作用作用（enzyme induction)enzyme induction)。另一些。另一些药物可抑制物可抑制酶的活性，称的活性，称为酶抑制作抑制作用（用（enzyme inhibition)enzyme inhibition)。六、药物的消除 与与酶诱导药伍用可加快伍用可加快药物的物的代代谢，使，使药理作用减弱，作用理作用减弱，作用时间缩短短,停用停用诱导药可可产生生对药物敏感物敏感性增加的性增加的现象。与象。与酶抑制抑制药伍用可伍用可使使药物代物代谢延延缓，药理作用增理作用增强，作用作用时间延延长，甚至可引起毒性反，甚至可引起毒性反应。六、药物的消除肾是主要排泄器官，某些是主要排泄器官，某些药物物也可由胆道、肺、乳腺、汗腺等排也可由胆道、肺、乳腺、汗腺等排泄。泄。膽紅素對腎功能有什麼影響？膽紅素對腎功能有什麼影響？六、药物的消除肾小管的重吸收有利于一些小管的重吸收有利于一些药物治物治疗泌尿系泌尿系统的感染，但有些的感染，但有些药物会加重物会加重肾小管的小管的损害。脂溶性高害。脂溶性高的的药物排泄减慢。如伍用物排泄减慢。如伍用经同一通同一通道分泌的道分泌的药物，可物，可产生生竞争性抑制。争性抑制。六、药物的消除药物物经胆汁排泄胆汁排泄时，一些，一些药物物被小被小肠重吸收重吸收进入血循入血循环，称，称为肝肝肠循循环。胆道系统六、药物的消除清除率清除率(clearance,Cl)(clearance,Cl)是用是用以衡量机体以衡量机体对药物消除的能力。器物消除的能力。器官清除率官清除率(organic clearance)(organic clearance)、消、消除速率除速率(rate of elimination)(rate of elimination)及及摄取率取率(extractionrate,E)(extractionrate,E)三者有不三者有不同的含同的含义，又有密切的关系。，又有密切的关系。六、药物的消除器官消除速率系指当器官血流灌注恒器官消除速率系指当器官血流灌注恒定定时，药物物进入和离开入和离开该器官的速率之器官的速率之差，即差，即单位位时间消除的消除的药量量(mg/min)。器官器官摄取率（取率（E)：表示血流灌注恒定：表示血流灌注恒定时，该器官器官对某某药消除的效率。消除的效率。六、药物的消除 器官清除率系指某器官在器官清除率系指某器官在单位位时间内能将多少体内能将多少体积血血浆中的中的药物全部消除，物全部消除，单位位为mlmlminmin-1-1，即，即对药物消除的能力。物消除的能力。其其值等于等于该器官器官摄取率（取率（E E）和血流速）和血流速度（度（Q Q）之）之积。清除率等于消除速率与。清除率等于消除速率与动脉血脉血药浓度的比度的比值。六、药物的消除 全身清除率（全身清除率（systemic systemic clearance,C1sclearance,C1s）等于全身各器官清除）等于全身各器官清除率之和；等于全身消除速率与血率之和；等于全身消除速率与血药浓度度的比的比值。肝清除率（肝清除率（hepatic clearance,hepatic clearance,ClClH H）表示肝消除的能力，）表示肝消除的能力，应等于肝等于肝摄取取率（率（E EH H）与肝血流速度（）与肝血流速度（Q QH H）之）之积：ClClH H =Q=QH HE EH H六、药物的消除 肝内在清除率（肝内在清除率（intrinsic intrinsic clearanceclearance）表示）表示酶系系统参与下参与下药物物的肝代的肝代谢率。率。六、药物的消除 低低摄取率的取率的药物物(0.3)(0.7)0.7)，肝清除率，肝清除率随肝血流增加而明随肝血流增加而明显增加。增加。六、药物的消除 摄取率大于取率大于0.70.7的的药物，清除物，清除依依赖于血流的灌注（血流限速型于血流的灌注（血流限速型)。摄取率小于取率小于0.30.3的的药物，清除依物，清除依赖于于肝肝药酶活性（活性（酶限速型）。限速型）。六、药物的消除消除半衰期（消除半衰期（elimination elimination half-life)half-life)指机体消除一半指机体消除一半药物所物所需的需的时间，又称，又称终末半衰期末半衰期（terminal half-life)terminal half-life)。血血浆半衰期系指血半衰期系指血浆药物物浓度度下降一半所需的下降一半所需的时间。六、药物的消除 静静输即即时半衰期（半衰期（context context sensitive half-time)sensitive half-time)指静脉指静脉输注注中，任一中，任一时间停止停止输注，血注，血浆药物物浓度下降度下降5050所需的所需的时间。七、药物的血药浓度-时间关系血药浓度随时间的推移而变化。一次给药后在不同时间测定血药浓度，可以描记出血药浓度与时间关系的曲线。七、药物的血药浓度-时间关系药物在体内的几个期七、药物的血药浓度-时间关系反复用反复用药，药物在体内蓄物在体内蓄积引引起中毒，称起中毒，称为蓄蓄积中毒。中毒。临床床药物物治治疗中，不中，不仅要求要求给药后血后血药浓度度尽快达到尽快达到预期水平，而且要求期水平，而且要求该浓度能度能够维持适当的持适当的时间。八、静推药代动力学分析 一室模型某一室模型某药作静脉推作静脉推注，体内注，体内药量随量随时间而而变化，静脉化，静脉推注一个推注一个剂量后，血量后，血药浓度随度随时间延延长呈指数衰减。静脉推注后，呈指数衰减。静脉推注后，药物在机体内物在机体内经5t5t1/2 1/2（血（血浆半衰期半衰期half-life time,thalf-life time,t1/21/2）达到基本消）达到基本消除。除。八、静推药代动力学分析 二室模型某二室模型某药作静脉推注，作静脉推注，体内体内药量随量随时间而而变化，二室模型化，二室模型药物静脉推注后，血物静脉推注后，血药浓度随度随时间呈二呈二项指数衰减。指数衰减。九、静脉输注药代动力学分析一室模型一室模型稳态浓度（度（C CSSSS）或坪或坪浓度与度与R R0 0(恒速恒速输注速率）成正注速率）成正比，即不同的比，即不同的输注速率注速率产生不同的生不同的C CSSSS，此，此时体内体内药物消除速率等于物消除速率等于输注速率。恒速静脉注速率。恒速静脉输注欲使血注欲使血药浓度达到度达到稳态水平需水平需5t5t1/21/2。九、静脉输注药代动力学分析 二室模型某二室模型某药做恒速静脉做恒速静脉输注，体内注，体内药量随量随时间变化。化。十、效应室药物浓度临床麻醉中静脉床麻醉中静脉诱导时，血，血药浓度可立即达到峰度可立即达到峰浓度，但效度，但效应部部位位脑的的药物物浓度上升并引起意度上升并引起意识消消失尚需要延失尚需要延迟一段一段时间。效。效应室的室的药物物浓度与其效度与其效应是平行的。是平行的。计算机辅助输注计算机辅助输注一、概述一、概述计算机算机辅助助输注（注（computer computer assisted continous infusion,assisted continous infusion,CACICACI）能快速达到并）能快速达到并维持持设定的血定的血浆或效或效应部位部位药物物浓度，并根据度，并根据临床需要随床需要随时调整整给药。CACICACI分分为闭环式（式（closed loopclosed loop）和开）和开环式式（open loopopen loop）两种。）两种。单次和重复静脉注射效应室浓度血浆浓度不易维持麻醉药的有效浓度不易维持麻醉药的有效浓度重复给药血药浓度波动大重复给药血药浓度波动大02468101214020406080100120140时间时间(min)浓度浓度(ug/ml)持续静脉注射单次单次+持续静脉给药持续静脉给药持续静脉给药持续静脉给药效应室浓度一、概述目目标控制控制输注注(target con(target controlled infusion,TCI)trolled infusion,TCI)又称又称为靶靶控控输注、注、计算机算机辅助持助持续输注注(computer assisted continuous(computer assisted continuous infusion,CACI)infusion,CACI)和和计算机控制算机控制输注注泵(computer controlled (computer controlled infusion pump,CCIP)infusion pump,CCIP)等等。等等。一、概述 TCI TCI系系统的硬件包括的硬件包括输注注泵、控制控制输注注泵运运转的微机以及当微机的微机以及当微机发生生错误时关关闭系系统的安全机制。的安全机制。软件包括件包括药动学模型以及与学模型以及与药物物输注有关的特殊参数。注有关的特殊参数。几种常见的TCI注射泵一、概述TCI的使用受到的使用受到药代代动力学模力学模型固有的局限性的影响：型固有的局限性的影响：假想假想药物在房室内迅速均匀，物在房室内迅速均匀，事事实上是不可能的；上是不可能的；预计血血浆浓度和度和实测血血药浓度的差异受生物度的差异受生物变异性的影响；异性的影响；一、概述 生理状生理状态的的变化可能改化可能改变药动学参数，降低模型的学参数，降低模型的预测价价值；各学者用同一各学者用同一药物研究得出物研究得出的的药代学参数可能有很大不同。代学参数可能有很大不同。二、常用的指数衰减输注方法首先快速推注一个首先快速推注一个剂量量（bolus,B；又称；又称负荷量，荷量，loading dose)，然后，然后为补偿因消除因消除（elimination，E)和向外周室和向外周室转运运（transfer,T）引起的血）引起的血药浓度下度下降，以持降，以持续输注方式向中央室注方式向中央室补充充药物。物。持续静脉输注敏感半衰期（context-sensitive half time,t1/2CS）持续静脉输注敏感半衰期（context-sensitive half time,t1/2CS）三、TCI系统性能的评价指标系系统性能性能评测通常采用通常采用计算机模算机模拟的的预期期浓度与度与实际血血药浓度的一致性分度的一致性分析，析，评价指价指标包括系包括系统的偏离性、精密的偏离性、精密度（不准确度）、分散度和度（不准确度）、分散度和摆动度等。度等。执行行误差（差（PE）指）指实测浓度与相度与相应预期期浓度的差度的差值，以其百分数（，以其百分数（PE）作）作为上述系上述系统性能性能评价指价指标的基的基础。四、影响TCI系统的因素这些因素包括些因素包括药代代动力学参数、力学参数、个体的生理与病理生理个体的生理与病理生理变化的差异，化的差异，以及麻醉手以及麻醉手术中各种干中各种干扰因素等。因素等。五、TCI面临的挑战 、输注注泵的精确度的精确度 、药动学和学和药效学的精确度效学的精确度 、闭环控制控制输注注小结小结药物进入机体分布效应器肝等肾、肺等体外课后思考题课后思考题名名词药物、物、药物作用的物作用的选择性、局部作用、性、局部作用、全身作用、不良反全身作用、不良反应、治、治疗作用、副反作用、副反应、潜伏期、持、潜伏期、持续期、半数有效量、期、半数有效量、阈剂量、半数致死量、治量、半数致死量、治疗指数、肺泡气指数、肺泡气最低有效最低有效浓度（度（MAC）、）、简单扩散、散、药物物转运、运、滤过课后思考题课后思考题名名词 吸收、首关消除、蛋白吸收、首关消除、蛋白结合率、合率、酶诱导作用、作用、酶抑制作用、肝抑制作用、肝肠循循环、器官消、器官消除速率、器官除速率、器官摄取率、器官清除率、消取率、器官清除率、消除半衰期、血除半衰期、血浆半衰期、静半衰期、静输即即时半衰半衰期、残留期、蓄期、残留期、蓄积中毒中毒课后思考题课后思考题填空填空题1 1、药物的被物的被动转运包括运包括()()、()()和和()()。2 2、药物与血物与血浆蛋白的蛋白的结合有利于合有利于()()，但，但不利于不利于进一步一步()()。3 3、静脉推注后，、静脉推注后，药物在机体内物在机体内经()()达到达到基本消除。基本消除。课后思考题课后思考题填空填空题4、恒速静脉、恒速静脉输注欲使血注欲使血药浓度达到度达到稳态水平需水平需()。5、不良反、不良反应又可分又可分为()、()、()、()、()、()、()等。等。课后思考题课后思考题简答答题1.1.MACMAC具有哪些特点？具有哪些特点？2.2.药物的非特异性作用机制有哪些？物的非特异性作用机制有哪些？3.3.药物的特异性作用机制有哪些？物的特异性作用机制有哪些？4.4.口服口服给药进入体循入体循环的量常小于所的量常小于所给剂量的原因有哪些？量的原因有哪些？5.5.影响影响TCITCI系系统的因素有哪些？的因素有哪些？麻醉医生是手术室的守护神，可使病人转危为安；但也存在高风险。关键在于你如何去做。