PD的诊断概要.ppt

上 海 第 二 医 科 大 学 附 属 瑞 金 医 院神 经 内 科 帕 金 森 病 （ Parkinsons disease, PD） 是一 种 常 见 的 老 年 神 经 系 统 变 性 疾 病 。 以 震颤 、 强 直 、 少 动 和 姿 势 性 反 射 障 碍 为 其 主要 临 床 特 征 。 主 要 病 理 改 变 是 黑 质 纹 状 体及 其 通 路 多 巴 胺 能 神 经 元 变 性 、 死 亡 。 其病 因 尚 未 完 全 清 楚 。 临 床 上 又 称 之 为 原 发性 或 特 发 性 帕 金 森 病 （ Idiopathic Parkinsons disease） 。 很 多 种 疾 病 或 因 素 可 以 产 生 类 似 PD的 临 床症 状 和 病 理 改 变 ， 临 床 上 称 为 帕 金 森 综 合 征 继 发 性 帕 金 森 综 合 征 ： 有 明 确 病 因 者 遗 传 变 性 帕 金 森 综 合 征 ： 遗 传 因 素 相 关 者 帕 金 森 叠 加 综 合 征 ： 在 黑 质 纹 状 体 系 统 变 性 基 础 上 尚 有 其 它 中 枢 神 经 系 统 多 种 病 变 感 染 ： 嗜 睡 性 脑 炎 、 慢 病 毒 (Creutzfeldt-Jakob病 )、 梅 毒 、 AIDS、 其 他 脑 病药 物 ： 多 巴 胺 受 体 阻 滞 剂 ： 抗 精 神 病 药 如 吩 噻 嗪 系 ， 三 氟 拉 嗪 、 奋 乃 静 、 氟 奋 乃 静 、 丁 酰 苯 系 ， 氟 哌 啶 醇 、 哒 罗 哌 丁 苯 、 Dibenzoxaphine、 克 塞 平 止 吐 药 ： 灭 吐 灵 、 甲 派 氯 丙 嗪 降 压 药 ： 利 血 平 、 -甲 基 多 巴 Ca +阻 滞 剂 ： 氟 桂 嗪 、 脑 益 嗪 毒 物 ： MPTP、 一 氧 化 氮 、 锰 、 汞 、 二 硫 化 碳 、 甲 醇 、 乙 醇 血 管 性 ： 多 发 性 梗 塞 外 伤 ： 拳 击 性 脑 病 其 它 ： 甲 状 旁 腺 异 常 、 甲 状 腺 机 能 减 退 、 肝 脑 变 性 、 脑 瘤 、 正 常 颅 压 脑 积 水 、 中 脑 空 洞 症 Huntington病 、 Wilson病 、 苍 白 球 黑 质 变 性橄 榄 桥 小 脑 萎 缩 (OPCA)、 脊 髓 小 脑 变 性家 族 性 基 底 节 钙 化家 族 性 帕 金 森 综 合 征 伴 周 围 神 经 病神 经 棘 红 细 胞 增 多 症 进 行 性 核 上 性 麻 痹 、 Shy-Drager综 合 征纹 状 体 黑 质 变 性帕 金 森 综 合 征 痴 呆 肌 萎 缩 性 侧 索 硬 化常 染 色 体 显 性 Lewy体 病皮 质 基 底 神 经 节 变 性 、 Alaheimers病偏 侧 萎 缩 症 帕 金 森 综 合 征 原 发 性 帕 金 森 病 诊 断 国 外 推 荐 帕 金 森 病 的 诊 断 环 节 如 下 ：1 传 统 的 帕 金 森 病 诊 断 标 准 ， 确 定 帕 金 森 病 运 动 减 慢 ， 加 下 列 三 项 中 的 1项 ： 静 止 性 震 颤 ， 4-6Hz； 强 直 ， 通 常 是 “ 铅 管 样 强 直 ” 或 “ 齿 轮 样 强直 ” ， 存 在 于 肢 体 、 颈 部 或 躯 干 等 ； 姿 势 不 稳 ， 排 除 视 觉 性 、 小 脑 性 、 深 感 觉 性 。 排 除 帕 金 森 综 合 征 确 定 病 人 是 否 具 有 更 特 异 性 的 修 订的 帕 金 森 病 的 诊 断 标 准 ， 必 要 时 可结 合 左 旋 多 巴 实 验 或 阿 朴 吗 啡 实 验 。原 发 性 帕 金 森 病 诊 断 修 订 的 帕 金 森 病 的 诊 断 标 准具 有 下 列 特 征 三 项 以 上 ：a.起 病 ： 在 一 个 或 多 个 肢 体 的 运 动 缓 慢 、 频 率 为4-6、 静 止 性 震 颤 ，b.明 显 的 单 侧 分 布 起 病 形 式 。c.强 直 ， “ 铅 管 样 ” 或 “ 齿 轮 样 ” ， 伴 有 面 部 、躯 干 或 肢 体 的 运 动 减 慢 或 减 少 、 姿 势 异 常d.在 治 疗 的 两 个 月 内 对 左 旋 多 巴 反 应 良 好 （ 改 善33%-100%） 。原 发 性 帕 金 森 病 诊 断 2 影 像 学 诊 断 ： 脑 部 的 MRI， CT3. 神 经 功 能 显 像 诊 断 原 发 性 帕 金 森 病 诊 断 典 型 的 锥 体 外 系 症 状肌 僵 直 、 震 颤 及 运 动 减 少单 侧 肢 体 首 先 起 病左 旋 多 巴 制 剂 反 应 效 果 佳原 发 性 帕 金 森 病 诊 断 诊断并不难 原 发 性 帕 金 森 病 诊 断 不 典 型 的 临 床 特 征 ：核 上 性 眼 肌 麻 痹 、 小 脑 和 锥 体 系 征 ，发 病 早 期 出 现 痴 呆 和自 主 神 经 功 能 障 碍 或 步 态 障 碍需 要 排 除 帕 金 森 综 合 征 无 症 状 期 无 法 诊 断出 现 症 状医 师 主 观 判 断临 床 诊 断 缺 乏 客观 指 标 失 去 时 机 神经保护治疗和基因治疗尸 检 后 的病 理 诊 断 符 合 率 75%原 发 性 帕 金 森 病 诊 断 原 发 性 帕 金 森 病 诊 断 DAT显 像DR显 像代 谢 功 能 显 像 神 经 功 能 显 像 临 床 应 用 研 究诊 断 和 病 情 监 测 早 期 诊 断疗 效 监 测鉴 别 诊 断异 动 症 机 制 研 究 PD病 变 局 限 于 黑 质 纹 状 体 系统 ， 结 构 显 像 手 段 如 CT、 MRI对其 诊 断 或 病 情 观 察 帮 助 不 大 ， 而 病变 部 位 功 能 显 像 则 对 其 诊 断 具 有 很大 潜 力 。PD的 神 经 功 能 显 像 神 经 功 能 显 像 （ PET和 SPECT） 可在 体 观 察 PD患 者 DA能 神 经 末 梢 以 及 纹状 体 神 经 元 功 能 变 化 ， 来 诊 断 PD亚 临床 状 态 ， 区 别 PD和 帕 金 森 综 合 征 ， 而且 还 可 定 量 评 估 各 种 治 疗 措 施 的 有 效 性 。PD的 神 经 功 能 显 像 PET正 电 子 发 射 同 位 素14O（ 半 衰 期 2.1min）13N（ 半 衰 期 10min）11C（ 半 衰 期 20min）18F（ 半 衰 期 109min）半 衰 期 较 短 ， 需 回 旋 加 速 器 生 产 PD神 经 功 能 显 像 常 用 核 素 SPECT射 线 发 射 同 位 素99mTc（ 半 衰 期 6h）123I（ 半 衰 期 13h）131I（ 半 衰 期 8d） PD神 经 功 能 显 像 常 用 核 素 PET操 作 复 杂 ， 价 格 昂 贵 ， 临 床 应用 受 限 ， 主 要 用 于 代 谢 显 像 SPECT设 备 比 较 普 及 ， 价 格 相 对 低 廉 .示 踪 剂 同 位 素 半 衰 期 长 ， 延 迟 扫 描 图 像感 兴 趣 区 /非 感 兴 趣 区 放 射 活 性 比 值 较 高 。但 其 图 像 空 间 分 辨 率 差 。 主 要 用 于 受 体以 及 多 巴 胺 转 运 蛋 白 （ DAT） 显 像 工 作 。PD神 经 功 能 显 像 DR和 DAT功 能 显 像 黑 质 -纹 状 体 DA能 系 统 中 ， 神 经 冲 动传 至 神 经 末 梢 时 ， DA自 突 触 前 膜 的 囊 泡内 释 放 至 突 触 间 隙 ， 并 作 用 于 突 触 后 膜相 应 的 DR； 这 些 DA递 质 失 活 过 程 中 约 75%的 DA由 位 于 突 触 后 膜 的 DAT再 摄 取 至 突 触 前膜 ， 以 待 重 新 利 用 。 突 触 前 膜 DA释 放 量 的 改 变 ， 不 仅 使 突 触 后膜 的 DR出 现 上 调 或 下 调 变 化 ， 而 且 突 触 前 膜 的DAT也 会 发 生 相 应 的 密 度 或 功 能 变 化 ， DAT的改 变 可 能 比 DR的 改 变 更 为 敏 感 、 直 接 。 DR和 DAT功 能 或 密 度 的 变 化 是 反 映 DA能 神经 系 统 功 能 的 一 个 重 要 指 标 ， DR和 DAT的 功 能显 像 有 助 于 对 PD的 认 识 。DR和 DAT功 能 显 像 原 发 性 帕 金 森 病 诊 断 多 巴 胺 转 运 蛋 白 DAT DAT是 位 于 纹 状 体 DA能 神 经 元 突 触 前 膜 的一 种 膜 蛋 白 DAT功 能 或 密 度 的 改 变 与 DA能 神 经 元 数 量的 变 化 相 一 致 。 早 期 PD患 者 的 DAT密 度 明 显 下 降 。 采 用 123I-CIT SPECT功 能 显 像 发 现 人 DAT主要 分 布 在 基 底 节 和 丘 脑 ， 其 次 为 额 中 回 ， 在 小脑 几 乎 未 见 显 像 。 DAT显 像 示 踪 剂PET检 测 示 踪 剂 ：11C-nomifensine11C-CFT（ WIN35， 428）11C-RTI-3218F-CIT18F-FPCIT SPECT检 测 示 踪 剂 主 要 是 可 卡 因 衍 生 物123I或 131I标 记 纹 状 体 /小 脑 放 射 活 性 比 值 显 像 延 迟-CIT（ RTI-55） 最 高 第 2天 FP-CIT以 及 IPT 稍 低 3小 时123I-FP-CIT和 IPT SPECT检 测 DAT功 能 更 为 常 用此 外 还 有 99mTc-TRODAT-1 等 核 素 示 踪 剂DAT示 踪 剂 DAT显 像 动 物 实 验PD大 鼠 模 型 DAT放 射 自 显 影大 鼠 纹 状 体125I-beta-CITA 正 常 对 照B 部 分 损 毁C 完 全 损 毁 大 鼠 纹 状 体99mTC-TRODAT-1A 正 常 对 照B 部 分 损 毁C 完 全 损 毁DAT显 像 动 物 实 验PD大 鼠 模 型 DAT放 射 自 显 影 PD大 鼠 损 毁 侧DAT功 能 与 DA含 量 之 间 相 关 性 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 正 常 大 鼠 部 分 损 毁 完 全 损 毁 B-CIT TRODAT-1 DA含量 DAT显 像 动 物 实 验PD小 鼠 模 型 DAT放 射 自 显 影125I-CIT小 鼠 纹 状 体A 对 照 组B MPTP 1天C MPTP 3天D MPTP 5天E MPTP 7天 DAT显 像 动 物 实 验PD小 鼠 模 型 DAT放 射 自 显 影 99mTc-TRODAT-1小 鼠 纹 状 体A 对 照 组B MPTP 1天C MPTP 3天D MPTP 5天E MPTP 7天 PD小 鼠 模 型DAT功 能 与 DA含 量 之 间 相 关 性 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 对 照 组 MPTP1d MPTP3d MPTP5d MPTP7d B-CIT TRODAT-1 DA含量 DAT显 像 动 物 实 验PD猴 模 型 DAT放 射 自 显 影99m Tc-TRODAT-1 SPECT 正 常 对 照 偏 侧 PD模 型 DAT显 像 动 物 实 验PD猴 模 型 DAT放 射 自 显 影 正 常 对 照 偏 侧 PD模 型123I-CIT SPECT 偏 侧 PD猴 纹 状 体DAT显 像 动 物 实 验PD猴 模 型 131I-CIT放 射 自 显 影 PD猴 模 型 131I-CIT放 射 自 显 影 0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000 壳 核 尾 核 额 叶 颞 叶 未 损 毁 侧 损 毁 侧131I- -CIT在 PD猴 脑 ROI灰 度 值 临 床 研 究 Brucke等 （ 1997） 123I-CIT SPECT 检 测 了 113名 PD患 者 的 DAT功 能 ， 结果 发 现 PD纹 状 体 放 射 活 性 比 正 常 人 （ 经过 年 龄 校 正 ） 降 低 45%。 表 明 DAT功 能或 密 度 降 低 45%， DAT功 能 水 平 与 临 床上 PD少 动 、 肌 僵 直 、 躯 干 症 状 以 及 日 常生 活 能 力 评 分 相 一 致 ， 而 与 震 颤 无 关 。 Brucke等 （ 1997） 123I-CIT SPECT 纹 状 体 DAT功 能 降 低 与 疾 病 严 重 程 度密 切 相 关 ， Hoehn-Yahr I、 V分 别 级 降 低35%和 72%。Marek等 （ 1997） 123I-CIT SPECT 平 均 病 程 为 15个 月 的 早 期 PD病 人 纹 状 体 123I-CIT摄 取 以 每 年 平 均 12%的速 度 降 低 ， 并 推 测 PD亚 临 床 期 为 4年 。临 床 研 究 123I - - CIT SPECT 人 纹 状 体A 正 常 人B Hoen-Yahr I期C Hoen-Yahr IV期 原 发 性 帕 金 森 病 诊 断 多 巴 胺 受 体 （ DR） DR都 是 细 胞 膜 受 体 ， 是 与 鸟 核 苷 酸 结 合蛋 白 （ G蛋 白 ） 相 偶 联 的 受 体 家 族 中 的 成 员 。 目前 已 克 隆 了 5种 不 同 的 DR D1类 ： D1R 和 D5R； 能 使 腺 苷 酸 环 化 酶 （ cAMP） 激 活 D2类 ： D2R、 D3R 和 D4R； 能 使 cAMP抑 制 D1R D5R D2R D3R D4R 染 色 体 定 位 5q35.1 4p15.1-16.1 11q22-23 3q13.3 11p15.5氨 基 酸 序 列 （ 人 ） 446 477 414/443 400 387氨 基 酸 序 列 (大 鼠 ) 446 457 414/444 446 385mRNA 3.8kb 3.0kb 2.5kb 8.3kb 5.3kb分 布 黑 质 纹 状 体 黑 质 纹 状 体 伏 隔 核 伏 隔 核 嗅 球 海 马 嗅 球 下 丘 脑 下 丘 脑 伏 隔 核 额 叶 延 髓 中 脑 嗅 球 多 巴 胺 受 体 （ DR） D1R广 泛 分 布 于 中 枢 神 经 系 统 中 的 DA能 神 经通 路 ， 其 中 主 要 是 黑 质 纹 状 体 通 路 中 分 布 于 纹状 体 非 胆 碱 能 中 间 神 经 元 的 胞 体 ， 是 突 触 后 受体 。 D2R则 位 于 黑 质 纹 状 体 DA能 神 经 元 胞 体 和 突触 前 膜 ， 既 是 突 触 前 也 是 突 触 后 受 体 。 D1R和 D2R功 能 之 间 存 在 协 同 作 用 ， D1R 对D2R有 “ 允 许 ” 作 用 。多 巴 胺 受 体 （ DR） DR显 像 示 踪 剂 PET和 SPECT都 可 用 于 DR显 像 。 D1R和 D2R PET示 踪 剂 ： 11C-SCH23390（ D1R拮 抗 剂 ） 和 11C-Raclopride（ D2R拮 抗剂 ） D1R和 D2R SPECT示 踪 剂 ： 123I-IBZP（ 特 异性 与 D1R结 合 ） 和 123I-IBZM（ 特 异 性 与 D2R结合 ） 。 SPECT操 作 简 便 、 经 济 ， D 2R主 要 应 用 123I-IBZMSPECT显 像 。 相 关 研 究 诊 断刘 振 国 教 授 等 利 用 131I-IBZM SPECT检 测MPTP制 备 的 偏 侧 PD模 型 猴 D2R功 能 ， 发 现 损毁 侧 纹 状 体 D2R出 现 超 敏 。王 坚 等 （ 1998） 对 PD患 者 基 底 节 D2R功 能 状态 的 研 究 ， 发 现 早 期 未 服 用 多 巴 制 剂 的 PD患者 病 侧 基 底 节 D2R存 在 上 调 现 象 ； 长 期 应 用 多巴 制 剂 的 中 晚 期 PD患 者 双 侧 基 底 节 D2R功 能降 低 。检 测 D 2R的 功 能 状 态 可 能 有 助 于 PD的 早 期 诊断 。 PD大 鼠 模 型125I-IBZM放 射 自 显 影 图 像 A 正 常 对 照B 部 分 损 毁C 完 全 损 毁 PD小 鼠 模 型125I-IBZM放 射 自 显 影 图 像 A 对 照 组B MPTP 1天C MPTP 3天D MPTP 5天E MPTP 7天 相 关 研 究 异 动 症 PD在 左 旋 多 巴 治 疗 几年 后 出 现 异 动 症 ， 多 认 为与 D1R和 D2R超 敏 有 关 ， 近期 研 究 资 料 并 不 完 全 支 持这 一 观 点 。 异 动 症 机 制 研 究Turjanski等 （ 1997） 未 用 药 组 患 者 症 状 对 侧 壳 核 D2R活 性 增 高 14%； 用 药 组患 者 尾 核 D2R活 性 降 低 16%， 壳 核 D2R活 性 在 正 常 范 围 ，在 尾 、 壳 核 的 D1R活 性 均 降 低 10%。 根 据 异 动 症 有 无 出 现 ， 将 用 药 组 再 分 为 二 组 ， 发 现 二 组之 间 尾 壳 核 D1R和 D2R之 间 无 差 别 ， 认 为 长 期 服 用 左 旋多 巴 会 导 致 尾 核 D 2R、 尾 、 壳 核 D1R功 能 下 降 。 但 异 动症 的 出 现 可 能 与 纹 状 体 DR无 关 。 异 动 症 机 制 研 究Antonini等 （ 1997） 11C-raclopride PET 9例 PD患 者 进 行 长 期 D2R功 能 观 察 ， 9例 患 者 最 初 均 未 用 药治 疗 ， 使 用 左 旋 多 巴 和 DR激 动 剂 治 疗 3-5年 后 ， 其 中 7例出 现 运 动 症 状 波 动 。 最 初 PET显 像 壳 核 D2R 功 能 增 强 ， 尾 核 D2R功 能 正 常 ； 3-5年 后 ， 尾 、 壳 核 D2R功 能 均 降 低 ； 与 正 常 健 康 人 比 较 ，尾 核 D2R功 能 下 降 ， 而 壳 核 D2R功 能 正 常 。 长 期 左 旋 多 巴 治 疗 使 PD患 者 纹 状 体 D 2R下 调 ， 可 能 与 药 物治 疗 有 关 ， 但 也 可 能 与 疾 病 本 身 黑 质 纹 状 体 DA能 神 经 元变 性 有 关 。 原 发 性 帕 金 森 病 诊 断 代 谢 功 能 显 像18F-Dopa PET18F-DG PET其 中 以 18F-Dopa PET显 像 在 PD诊 断 和 早期 诊 断 、 疗 效 及 病 程 进 展 监 测 等 方 面 应用 最 为 广 泛 ， 敏 感 性 及 特 异 性 均 强 代 谢 功 能 显 像 临 床 应 用 研 究诊 断 及 早 期 诊 断疾 病 进 展 程 度 评 估疗 效 评 价鉴 别 诊 断 18F-Dopa PET显 像 最 早 应 用 于 PD在 体 DA能神 经 末 梢 功 能 检 测 。18F-Dopa静 脉 注 射 后 由 黑 质 纹 状 体 DA能 神经 末 梢 吸 收Nahmias等 （ 1985） 最 早 报 道 应 用 18F-Dopa PET检 测 早 期 偏 侧 PD患 者18F-Dopa PET 早 期 PD患 者 两 侧 壳 核 18F-Dopa摄 取 均 降 低 ， 以受 累 肢 体 对 侧 壳 核 最 为 明 显 ， 摄 取 减 少 50%，而 尾 核 未 受 影 响 。纹 状 体 18F-Dopa摄 取 量 与 PD严 重 程 度 密 切 相 关 。PD晚 期 壳 核 DA含 量 降 低 90%以 上早 期 偏 侧 PD（ HoehnYahr I级 ） 患 者 受 累 肢体 对 侧 壳 核 18F-Dopa摄 取 减 少 30%， 表 明 当 黑质 DA能 神 经 元 缺 失 达 30%左 右 时 ， PD症 状 可能 就 会 出 现18F-Dopa PET显 像 用 于 PD诊 断 18F-Dopa PET显 像 用 于 PD诊 断 MR PET 主 观 评 分 受 所 服 药 物 因 素 影 响 ， 对 疾 病 严 重 程度 或 进 展 程 度 的 评 估 不 尽 正 确 。PD患 者 纹 状 体 18F-Dopa的 摄 取 量 主 要 反 映 黑 质纹 状 体 DA能 神 经 末 梢 的 密 度 ， 而 与 内 源 性 DA含 量 无 关 。18F-Dopa PET显 像 不 需 考 虑 药 物 治 疗 对 其 结 果的 影 响 ， 是 客 观 评 价 PD进 展 程 度 的 有 效 方 法 。 18F-Dopa PET显 像 用 于 PD病 情 评 估 18F-Dopa PET可 以 用 于 评 价PD的 治 疗 效 果 ， 特 别 是 可 以 作 为观 察 移 植 的 神 经 组 织 存 活 、 发 育 ，以 及 发 挥 生 理 作 用 的 一 种 客 观 检 测方 法 。 18F-Dopa PET显 像用 于 PD疗 效 评 价 采 用 单 纯 肾 上 腺 髓 质 移 植 治 疗 PD的 临 床 资 料 表明 PD患 者 临 床 症 状 无 明 显 改 善 ， 18F-Dopa在 移植 部 位 亦 无 摄 取 增 加 ， 与 未 存 活 细 胞 的 尸 检 结果 相 一 致 ；接 受 胚 胎 中 脑 黑 质 组 织 移 植 的 PD和 MPTP诱 发的 PD患 者 ， 其 18F-Dopa PET检 测 发 现 移 植 部 位摄 取 增 加 ， 表 明 移 植 细 胞 存 活 且 发 挥 生 理 作 用 。18F-Dopa PET显 像用 于 PD疗 效 评 价 18F-DG PET显 像 可 以 反 映 黑 质 纹 状 体 DA能 神 经 系 统 功 能研 究 报 道 PD患 者 基 底 节 18F-DG代 谢 轻 度增 高 。 18F-DG PET 18F-DG PET 纹 状 体 和 额 叶 皮 层 葡 萄 糖 代 谢 率SND患 者 降 低 PD患 者 正 常 或 增 高伴 有 共 济 失 调 的 MSA患 者 小 脑 葡 萄 糖 代 谢 率 也 降 低 。 18F-DG PET用 于 鉴 别 诊 断 神 经 功 能 显 像 随 着 对 PD及 其 它 帕 金 森 综 合 征 致 病 基 因 的不 断 认 识 ， 高 效 、 特 异 、 方 便 的 示 踪 剂 的 开 发 ，神 经 功 能 显 像 在 致 病 基 因 携 带 者 亚 临 床 期 诊 断 、病 情 监 测 以 及 评 估 某 一 治 疗 方 案 或 保 护 性 治 疗的 功 效 等 方 面 起 到 重 要 的 作 用 。