型糖尿病机制热点荟萃

会计学1型糖尿病机制热点荟萃型糖尿病机制热点荟萃目前普遍认为2型糖尿病是与环境和基因相关的机制复杂的疾病2型糖尿病历史上从未停止对历史上从未停止对2型糖尿病机制的型糖尿病机制的探索：探索：从最初的关注胰岛素分泌到胰岛素从最初的关注胰岛素分泌到胰岛素抵抗机制的发现抵抗机制的发现发现胰岛素作用1920s 1960s1980s1990s 至今发现胰岛素分泌异常研究不断深入关注胰岛素抵抗不断探索不断探索Adaptedfrom：KahnSE,etal.Lancet2014;383(9922):1068-83.随着研究证据的不断积累，细胞功能减退与胰岛素抵抗都被认为是T2DM发病中的关键因素贾伟平,等.中国糖尿病杂志.2000,8(2):67-71.注：与NGT组比较*P0.05,*P0.01;与IGT/IFG组比较,P0.01;与BMI25比较,#P0.01HOMAIRHOMcellI30/G30BMI25BMI25BMI25BMI25BMI27kg/m2无糖尿病空腹血糖受损 T2DM无糖尿病T2DM0123细胞含量(%)p0.05p0.05p0.01不肥胖BMI25kg/m2T2DM患者中没有明显的细胞的复制和增生，但细胞凋亡增多Lipofuscin:脂褐质对照组1型糖尿病2型糖尿病胰岛素瘤lBulter 研究：细胞凋亡l2013年Minkowski奖：细胞的复制和增生Bulter AE,et al.Diabetes 52:102110,2003Cnop M,et al.Diabetologia.2010;53(2):321-30Rhodes CJ.Science.2005 21;307(5708):380-384.T2DM患者的细胞数量减少的原因是凋亡增加数量减少 凋亡增加内质网应激红色：表达上调的基因绿色：表达下调的基因细胞凋亡的关键机制：内质网应激细胞凋亡的关键机制：内质网应激应用应用RNARNA测序对饱和测序对饱和FFAFFA（棕（棕榈酸）处理的人胰岛转录组进榈酸）处理的人胰岛转录组进行分析行分析饱和FFA上调多个内质网应激相关蛋白的基因表达棕榈酸盐调节转录CnopM,etal.Diabetes.2014;63(6):1978-93.T2DMT2DM患者患者 细胞内质网应激显著升高细胞内质网应激显著升高n nT2DMT2DM内质网明显扩张内质网明显扩张内质网明显扩张内质网明显扩张MarchettiP,etal.Diabetologia.2007,50(12):2486-2494.HartmanMG,etal.MolCellBiol.2004,24(13):5721-5732.N:细胞核 M:线粒体 IG:胰岛素颗粒 ER:内质网内质网密度l内质网应激主要信号传导通路PERK中的关键蛋白CHOP和ATF3在T2DM高表达Type2Control线粒体棕榈酸盐内质网膜IRE1：ER转膜蛋白激酶1JNK：c-Jun氨基末端激酶PERK：蛋白激酶R样内质网激酶eIF2：真核翻译起始因子2ATF3：激活转录因子3AKT：即PKB，蛋白激酶BDP5：死亡蛋白5PUMA：上调p53的凋亡调节因子Bcl-2、Bcl-XL：抗凋亡蛋白Bax：凋亡前体蛋白Cytocheome C：细胞色素C饱和FFA诱发内质网应激导致细胞凋亡可能的分子机制CunhaDA,etal.Diabetes,2012,61(11):2763-2775.数量减少 凋亡增加内质网应激淀粉样蛋白沉积 2型糖尿病患者普遍存在胰岛淀粉样蛋白沉积 糖尿病对照组有胰岛淀粉样蛋白的比例（%）n=29n=39l97%糖尿病患者胰岛中存在淀粉样蛋白沉积l糖尿病患者胰岛淀粉样蛋白 沉积更多胰岛淀粉样蛋白的严重程度（%）糖尿病对照组n=29n=39JurgensCA,etal.AmJPathol2011;178(6):2632-40.*P0.001淀粉样沉积严重程度（%）TUNEL-阳性 细胞/细胞面积/胰岛面积（%）胰岛淀粉样蛋白沉积严重程度与细胞凋亡程度成正比 JurgensCA,etal.AmJPathol2011;178(6):2632-40.对照组糖尿病组细胞数量的研究细胞功能的研究机制的探索：在疾病进展过程中细胞有何变化？T2DM患者细胞数量减少的原因是凋亡增加细胞凋亡的机制：与内质网应激和胰岛淀粉样蛋白沉积有关除了数量变化外，近期研究发现在疾病进展中一部分细胞失去功能，处于“休眠状态”T2DMT2DM患者患者 细胞发生去分化，细胞发生去分化，丧失原有分泌功能，这源于丧失原有分泌功能，这源于FoxO1FoxO1活性的缺失活性的缺失高糖状态下胰岛细胞中出现FoxO1活性缺失 正常血糖（100 mg/dL)轻度高血糖（150-250 mg/dL)重度高血糖（500 mg/dL)胰岛素FoxO1TalchaiC,etal.Cell.2012;150:1223-1234.FoxO1活性缺失可造成胰岛素分泌紊乱血液胰岛素水平 对照组FoxO1缺失TalchaiC,etal.Cell.2012;150:1223-1234.FoxO1活性缺失的细胞发生去分化，不再生成胰岛素凋亡发生率FoxO1缺失对照 TalchaiC,etal.Cell.2012;150:1223-1234.2型糖尿病患者正常对照组0%5%10%15%20%25%30%35%*31.9%8.7%2型糖尿病患者胰岛型糖尿病患者胰岛细胞细胞去分化明去分化明显增加显增加去分化细胞/细胞2型糖尿病患者正常对照组0%5%10%15%20%*16.8%6.5%去分化细胞/所有内分泌细胞*P0.001*P0.001T2DM患者细胞和所有内分泌细胞中去分化细胞比例均显著高于正常对照组对照组糖尿病组Cinti F,et al.J Clin Endocrinol Metab.2016;101(3):1044-54.胰岛素分泌功能下降与胰岛胰岛素分泌功能下降与胰岛细细胞去分化呈正相关胞去分化呈正相关胰岛素分泌去分化评分（%）胰岛细胞去分化程度越高，胰岛素分泌功能下降越明显Cinti F,et al.J Clin Endocrinol Metab.2016;101(3):1044-54.l近年来许多研究围绕细胞在2型糖尿病进展中的变化开展数量变化：功能变化：l细胞的数量变化和功能变化都对疾病的进展起到关键作用小结数量减少 凋亡增加内质网应激淀粉样蛋白沉积 功能缺失发生去分化FoxO1活性缺失细胞与其他组织形成反馈调节，决定T2DM疾病发生与发展胰腺胰腺肝脏肝脏肌肉肌肉脂肪组织脂肪组织当胰岛素敏感性发生改变时，细胞的胰岛素释放也会随之变化胰岛素敏感性胰岛素反应KahnSE,etal.Lancet2014;383:1068-1083.正常状态当胰岛素敏感性发生改变时，细胞的胰岛素释放也会随之变化胰岛素敏感性胰岛素反应KahnSE,etal.Lancet2014;383:1068-1083.代偿状态当细胞反应减弱导致失代偿时，就会出现糖尿病前期 AdaptedfromKahnSE,etal.Lancet2014;383:1068-1083.胰岛素反应减弱数量变化（）功能变化（）胰岛素敏感性失代偿状态数量减少 凋亡增加内质网应激 淀粉样蛋白沉积 功能缺失 发生去分化FoxO1活性缺失细胞分泌功能和胰岛素抵抗之间反馈调节通路失调，是疾病进展的病理基础KahnSE,etal.Lancet2014;383:1068-1083.正常状态代偿状态失代偿状态如何评估胰岛细胞功能与胰岛素抵抗？多种方法可用于评估胰岛细胞功能胰岛细胞功能：指胰岛素脉冲样分泌以及对各种刺激物引起的胰岛素释放或分泌反应以及分泌其他多肽的能力11.郭静霞等.临床荟萃.2007;22(6):453-4542.贾伟平等.中华内分泌代谢杂志.2005;21(3):199-201胰岛素脉冲式分泌的测定2葡萄糖刺激或非糖物质刺激的胰岛素分泌2：高葡萄糖钳夹试验静脉注射葡萄糖耐量试验（IVGTT）口服葡萄糖耐量试验（OGTT）联合胰岛素释放试验非糖物质刺激与细胞功能2：盐酸精氨酸试验胰岛血糖素试验非胰岛素肽类与细胞功能2：空腹及刺激后C肽的变化空腹及刺激后胰岛素原（PI）的变化胰岛细胞功能的评估方法分类：国内外研究显示1，2：胰岛素脉冲样分泌的测定、高葡萄糖钳夹技术是评估 细胞功能敏感性最高的试验；其他试验的敏感性由高到低依次为IVGTT、OGTT、精氨酸试验、胰高血糖素试验胰岛素脉冲式分泌的测定体内试验往往采用持续小肠营养静脉输注葡萄糖或混合餐，给予机体一定的能量负荷每1030分钟从外周静脉置管或门静脉置管取血1次，测定相应时刻的血糖胰岛素C肽浓度，连续观察1848小时得到上述3项指标的动态变化曲线。贾伟平等.中华内分泌代谢杂志.2005;21(3):199-201糖尿病患者及其高风险人群中胰岛素脉冲式分泌异常的出现常早于1相胰岛素分泌异常，顾客用于检出糖尿病易感者潜在的细胞功能缺陷意义方法葡萄糖刺激或非糖物质刺激的胰岛素分泌1.陈蕾等.中华内分泌代谢杂志.2003;19(1):74-762.刘石平等.中华内科杂志.2010;49(5):405-4093.郭冀珍等.内科理论与实践.2007;2(3):146-149患者空腹10 h后，分别于两侧肘静脉放置静脉留置针，经一侧静脉于3 min内快速推注50葡萄糖溶液，剂量为300 mg/kg，最多不超过25g经另一侧肘静脉于注射后3 h内相关时间点频繁取血(共23次)测血糖和胰岛素IVGTT方法2,3在空腹静息状态下输注外源性葡萄糖，在限定时间内使血糖达到高于空腹状态的水平(约11 mmol/L)。根据负反馈机制调整葡萄糖输注速率，维持此水平约23 h根据输注葡萄糖10 min内(010 min)的胰岛素值可以了解胰岛素I相分泌的状况根据输注葡萄糖并维持高血糖稳定时的平均血胰岛素浓度来评价细胞的最大胰岛素分泌量高葡萄糖高葡萄糖钳夹试验方法1,3OGTT方法375 g无水葡萄糖溶于250 ml水中口服，测定空腹及糖负荷后30 min、60 min、2 h、3 h血糖及胰岛素浓度多种方法可用于评估胰岛素抵抗1.郭冀珍等.内科理论与实践.2007;2(3):146-1492.Guerrero-Romero F,et al.J Clin Endocrinol Metab.2010;95(7):3347-513.Muniyappa R,et al.Am J Physiol Endocrinol Metab.2008;294(1):E15-26正糖钳夹试验HOMA-IR模型的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）微小模型FINS胰岛素耐量试验Bennett指数基于OGTT的Matsuda指数、Gutt胰岛素敏感性指数等其他指标如游离脂肪酸（FFA）、TyG指数等胰岛素抵抗的评估方法：1.陈蕾等.中华内分泌代谢杂志.2003;19(1):74-762.郭冀珍等.内科理论与实践.2007;2(3):146-149正糖钳夹试验方法1空腹12h，抽取基础血样后，静脉输注胰岛素，在指定时间内，使血浆胰岛素水平迅速升高并保持于优势浓度（一般在100mU/L），在此期间，每5min测定一次动脉化的静脉血浆葡萄糖值根据负反馈机制，调整外源性葡萄糖输注率，使血糖保持在基础水平。一般经过2h，达到胰岛素-葡萄糖代谢稳定状态由于在血浆胰岛素的优势浓度下，可完全抑制内源性（主要是肝脏）葡萄糖产生，因而此时外源性葡萄糖输注率（M）相等于外周组织的葡萄糖利用率，M可作为评价外周组织（主要是肌肉组织）胰岛素作用的指标血浆胰岛素浓度接近100 mU/L时,维持正常血糖所需的外源葡萄糖不足 150 mg/(m2min)即为胰岛素抵抗判定标准2总总 结结n n近百年来科学研究不断探寻其复杂机制，近百年来科学研究不断探寻其复杂机制，近百年来科学研究不断探寻其复杂机制，近百年来科学研究不断探寻其复杂机制，细胞功能减退和胰岛素抵抗仍被认为细胞功能减退和胰岛素抵抗仍被认为细胞功能减退和胰岛素抵抗仍被认为细胞功能减退和胰岛素抵抗仍被认为是两个关键机制，其中是两个关键机制，其中是两个关键机制，其中是两个关键机制，其中 细胞功能减退在疾病进展中起关键作用细胞功能减退在疾病进展中起关键作用细胞功能减退在疾病进展中起关键作用细胞功能减退在疾病进展中起关键作用n n 细胞在细胞在细胞在细胞在2 2型糖尿病进展中的变化，包括型糖尿病进展中的变化，包括型糖尿病进展中的变化，包括型糖尿病进展中的变化，包括 细胞数量和功能的变化等。此外，细胞数量和功能的变化等。此外，细胞数量和功能的变化等。此外，细胞数量和功能的变化等。此外，细细细细胞和其他组织的胰岛素敏感性形成反馈调节，共同调节血糖稳态胞和其他组织的胰岛素敏感性形成反馈调节，共同调节血糖稳态胞和其他组织的胰岛素敏感性形成反馈调节，共同调节血糖稳态胞和其他组织的胰岛素敏感性形成反馈调节，共同调节血糖稳态n n目前多种检测目前多种检测目前多种检测目前多种检测 细胞功能和胰岛素抵抗的方法各有特点，可根据需求选择以更有细胞功能和胰岛素抵抗的方法各有特点，可根据需求选择以更有细胞功能和胰岛素抵抗的方法各有特点，可根据需求选择以更有细胞功能和胰岛素抵抗的方法各有特点，可根据需求选择以更有助于科学试验的开展及临床诊疗水平的提高助于科学试验的开展及临床诊疗水平的提高助于科学试验的开展及临床诊疗水平的提高助于科学试验的开展及临床诊疗水平的提高Thanks!