药物对胎儿和新生儿的不良反应

会计学1药物对胎儿和新生儿的不良反应药物对胎儿和新生儿的不良反应2致畸原：畸胎发生学中的概念，是致畸原：畸胎发生学中的概念，是致畸原：畸胎发生学中的概念，是致畸原：畸胎发生学中的概念，是指母亲妊娠期间因接触能引起胚胎指母亲妊娠期间因接触能引起胚胎指母亲妊娠期间因接触能引起胚胎指母亲妊娠期间因接触能引起胚胎或发育个体结构及功能畸形的物质。或发育个体结构及功能畸形的物质。或发育个体结构及功能畸形的物质。或发育个体结构及功能畸形的物质。致畸原可以是物理性的，如放射线；致畸原可以是物理性的，如放射线；致畸原可以是物理性的，如放射线；致畸原可以是物理性的，如放射线；也可以是生物性的，如风疹病毒等。也可以是生物性的，如风疹病毒等。也可以是生物性的，如风疹病毒等。也可以是生物性的，如风疹病毒等。药物是重要的致畸原之一，药源性药物是重要的致畸原之一，药源性药物是重要的致畸原之一，药源性药物是重要的致畸原之一，药源性先天性畸形约占整个先天性畸形的先天性畸形约占整个先天性畸形的先天性畸形约占整个先天性畸形的先天性畸形约占整个先天性畸形的1%1%1%1%。第1页/共42页3着着床床前前期期（指指胚胚胎胎发发育育的的最最初初2 2周）易发生周）易发生胚胚胎胎死死亡亡，较较少少出出现现胚胚胎胎结结构构的畸形，故的畸形，故也也将将此此期期称称为为致致畸畸的的相相对对不不敏敏感期。但低感期。但低温温和和某某些些药药物物（如如放放线线菌菌素素D D等等）也可能在也可能在此期对胚胎有致畸胎作用。此期对胚胎有致畸胎作用。器器官官形形成成期期（在在人人类类是是指指妊妊娠娠的第的第3 38 8周周），致致畸畸的的敏敏感感期期，胚胚胎胎对对药物等大多药物等大多数数致致畸畸原原都都很很敏敏感感，此此时时致致畸畸原对胚胎的原对胚胎的影影响响主主要要表表现现为为结结构构畸畸形形并并伴伴随胚胎死亡随胚胎死亡和自发性流产。和自发性流产。第2页/共42页4胎儿期：继器官形成期到分娩称，胚胎儿期：继器官形成期到分娩称，胚胎儿期：继器官形成期到分娩称，胚胎儿期：继器官形成期到分娩称，胚胎的大多数器官已基本形成，主要的胎的大多数器官已基本形成，主要的胎的大多数器官已基本形成，主要的胎的大多数器官已基本形成，主要的发育活动是组织器官的进一步分化，发育活动是组织器官的进一步分化，发育活动是组织器官的进一步分化，发育活动是组织器官的进一步分化，对致畸原的敏感性逐渐下降，但可因对致畸原的敏感性逐渐下降，但可因对致畸原的敏感性逐渐下降，但可因对致畸原的敏感性逐渐下降，但可因致畸原的作用表现为生长迟缓、某些致畸原的作用表现为生长迟缓、某些致畸原的作用表现为生长迟缓、某些致畸原的作用表现为生长迟缓、某些特异性生理功能缺陷等。致畸原还有特异性生理功能缺陷等。致畸原还有特异性生理功能缺陷等。致畸原还有特异性生理功能缺陷等。致畸原还有可能引起致畸作用。可能引起致畸作用。可能引起致畸作用。可能引起致畸作用。第3页/共42页5二、具有致畸作用的药物二、具有致畸作用的药物二、具有致畸作用的药物二、具有致畸作用的药物 苯妥英钠类与巴比妥类巴比妥类类苯妥英钠类与巴比妥类巴比妥类类苯妥英钠类与巴比妥类巴比妥类类苯妥英钠类与巴比妥类巴比妥类类 早在早在早在早在20202020世纪世纪世纪世纪60606060年代初就有人怀疑年代初就有人怀疑年代初就有人怀疑年代初就有人怀疑 苯妥英钠有致畸作用。苯妥英钠有致畸作用。苯妥英钠有致畸作用。苯妥英钠有致畸作用。70707070年代中期，年代中期，年代中期，年代中期，HansonHansonHansonHanson等报告了等报告了等报告了等报告了5 5 5 5例例例例 孕妇在妊娠期间因服用苯妥英钠而出孕妇在妊娠期间因服用苯妥英钠而出孕妇在妊娠期间因服用苯妥英钠而出孕妇在妊娠期间因服用苯妥英钠而出 现先天性畸形的病例。现先天性畸形的病例。现先天性畸形的病例。现先天性畸形的病例。第4页/共42页6临床表现为：短鼻，鼻梁宽而扁平、临床表现为：短鼻，鼻梁宽而扁平、临床表现为：短鼻，鼻梁宽而扁平、临床表现为：短鼻，鼻梁宽而扁平、眼距过宽、眼睑下垂、斜视、短颈、眼距过宽、眼睑下垂、斜视、短颈、眼距过宽、眼睑下垂、斜视、短颈、眼距过宽、眼睑下垂、斜视、短颈、唇裂或腭裂、小头畸形、智力低下唇裂或腭裂、小头畸形、智力低下唇裂或腭裂、小头畸形、智力低下唇裂或腭裂、小头畸形、智力低下等。等。等。等。第5页/共42页7 苯苯苯苯妥妥妥妥英英英英钠钠钠钠致致致致畸畸畸畸作作作作用用用用的的的的机机机机理理理理可可可可能能能能是是是是，进进进进入入入入体体体体内内内内后后后后，在在在在细细细细胞胞胞胞色色色色素素素素氧氧氧氧化化化化酶酶酶酶作作作作用用用用下下下下形形形形成成成成环环环环氧氧氧氧化化化化代代代代谢谢谢谢物物物物，这这这这种种种种代代代代谢谢谢谢物物物物与与与与胚胚胚胚胎胎胎胎组组组组织织织织共共共共价价价价结结结结合合合合，干干干干扰扰扰扰处处处处于于于于胚胚胚胚胎胎胎胎组组组组织织织织大大大大分分分分子子子子的的的的功功功功能能能能，产产产产生生生生致畸作用所致。致畸作用所致。致畸作用所致。致畸作用所致。第6页/共42页8巴比妥类抗癫痫药也具有类似的致畸巴比妥类抗癫痫药也具有类似的致畸巴比妥类抗癫痫药也具有类似的致畸巴比妥类抗癫痫药也具有类似的致畸作用，与苯妥英钠类合用可能加重致作用，与苯妥英钠类合用可能加重致作用，与苯妥英钠类合用可能加重致作用，与苯妥英钠类合用可能加重致畸作用，故患癫痫的孕妇在妊娠期间畸作用，故患癫痫的孕妇在妊娠期间畸作用，故患癫痫的孕妇在妊娠期间畸作用，故患癫痫的孕妇在妊娠期间需使用抗癫痫药治疗时，选药应十分需使用抗癫痫药治疗时，选药应十分需使用抗癫痫药治疗时，选药应十分需使用抗癫痫药治疗时，选药应十分慎重。慎重。慎重。慎重。第7页/共42页9 碳酸锂碳酸锂 妊妊娠娠头头3 3个个月月服服用用此此药药，导导致致胚胚胎胎畸畸形形的的发发生生率率为为6%6%左左右右，特特别别是是心心血血管管畸畸形形的的发发生生率率明明显显高高于于正正常常人人群群。心心脏脏畸畸形形的的表表现现为为三三尖尖瓣瓣狭狭窄窄合合并并房房间间隔隔缺缺损损，称称艾艾布布斯斯坦坦综综合合征征，正正常常人人群群的的发发病病率率为为1/201/20，000000，而而孕孕妇妇妊妊娠娠期期间间服服用用此此药药发发病病率率可可提提高高400400倍倍。其其它它畸畸形形诸诸如如脑脑积积水水合合并并脊脊柱柱裂裂或或脊脊髓髓膜膜突突出出、畸畸形形足足、小小耳耳畸畸形形等等也可发生。也可发生。第8页/共42页10 己烯雌酚己烯雌酚己己烯烯雌雌酚酚临临床床常常用用于于治治疗疗阴阴道道炎，抑制炎，抑制泌泌乳乳，治治疗疗更更年年期期综综合合征征的的某某些症状治些症状治疗疗等等。19711971年年美美国国人人首首先先报报道道，孕妇妊孕妇妊娠娠期期间间使使用用己己烯烯雌雌酚酚可可使使新新生生儿发生罕儿发生罕见见的的阴阴道道腺腺癌癌，还还可可造造成成生生殖殖器畸形的器畸形的新新生生儿儿。女女性性新新生生儿儿表表现现为为生生殖道结构殖道结构畸畸形形、子子宫宫颈颈糜糜烂烂、宫宫颈颈外外翻翻、子宫颈子宫颈嵌顿以及假息肉等。嵌顿以及假息肉等。第9页/共42页11男性新生儿表现为附睾或睾丸网囊肿、男性新生儿表现为附睾或睾丸网囊肿、男性新生儿表现为附睾或睾丸网囊肿、男性新生儿表现为附睾或睾丸网囊肿、睾丸发育不全、隐睾、尿道下裂、小睾丸发育不全、隐睾、尿道下裂、小睾丸发育不全、隐睾、尿道下裂、小睾丸发育不全、隐睾、尿道下裂、小阴茎以及男性假两性畸形等。大部分阴茎以及男性假两性畸形等。大部分阴茎以及男性假两性畸形等。大部分阴茎以及男性假两性畸形等。大部分畸形在青春期开始显现，畸形在青春期开始显现，畸形在青春期开始显现，畸形在青春期开始显现，90%90%90%90%以上在以上在以上在以上在1515151528282828岁有明确诊断，平均年龄为岁有明确诊断，平均年龄为岁有明确诊断，平均年龄为岁有明确诊断，平均年龄为19191919岁。岁。岁。岁。第10页/共42页12 避孕药避孕药避孕药避孕药 避孕药在临床应用已有避孕药在临床应用已有避孕药在临床应用已有避孕药在临床应用已有60606060多年的历史，多年的历史，多年的历史，多年的历史，现在全世界约有现在全世界约有现在全世界约有现在全世界约有5 5 5 5亿以上的妇女在用此亿以上的妇女在用此亿以上的妇女在用此亿以上的妇女在用此类药物。类药物。类药物。类药物。避孕药可引起包括肢体、心血管和神避孕药可引起包括肢体、心血管和神避孕药可引起包括肢体、心血管和神避孕药可引起包括肢体、心血管和神经系统经系统经系统经系统.第11页/共42页13统的多种畸形统的多种畸形:1.1.脊脊柱柱-肛肛门门-心心脏脏-食食道道-肾肾-四四肢畸形综合肢畸形综合 征征：患患儿儿至至少少同同时时出出现现上上述述3 3种畸形。种畸形。Camptomelic Camptomelic 综综合合征征：19701970年报道过因年报道过因 妊妊娠娠期期间间使使用用避避孕孕药药而而引引起起包括全身骨包括全身骨 胳胳畸畸形形、小小颌颌、腭腭裂裂及及呼呼吸吸困难等临床困难等临床 表表现现1010例例，还还出出现现过过罕罕见见的的胫骨前曲。胫骨前曲。第12页/共42页143.3.3.3.胎儿外源性性激素类接触综合征：胎儿外源性性激素类接触综合征：胎儿外源性性激素类接触综合征：胎儿外源性性激素类接触综合征：表现为特殊面容、脐外翻、骶骨表现为特殊面容、脐外翻、骶骨表现为特殊面容、脐外翻、骶骨表现为特殊面容、脐外翻、骶骨 凹陷、下尿道裂、生长发育迟缓凹陷、下尿道裂、生长发育迟缓凹陷、下尿道裂、生长发育迟缓凹陷、下尿道裂、生长发育迟缓 及智力低下等。及智力低下等。及智力低下等。及智力低下等。4.4.4.4.四肢畸形：妊娠早期（四肢畸形：妊娠早期（四肢畸形：妊娠早期（四肢畸形：妊娠早期（14141414周以内）周以内）周以内）周以内）使用避孕药或接受性激素类治疗可使用避孕药或接受性激素类治疗可使用避孕药或接受性激素类治疗可使用避孕药或接受性激素类治疗可 引起子代四肢畸形，表现为缺肢畸引起子代四肢畸形，表现为缺肢畸引起子代四肢畸形，表现为缺肢畸引起子代四肢畸形，表现为缺肢畸 形、短肢畸形、肩部畸形以及无乳形、短肢畸形、肩部畸形以及无乳形、短肢畸形、肩部畸形以及无乳形、短肢畸形、肩部畸形以及无乳 房畸形等。房畸形等。房畸形等。房畸形等。第13页/共42页15 链霉素链霉素 早早在在19501950年年LerouxLeroux报报道道了了链链霉霉素素致致畸畸作作用用，发发现现一一位位妊妊娠娠末末期期妇妇女女，由由于于使使用用了了链链霉霉素素而而出出生生先先天天性性耳耳聋聋的的婴婴儿儿。随随后后越越来来越越多多的的报报道道证证实实了了有有关关链链霉霉素素可可能能导导致致新新生生儿儿第第八八对对脑脑神神经经损损害害的的猜猜测测，其其损损害害程程度度与与孕孕妇妇妊妊娠娠期期间间使使用用此此药药物物的的剂剂量量并并无无直直接接关关系系，但但使使用用此此药药物物越越早早，其其对对胚胚胎胎发发育育的不良影响就越大。的不良影响就越大。第14页/共42页16动物实验结果也说明，链霉素可造成动物实验结果也说明，链霉素可造成动物实验结果也说明，链霉素可造成动物实验结果也说明，链霉素可造成大鼠内耳柯狄氏器的损害，但其它抗大鼠内耳柯狄氏器的损害，但其它抗大鼠内耳柯狄氏器的损害，但其它抗大鼠内耳柯狄氏器的损害，但其它抗结核药物如异烟肼、乙胺丁醇、利福结核药物如异烟肼、乙胺丁醇、利福结核药物如异烟肼、乙胺丁醇、利福结核药物如异烟肼、乙胺丁醇、利福平等目前均未证实与先天性畸形有直平等目前均未证实与先天性畸形有直平等目前均未证实与先天性畸形有直平等目前均未证实与先天性畸形有直接关系。接关系。接关系。接关系。第15页/共42页17 四环素族四环素族四环素族四环素族 以以以以荧荧荧荧光光光光化化化化合合合合物物物物的的的的形形形形式式式式在在在在钙钙钙钙化化化化的的的的牙牙牙牙齿齿齿齿和和和和骨骨骨骨骼骼骼骼中中中中沉沉沉沉积积积积，引引引引起起起起牙牙牙牙齿齿齿齿和和和和骨骨骨骨胳胳胳胳发发发发育育育育不不不不全全全全。人人人人乳乳乳乳牙牙牙牙的的的的钙钙钙钙化化化化始始始始于于于于妊妊妊妊娠娠娠娠的的的的第第第第4 4 4 4个个个个月月月月末末末末，止止止止于于于于出出出出生生生生后后后后1111111114141414个个个个月月月月，孕孕孕孕妇妇妇妇妊妊妊妊娠娠娠娠中中中中期期期期以以以以后后后后使使使使用用用用四四四四环环环环素素素素族族族族药药药药物物物物，可可可可引引引引起起起起胎胎胎胎儿儿儿儿乳乳乳乳牙牙牙牙黄黄黄黄斑斑斑斑沉沉沉沉着着着着及及及及牙牙牙牙釉釉釉釉质质质质的的的的钙钙钙钙化化化化不不不不全全全全。动动动动物物物物实实实实验四环素也有致畸的报道。验四环素也有致畸的报道。验四环素也有致畸的报道。验四环素也有致畸的报道。第16页/共42页18 维生素维生素维生素维生素A A A A类类类类 维生素维生素维生素维生素A A A A又称视黄醇，具有广泛又称视黄醇，具有广泛又称视黄醇，具有广泛又称视黄醇，具有广泛 的生物活性，在人类生殖功能、胚的生物活性，在人类生殖功能、胚的生物活性，在人类生殖功能、胚的生物活性，在人类生殖功能、胚 胎发育、骨骼和上皮的生长分化、胎发育、骨骼和上皮的生长分化、胎发育、骨骼和上皮的生长分化、胎发育、骨骼和上皮的生长分化、免疫机制和视觉功能方面，发挥重免疫机制和视觉功能方面，发挥重免疫机制和视觉功能方面，发挥重免疫机制和视觉功能方面，发挥重 要的生理作用。要的生理作用。要的生理作用。要的生理作用。第17页/共42页19二二二二十十十十世世世世纪纪纪纪20202020年年年年代代代代起起起起就就就就有有有有人人人人发发发发现现现现，“外外外外源源源源性脂溶因子性脂溶因子性脂溶因子性脂溶因子”（即维生素（即维生素（即维生素（即维生素A A A A类和维生素类和维生素类和维生素类和维生素D D D D类）可引起哺乳动物的先天性畸形。类）可引起哺乳动物的先天性畸形。类）可引起哺乳动物的先天性畸形。类）可引起哺乳动物的先天性畸形。随后近百个实验证实，过量的维生素随后近百个实验证实，过量的维生素随后近百个实验证实，过量的维生素随后近百个实验证实，过量的维生素A A A A类可引起不同种属实验动物的先天类可引起不同种属实验动物的先天类可引起不同种属实验动物的先天类可引起不同种属实验动物的先天性畸形。性畸形。性畸形。性畸形。第18页/共42页20 临临床床上上也也陆陆续续报报道道了了孕孕妇妇妊妊娠娠期期间间使使用用过过量量的的维维生生素素A A类类而而引引起起后后代代先先天天性性畸畸形形的的病病例例。美美国国在在将将它它投投放放市市场场时时除除注注明明孕孕妇妇禁禁用用外外，还还曾曾对对妊妊娠娠期期间间使使用用过过维维生生素素A A酸酸的的妇妇女女进进行行追追踪踪。估估计计至至少少有有10001000余余人人因因服服用用维维生生素素A A酸酸而而生生产产出出先先天天性性畸畸形形的的婴婴儿儿，在在西西方方国国家家被被称称为为“第第二二个个沙沙利利度度胺胺事事件件”。第19页/共42页21 表表现现：耳耳道道狭狭窄窄、高高腭腭、双双向向腭裂、小头腭裂、小头 畸畸形形、无无右右耳耳、内内脏脏反反位、小眼畸位、小眼畸 形形、无无左左眼眼、眼眼距距过过宽宽、大血管反大血管反 位位、法法乐乐四四联联征征、脑脑积积水等。虽然水等。虽然 孕孕妇妇在在妊妊娠娠期期间间维维生生素素A A的需求量的需求量 相相对对增增加加，但但每每日日50005000国际单位的国际单位的 需需求求量量完完全全可可在在摄摄食食中中获得，不必获得，不必 另另外外补补充充。一一次次大大剂剂量量或长时间大或长时间大 剂量服用均属不当。剂量服用均属不当。第20页/共42页22 抗凝药抗凝药 临临床床常常用用的的抗抗凝凝药药有有维维生生素素K K、肝肝素素和和香香豆豆素素类类等等。香香豆豆素素已已被被肯肯定定具具有有致致畸畸作作用用。虽虽然然孕孕妇妇在在妊妊娠娠期期间间患患栓栓塞塞性性疾疾病病的的不不多多见见，但但临临床床上上由由此此类类药药物物所所引引起起先先天天性性畸畸形形的的病病例例并并不不罕罕见见。根根据据孕孕妇妇服服用用的的时时间间不不同同，对对胚胚胎胎的的致致畸畸影影响响可可分分为为两两种种类类型型：妊妊娠娠早早期期（妊妊娠娠前前3 3个个月月）使使用用而而引引起起香香豆豆素素畸畸形形综综合合征征和和妊妊娠娠中中、后期使用而引起胎儿其它畸形。后期使用而引起胎儿其它畸形。第21页/共42页23 香香豆豆素素及及其其衍衍生生物物醋醋硝硝香香豆素豆素（新新凝凝定定，acenocoumarolacenocoumarol）、苯茚二酮苯茚二酮（phenindionephenindione）、苯丙香豆素）、苯丙香豆素（phenprocoumonphenprocoumon）等等都都可可引引起起胎儿的香胎儿的香豆素畸形综合征。豆素畸形综合征。香香豆豆素素类类对对人人类类胚胚胎胎的的致致畸敏感期畸敏感期为为妊妊娠娠的的第第6 69 9周周，诱诱发发胎胎儿儿香豆素畸香豆素畸形形综综合合征征的的剂剂量量范范围围在在2.52.515mg/d15mg/d。第22页/共42页24妊娠早期使用香豆素而引起的畸形综合妊娠早期使用香豆素而引起的畸形综合妊娠早期使用香豆素而引起的畸形综合妊娠早期使用香豆素而引起的畸形综合征的几率为征的几率为征的几率为征的几率为25%25%25%25%50%50%50%50%。畸形表现为鼻发。畸形表现为鼻发。畸形表现为鼻发。畸形表现为鼻发育不全（因鼻软骨发育不全而形成的鼻育不全（因鼻软骨发育不全而形成的鼻育不全（因鼻软骨发育不全而形成的鼻育不全（因鼻软骨发育不全而形成的鼻过小并且上耸，鼻扁平并凹陷于面部、过小并且上耸，鼻扁平并凹陷于面部、过小并且上耸，鼻扁平并凹陷于面部、过小并且上耸，鼻扁平并凹陷于面部、鼻孔窄小等）、骨胳发育异常、眼畸鼻孔窄小等）、骨胳发育异常、眼畸鼻孔窄小等）、骨胳发育异常、眼畸鼻孔窄小等）、骨胳发育异常、眼畸形、低体重、智力低下及耳畸形等。形、低体重、智力低下及耳畸形等。形、低体重、智力低下及耳畸形等。形、低体重、智力低下及耳畸形等。第23页/共42页25 患儿鼻的外观和功能可随年龄的患儿鼻的外观和功能可随年龄的患儿鼻的外观和功能可随年龄的患儿鼻的外观和功能可随年龄的增长而改善，一般仅会遗留鼻过小并增长而改善，一般仅会遗留鼻过小并增长而改善，一般仅会遗留鼻过小并增长而改善，一般仅会遗留鼻过小并且上耸。妊娠中、后期使用香豆素及且上耸。妊娠中、后期使用香豆素及且上耸。妊娠中、后期使用香豆素及且上耸。妊娠中、后期使用香豆素及其衍生物不会引起香豆素畸形综合征，其衍生物不会引起香豆素畸形综合征，其衍生物不会引起香豆素畸形综合征，其衍生物不会引起香豆素畸形综合征，而主要造成中枢神经系统畸形。而主要造成中枢神经系统畸形。而主要造成中枢神经系统畸形。而主要造成中枢神经系统畸形。第24页/共42页26畸形的表现为：小脑萎缩、脑积水、畸形的表现为：小脑萎缩、脑积水、畸形的表现为：小脑萎缩、脑积水、畸形的表现为：小脑萎缩、脑积水、小头畸形脊柱侧凸、脊柱中段发育不小头畸形脊柱侧凸、脊柱中段发育不小头畸形脊柱侧凸、脊柱中段发育不小头畸形脊柱侧凸、脊柱中段发育不全、眼萎缩、先天性心脏畸形、肺部全、眼萎缩、先天性心脏畸形、肺部全、眼萎缩、先天性心脏畸形、肺部全、眼萎缩、先天性心脏畸形、肺部畸形、肾脏畸形、先天性失明、先天畸形、肾脏畸形、先天性失明、先天畸形、肾脏畸形、先天性失明、先天畸形、肾脏畸形、先天性失明、先天性耳聋等。性耳聋等。性耳聋等。性耳聋等。妊娠妇女应避免服用香豆素类抗凝妊娠妇女应避免服用香豆素类抗凝妊娠妇女应避免服用香豆素类抗凝妊娠妇女应避免服用香豆素类抗凝药，如有必要应以肝素代替。药，如有必要应以肝素代替。药，如有必要应以肝素代替。药，如有必要应以肝素代替。第25页/共42页27 抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药已肯定具有致畸作用的：甲氨蝶已肯定具有致畸作用的：甲氨蝶已肯定具有致畸作用的：甲氨蝶已肯定具有致畸作用的：甲氨蝶呤、某些抗癌抗生素及抗代谢药。甲呤、某些抗癌抗生素及抗代谢药。甲呤、某些抗癌抗生素及抗代谢药。甲呤、某些抗癌抗生素及抗代谢药。甲氨蝶呤在临床上除了用于治疗白血病氨蝶呤在临床上除了用于治疗白血病氨蝶呤在临床上除了用于治疗白血病氨蝶呤在临床上除了用于治疗白血病外，还可用于治疗风湿性关节炎、牛外，还可用于治疗风湿性关节炎、牛外，还可用于治疗风湿性关节炎、牛外，还可用于治疗风湿性关节炎、牛皮癣、葡萄胎、绒毛膜上皮癌等。皮癣、葡萄胎、绒毛膜上皮癌等。皮癣、葡萄胎、绒毛膜上皮癌等。皮癣、葡萄胎、绒毛膜上皮癌等。第26页/共42页28有人观察了有人观察了有人观察了有人观察了20202020例妊娠早期使用了甲氨例妊娠早期使用了甲氨例妊娠早期使用了甲氨例妊娠早期使用了甲氨蝶呤的孕妇，其中蝶呤的孕妇，其中蝶呤的孕妇，其中蝶呤的孕妇，其中3 3 3 3例发生自发性流产，例发生自发性流产，例发生自发性流产，例发生自发性流产，3 3 3 3例出现畸胎。甲氨蝶呤引起畸形的表例出现畸胎。甲氨蝶呤引起畸形的表例出现畸胎。甲氨蝶呤引起畸形的表例出现畸胎。甲氨蝶呤引起畸形的表现为脑积水、脊髓脊膜突出、颅骨骨现为脑积水、脊髓脊膜突出、颅骨骨现为脑积水、脊髓脊膜突出、颅骨骨现为脑积水、脊髓脊膜突出、颅骨骨化迟缓、人字缝骨性连接异常、无顶化迟缓、人字缝骨性连接异常、无顶化迟缓、人字缝骨性连接异常、无顶化迟缓、人字缝骨性连接异常、无顶骨、眼距过宽、眼眶发育不全、鼻唇骨、眼距过宽、眼眶发育不全、鼻唇骨、眼距过宽、眼眶发育不全、鼻唇骨、眼距过宽、眼眶发育不全、鼻唇沟过短、耳畸形、前臂短小、内翻足沟过短、耳畸形、前臂短小、内翻足沟过短、耳畸形、前臂短小、内翻足沟过短、耳畸形、前臂短小、内翻足等。等。等。等。第27页/共42页29引起畸形的机制是干扰人体叶酸代谢的引起畸形的机制是干扰人体叶酸代谢的引起畸形的机制是干扰人体叶酸代谢的引起畸形的机制是干扰人体叶酸代谢的结果，补充适量的叶酸可能有予防作用。结果，补充适量的叶酸可能有予防作用。结果，补充适量的叶酸可能有予防作用。结果，补充适量的叶酸可能有予防作用。即便没有使用甲氨蝶呤的孕妇，在妊娠即便没有使用甲氨蝶呤的孕妇，在妊娠即便没有使用甲氨蝶呤的孕妇，在妊娠即便没有使用甲氨蝶呤的孕妇，在妊娠期间补充适量的叶酸也有予防畸形的作期间补充适量的叶酸也有予防畸形的作期间补充适量的叶酸也有予防畸形的作期间补充适量的叶酸也有予防畸形的作用。有报道妊娠期间补充适量的叶酸，用。有报道妊娠期间补充适量的叶酸，用。有报道妊娠期间补充适量的叶酸，用。有报道妊娠期间补充适量的叶酸，可使神经管缺陷的再发率下降可使神经管缺陷的再发率下降可使神经管缺陷的再发率下降可使神经管缺陷的再发率下降71%71%71%71%。美。美。美。美国最近的研究也证实了上述结果。国最近的研究也证实了上述结果。国最近的研究也证实了上述结果。国最近的研究也证实了上述结果。第28页/共42页30 糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素 临床报道妊娠早期使用糖皮质激临床报道妊娠早期使用糖皮质激临床报道妊娠早期使用糖皮质激临床报道妊娠早期使用糖皮质激 素的孕妇，其新生儿腭裂的发病率素的孕妇，其新生儿腭裂的发病率素的孕妇，其新生儿腭裂的发病率素的孕妇，其新生儿腭裂的发病率 为为为为1.5%1.5%1.5%1.5%，而腭裂自然发病率为，而腭裂自然发病率为，而腭裂自然发病率为，而腭裂自然发病率为0.040.040.040.04 0.1%0.1%0.1%0.1%。根据一项动物实验结果，地。根据一项动物实验结果，地。根据一项动物实验结果，地。根据一项动物实验结果，地 塞米松、倍他米松和去炎松能使小塞米松、倍他米松和去炎松能使小塞米松、倍他米松和去炎松能使小塞米松、倍他米松和去炎松能使小 鼠产生腭裂，而强的松龙和氢化可鼠产生腭裂，而强的松龙和氢化可鼠产生腭裂，而强的松龙和氢化可鼠产生腭裂，而强的松龙和氢化可 的松很少使小鼠产生腭裂。的松很少使小鼠产生腭裂。的松很少使小鼠产生腭裂。的松很少使小鼠产生腭裂。第29页/共42页31（十一）（十一）（十一）（十一）抗甲状腺药抗甲状腺药抗甲状腺药抗甲状腺药 硫氧嘧啶类抗甲状腺药可使先天硫氧嘧啶类抗甲状腺药可使先天硫氧嘧啶类抗甲状腺药可使先天硫氧嘧啶类抗甲状腺药可使先天性畸形增加，表现为头皮和头发缺损，性畸形增加，表现为头皮和头发缺损，性畸形增加，表现为头皮和头发缺损，性畸形增加，表现为头皮和头发缺损，但在临床调查中发现，使用甲状腺激但在临床调查中发现，使用甲状腺激但在临床调查中发现，使用甲状腺激但在临床调查中发现，使用甲状腺激素治疗甲状腺功能低下的一些病人中，素治疗甲状腺功能低下的一些病人中，素治疗甲状腺功能低下的一些病人中，素治疗甲状腺功能低下的一些病人中，先天性畸形的发病率也增加，因此有先天性畸形的发病率也增加，因此有先天性畸形的发病率也增加，因此有先天性畸形的发病率也增加，因此有人提出先天性畸形可能由于甲状腺功人提出先天性畸形可能由于甲状腺功人提出先天性畸形可能由于甲状腺功人提出先天性畸形可能由于甲状腺功能异常所致，而不是抗甲状腺药的致能异常所致，而不是抗甲状腺药的致能异常所致，而不是抗甲状腺药的致能异常所致，而不是抗甲状腺药的致畸作用。畸作用。畸作用。畸作用。第30页/共42页32（十二）（十二）（十二）（十二）酒精的致畸作用酒精的致畸作用酒精的致畸作用酒精的致畸作用 慢性酒精成瘾妇女的后代中，约慢性酒精成瘾妇女的后代中，约慢性酒精成瘾妇女的后代中，约慢性酒精成瘾妇女的后代中，约30%30%30%30%有有有有轻轻轻轻微微微微或或或或严严严严重重重重的的的的先先先先天天天天性性性性畸畸畸畸形形形形发发发发生生生生并并并并表现出剂量依赖性。重度酒精成瘾妇表现出剂量依赖性。重度酒精成瘾妇表现出剂量依赖性。重度酒精成瘾妇表现出剂量依赖性。重度酒精成瘾妇女女女女的的的的后后后后代代代代先先先先天天天天性性性性畸畸畸畸形形形形发发发发生生生生率率率率可可可可达达达达50%50%50%50%以以以以上。畸形的表现为：上。畸形的表现为：上。畸形的表现为：上。畸形的表现为：第31页/共42页33子子宫宫内内胎胎儿儿生生长长缓缓慢慢、小小头头畸畸形、出生后形、出生后智智力力发发育育迟迟缓缓、颌颌骨骨发发育育不不全全、唇裂或腭唇裂或腭裂裂，被被称称为为胎胎儿儿酒酒精精综综合合征征。据报道，孕据报道，孕妇妇每每日日摄摄取取的的纯纯酒酒精精量量在在28g 28g 以上，则可以上，则可使使胎胎儿儿的的体体重重低低于于正正常常值值，自自发性流产的发性流产的发发生生率率也也高高于于正正常常人人群群2 24 4倍倍；每日摄取每日摄取的的纯纯酒酒精精量量在在85g 85g 以以上上时时，约约有有30%30%45%45%的的孕孕妇妇娩娩出出胎胎儿儿酒酒精精综综合合征征的的婴儿。婴儿。第32页/共42页34 （十三）（十三）（十三）（十三）吸烟与先天性畸形吸烟与先天性畸形吸烟与先天性畸形吸烟与先天性畸形 早在早在早在早在1957195719571957年就有人报道孕妇大量吸年就有人报道孕妇大量吸年就有人报道孕妇大量吸年就有人报道孕妇大量吸烟可导致胎儿体重不足、流产以及烟可导致胎儿体重不足、流产以及烟可导致胎儿体重不足、流产以及烟可导致胎儿体重不足、流产以及胎儿死亡等。胎儿死亡等。胎儿死亡等。胎儿死亡等。致畸的原因可能是由于吸烟过程中致畸的原因可能是由于吸烟过程中致畸的原因可能是由于吸烟过程中致畸的原因可能是由于吸烟过程中产生大量的产生大量的产生大量的产生大量的COCOCOCO与与与与O O O O2 2 2 2竞争血红蛋白结竞争血红蛋白结竞争血红蛋白结竞争血红蛋白结合点所致，因合点所致，因合点所致，因合点所致，因COCOCOCO与血红蛋白的亲和与血红蛋白的亲和与血红蛋白的亲和与血红蛋白的亲和力是力是力是力是O O O O2 2 2 2的的的的200200200200倍，致使红细胞不能携倍，致使红细胞不能携倍，致使红细胞不能携倍，致使红细胞不能携带氧气而导致胎儿缺氧。带氧气而导致胎儿缺氧。带氧气而导致胎儿缺氧。带氧气而导致胎儿缺氧。第33页/共42页35烟草中的尼古丁对胎儿可能也有烟草中的尼古丁对胎儿可能也有致畸作用。致畸作用。大量吸烟还可使新生儿心脏的先大量吸烟还可使新生儿心脏的先天性畸形天性畸形发生率有增加趋势。前置胎盘、发生率有增加趋势。前置胎盘、胎盘过早胎盘过早剥离等现象在吸烟妇女的发生率剥离等现象在吸烟妇女的发生率也高。烟也高。烟草中的尼古丁对交感神经和副交草中的尼古丁对交感神经和副交感神经都感神经都有影响，微量的尼古丁即可引起有影响，微量的尼古丁即可引起反射性血反射性血压增高。动物实验已经证明，尼压增高。动物实验已经证明，尼古丁可引古丁可引起子宫血流量减少起子宫血流量减少40%40%，动物怀孕，动物怀孕期缩短，期缩短，子代体重减轻及中枢神经损害等子代体重减轻及中枢神经损害等现象发生。现象发生。第34页/共42页36三、药物对新生儿的不良反应三、药物对新生儿的不良反应三、药物对新生儿的不良反应三、药物对新生儿的不良反应 引起新生儿高胆红素血症或核引起新生儿高胆红素血症或核黄疸的药物黄疸的药物 引起新生儿高铁血红蛋白血症引起新生儿高铁血红蛋白血症的药物的药物 抗生素对新生儿的不良影响抗生素对新生儿的不良影响 抗高血压药抗高血压药 解热镇痛药解热镇痛药 第35页/共42页37 可引起新生儿高胆红素血症或核可引起新生儿高胆红素血症或核可引起新生儿高胆红素血症或核可引起新生儿高胆红素血症或核黄疸的药物黄疸的药物黄疸的药物黄疸的药物 磺磺胺胺类类、硝硝基基呋呋喃喃类类、水水杨酸类、维杨酸类、维生生素素K K3 3和和伯伯氨氨喹喹啉啉等等具具有有氧氧化化作作用的药物用的药物均均能能使使患患先先天天性性红红细细胞胞G-6-PDG-6-PD缺乏症新生缺乏症新生儿儿发发生生溶溶血血而而致致血血清清中中胆胆红红素素升高。升高。新新生生霉霉素素因因抑抑制制肝肝脏脏的的葡葡萄萄糖糖醛酸转移酶醛酸转移酶的的活活性性使使非非结结合合性性胆胆红红素素增增多多，不利于其不利于其排泄。排泄。第36页/共42页38磺胺类、水杨酸类、维生素磺胺类、水杨酸类、维生素磺胺类、水杨酸类、维生素磺胺类、水杨酸类、维生素K K K K3 3 3 3、吲哚、吲哚、吲哚、吲哚美辛、西地兰等可与胆红素竞争血浆美辛、西地兰等可与胆红素竞争血浆美辛、西地兰等可与胆红素竞争血浆美辛、西地兰等可与胆红素竞争血浆蛋白结合点，导致游离胆红素增多。蛋白结合点，导致游离胆红素增多。蛋白结合点，导致游离胆红素增多。蛋白结合点，导致游离胆红素增多。游离胆红素增多到一定程度可进入脑游离胆红素增多到一定程度可进入脑游离胆红素增多到一定程度可进入脑游离胆红素增多到一定程度可进入脑细胞引起核黄疸。细胞引起核黄疸。细胞引起核黄疸。细胞引起核黄疸。第37页/共42页39 可引起新生儿高铁血红蛋白血症可引起新生儿高铁血红蛋白血症可引起新生儿高铁血红蛋白血症可引起新生儿高铁血红蛋白血症的药物的药物的药物的药物 正常红细胞中的血红蛋白被氧化正常红细胞中的血红蛋白被氧化正常红细胞中的血红蛋白被氧化正常红细胞中的血红蛋白被氧化后可不断被还原为血红蛋白，两者维后可不断被还原为血红蛋白，两者维后可不断被还原为血红蛋白，两者维后可不断被还原为血红蛋白，两者维持动态平衡。新生儿的高铁血红蛋白持动态平衡。新生儿的高铁血红蛋白持动态平衡。新生儿的高铁血红蛋白持动态平衡。新生儿的高铁血红蛋白还原酶活性较低，具有氧化作用的药还原酶活性较低，具有氧化作用的药还原酶活性较低，具有氧化作用的药还原酶活性较低，具有氧化作用的药物如磺胺类、对氨水杨酸、非那西汀物如磺胺类、对氨水杨酸、非那西汀物如磺胺类、对氨水杨酸、非那西汀物如磺胺类、对氨水杨酸、非那西汀等，可引起高铁血红蛋白血症。等，可引起高铁血红蛋白血症。等，可引起高铁血红蛋白血症。等，可引起高铁血红蛋白血症。第38页/共42页40 抗生素对新生儿的不良影响抗生素对新生儿的不良影响抗生素对新生儿的不良影响抗生素对新生儿的不良影响 氨基苷类、四环素类及氯霉素可分别氨基苷类、四环素类及氯霉素可分别氨基苷类、四环素类及氯霉素可分别氨基苷类、四环素类及氯霉素可分别 造成新生儿第八对脑神经、骨胳和牙造成新生儿第八对脑神经、骨胳和牙造成新生儿第八对脑神经、骨胳和牙造成新生儿第八对脑神经、骨胳和牙 齿的损害或及引起齿的损害或及引起齿的损害或及引起齿的损害或及引起“灰婴综合征灰婴综合征灰婴综合征灰婴综合征”。青霉素剂量大时能引起中枢神经的刺青霉素剂量大时能引起中枢神经的刺青霉素剂量大时能引起中枢神经的刺青霉素剂量大时能引起中枢神经的刺 激症状，肌肉震颤甚至惊厥。激症状，肌肉震颤甚至惊厥。激症状，肌肉震颤甚至惊厥。激症状，肌肉震颤甚至惊厥。第39页/共42页41 抗高血压药抗高血压药抗高血压药抗高血压药 利血平及普萘洛尔可引起胎儿心利血平及普萘洛尔可引起胎儿心利血平及普萘洛尔可引起胎儿心利血平及普萘洛尔可引起胎儿心 动过缓，这种效应能持续到新生儿动过缓，这种效应能持续到新生儿动过缓，这种效应能持续到新生儿动过缓，这种效应能持续到新生儿 期。利血平由于中枢抑制作用，可期。利血平由于中枢抑制作用，可期。利血平由于中枢抑制作用，可期。利血平由于中枢抑制作用，可 使使使使10%10%10%10%的新生儿出现嗜睡、厌食及鼻的新生儿出现嗜睡、厌食及鼻的新生儿出现嗜睡、厌食及鼻的新生儿出现嗜睡、厌食及鼻 塞，严重时可出现呼吸抑制。甲基塞，严重时可出现呼吸抑制。甲基塞，严重时可出现呼吸抑制。甲基塞，严重时可出现呼吸抑制。甲基 多巴可使胎儿生长缓慢。多巴可使胎儿生长缓慢。多巴可使胎儿生长缓慢。多巴可使胎儿生长缓慢。第40页/共42页42 解热镇痛药解热镇痛药解热镇痛药解热镇痛药 乙酰水杨酸能抑制血小板聚集，乙酰水杨酸能抑制血小板聚集，乙酰水杨酸能抑制血小板聚集，乙酰水杨酸能抑制血小板聚集，胎儿期如受到乙酰水杨酸影响，可胎儿期如受到乙酰水杨酸影响，可胎儿期如受到乙酰水杨酸影响，可胎儿期如受到乙酰水杨酸影响，可 使新生儿有出血倾向。乙酰水杨酸使新生儿有出血倾向。乙酰水杨酸使新生儿有出血倾向。乙酰水杨酸使新生儿有出血倾向。乙酰水杨酸 和吲哚美辛可收缩血管，使新生儿和吲哚美辛可收缩血管，使新生儿和吲哚美辛可收缩血管，使新生儿和吲哚美辛可收缩血管，使新生儿 动脉导管迅速关闭而引起肺动脉高动脉导管迅速关闭而引起肺动脉高动脉导管迅速关闭而引起肺动脉高动脉导管迅速关闭而引起肺动脉高 压，造成新生儿死亡率增高。压，造成新生儿死亡率增高。压，造成新生儿死亡率增高。压，造成新生儿死亡率增高。第41页/共42页