从asa指南更新看抗血小板治疗进展

进入夏天，少不了一个热字当头，电扇空调陆续登场，每逢此时，总会想起进入夏天，少不了一个热字当头，电扇空调陆续登场，每逢此时，总会想起那一把蒲扇。蒲扇，是记忆中的农村，夏季经常用的一件物品。记忆中的故那一把蒲扇。蒲扇，是记忆中的农村，夏季经常用的一件物品。记忆中的故乡，每逢进入夏天，集市上最常见的便是蒲扇、凉席，不论男女老少，个个手持乡，每逢进入夏天，集市上最常见的便是蒲扇、凉席，不论男女老少，个个手持一把，忽闪忽闪个不停，嘴里叨叨着一把，忽闪忽闪个不停，嘴里叨叨着“怎么这么热怎么这么热”，于是三五成群，聚在大树，于是三五成群，聚在大树下，或站着，或随即坐在石头上，手持那把扇子，边唠嗑边乘凉。孩子们却在周下，或站着，或随即坐在石头上，手持那把扇子，边唠嗑边乘凉。孩子们却在周围跑跑跳跳，热得满头大汗，不时听到围跑跑跳跳，热得满头大汗，不时听到“强子，别跑了，快来我给你扇扇强子，别跑了，快来我给你扇扇”。孩。孩子们才不听这一套，跑个没完，直到累气喘吁吁，这才一跑一踮地围过了，这时子们才不听这一套，跑个没完，直到累气喘吁吁，这才一跑一踮地围过了，这时母亲总是，好似生气的样子，边扇边训，母亲总是，好似生气的样子，边扇边训，“你看热的，跑什么？你看热的，跑什么？”此时这把蒲扇，此时这把蒲扇，是那么凉快，那么的温馨幸福，有母亲的味道！蒲扇是中国传统工艺品，在是那么凉快，那么的温馨幸福，有母亲的味道！蒲扇是中国传统工艺品，在我国已有三千年多年的历史。取材于棕榈树，制作简单，方便携带，且蒲扇的表我国已有三千年多年的历史。取材于棕榈树，制作简单，方便携带，且蒲扇的表面光滑，因而，古人常会在上面作画。古有棕扇、葵扇、蒲扇、蕉扇诸名，实即面光滑，因而，古人常会在上面作画。古有棕扇、葵扇、蒲扇、蕉扇诸名，实即今日的蒲扇，江浙称之为芭蕉扇。六七十年代，人们最常用的就是这种，似圆非今日的蒲扇，江浙称之为芭蕉扇。六七十年代，人们最常用的就是这种，似圆非圆，轻巧又便宜的蒲扇。蒲扇流传至今，我的记忆中，它跨越了半个世纪，圆，轻巧又便宜的蒲扇。蒲扇流传至今，我的记忆中，它跨越了半个世纪，也走过了我们的半个人生的轨迹，携带着特有的念想，一年年，一天天，流向长也走过了我们的半个人生的轨迹，携带着特有的念想，一年年，一天天，流向长长的时间隧道，袅长的时间隧道，袅从2014ASA指南更新看抗血小板治疗进展孟 瑶负责产品：波立维负责医院：市中心医院/中医附一/脑科医院毕业学校：南昌大学专 业：药学手机号码：18711023591邮箱: 轻型卒中占1/3缺血性脑血管病比例Wang YJ.Presented on 2013 ISC中国国家卒中登记中国国家卒中登记(CNSR)数据：数据：纳入11384例急性缺血性脑血管病患者，轻型卒中定义为NIHSS3在中国，每在中国，每3个缺血性脑血管病患者中，就有个缺血性脑血管病患者中，就有1人是轻型卒人是轻型卒中中轻型卒中因“非致残性”，往往被忽视35%45%l 35%TIA患者在发病后24h就诊l 45%轻型卒中患者在发病后24h就诊Wang L,et al.Neurol Res.2013;35(5):517-21来自中国国家卒中登记(CNSR)数据，纳入全国132家医院发病14天内的1204例TIA和6263例轻型卒中患者区别与联系缺血性卒中/TIA无组织学损害TIA大卒中，完全性脑梗死(NIHSS3分)小卒中，NIHSS3分有组织学损害梗死（病理）程度非致残性TIA短暂性脑缺血发作8/26/20232014年5月1日，AHA/ASA新版卒中/TIA二级预防指南颁布2006年AHA/ASA卒中二级预防指南12008年AHA/ASA卒中二级预防指南更新22011年AHA/ASA卒中二级预防指南32014年AHA/ASA卒中二级预防指南42003年AHA/ASA急性缺血性卒中早期治疗指南51.Stroke.2006;37:577-617;2.Stroke.2008;39:1647-1652;3.Stroke.2011;42:227-276;4.Stroke.2014;45:00-00.DOI:10.1161/STR.0000000000000024 5.Stroke.2003;34:1056 1083;6.Stroke.2005;36:916-921;7.Stroke.2007;38:1655-1711;8.Stroke.2013Mar;44(3):870-947 2005年AHA/ASA急性缺血性卒中早期治疗指南更新62013年AHA/ASA急性缺血性卒中早期治疗指南82007年AHA/ASA急性缺血性卒中早期治疗指南7一直以来，抗血小板治疗都是AHA/ASA卒中/TIA二级预防和早期治疗指南中不可或缺的一部分2014年AHA/ASA二级预防指南：首次对卒中/TIA急性期抗血小板治疗进行推荐，体现对全程二级预防的重视急性期急性期长期长期早期治疗早期治疗指南指南5,6,7,85,6,7,8二级预防二级预防指南指南1,2,31,2,3缺血性卒中/TIA患者急性期急性期长期长期20142014年二级预防指年二级预防指南南4 4缺血性卒中/TIA患者首次在一部指南中同时给出对卒中/TIA患者急性期和长期二级预防的抗血小板治疗建议1.Stroke.2006;37:577-617;2.Stroke.2008;39:1647-1652;3.Stroke.2011;42:227-276;4.Stroke.2014;45:00-00.DOI:10.1161/STR.0000000000000024 5.Stroke.2003;34:1056 1083;6.Stroke.2005;36:916-921;7.Stroke.2007;38:1655-1711;8.Stroke.2013Mar;44(3):870-947 卒中/TIA患者全程抗血小板治疗推荐意见更新AHA/ASA指南推荐 不推荐不确定2003/2005 早期治疗指南1,2阿司匹林（A级）l作为24h内溶栓的辅助治疗（A级）l代替卒中其他急性干预措施，包括静脉rtPA（A级）其他抗血小板药物（C级）2007 早期治疗指南3阿司匹林，起始剂量325mg（类，A级）l同2003/2005指南l糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂（类，B级）l氯吡格雷阿司匹林（类，C级）2013 早期治疗指南4阿司匹林，起始剂量325mg（类，A级）l同2003/2005指南（推荐级别有变化）l糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂（类，B级）氯吡格雷（b 类，C级）轻型缺血性卒中/TIA患者在发病24h内即可启动阿司匹林+氯吡格雷双联抗血小板治疗，并持续90天（b类，B级）AHA/ASA 指南对于急性期抗血小板治疗的推荐变迁2014 二级预防指南51.Stroke.2003;34:1056 1083;2.Stroke.2005;36:916-921;3.Stroke.2007;38:1655-1711;4.Stroke.2013Mar;44(3):870-9475.Stroke.2014;45:00-00.DOI:10.1161/STR.0000000000000024 在2014年 AHA/ASA卒中/TIA二级预防指南中，为什么轻型缺血性卒中/TIA患者急性期抗血小板治疗用氯吡格雷+阿司匹林代替了阿司匹林？指南的推荐意见是基于循证研究证据的推荐MATCH研究1SPS3研究4FASTER研究3CHANCE研究51.Lancet 2004;364:331337；2.J Am Coll Cardiol 2007;49:19828；3.Lancet Neurol 2007;6:961-969；4.N Engl J Med 2012;367:817-25；5.N Engl J Med.2013 Jul 4;369(1):11-9.2007200420122013CHARISMA研究2l长期二级预防研究l急性期研究2014 AHA/ASA 卒中/TIA 二级预防指南引用的双抗临床研究 MATCH、CHARISMA和SPS3研究均提示：主要终点无差异，双抗治疗组出血风险显著更高纳入人群对比药物主要终点出血风险MATCH研究13个月内发生缺血性卒中/TIA的高危患者阿司匹林75mg+氯吡格雷75mg vs.氯吡格雷75mgNS双抗组大出血风险显著更高CHARISMA研究25年内发生心肌梗死、缺血性卒中/TIA或有症状的外周动脉疾病患者阿司匹林75-162mg+氯吡格雷75mg vs.阿司匹林75-162mgNS双抗组中等程度出血风险显著更高SPS3研究3180天内症状性腔梗患者阿司匹林325mg+氯吡格雷75mg vs.阿司匹林325mgNS双抗组大出血风险显著更高1.Lancet 2004;364:331337；2.J Am Coll Cardiol 2007;49:19828；3.N Engl J Med 2012;367:817-25主要终点事件：lMATCH缺血性卒中，心梗，心血管死亡或住院lCHARISMA研究心梗，卒中或心血管死亡事件lSPS3研究再发卒中然而，MATCH研究发现起病7天内双联抗血小板治疗趋向获益0.60.81.01.2有利于阿司匹林+氯吡格雷有利于安慰剂+氯吡格雷HR(95%CI)合格事件随机分组前的合格事件年龄（岁）性别ISTIA7天7天至1个月1个月（31天）6565女性男性59941605144137542404306245372821477816.014.715.615.316.313.017.414.816.217.015.618.716.715.715.317.715.017.7事件发生率（%）n阿司匹林和氯吡格雷安慰剂和氯吡格雷 Lancet 2004;364:331337 一项随机、双盲、安慰剂对照试验，总计纳入7599例接受过阿司匹林75mg/天治疗且近期发生缺血性卒中/TIA的高危患者，平均随访18个月。研究结果：阿司匹林+氯吡格雷 vs.氯吡格雷单药治疗缺血性卒中/TIA患者主要终点事件（缺血性卒中，心梗，心血管死亡或住院）无显著性差异，但大出血风险显著增加。CHARISMA研究也提示：在缺血性事件发生30天内双联抗血小板治疗有获益趋势0.60.81.01.20.4有利于阿司匹林+氯吡格雷有利于安慰剂+阿司匹林随机分组前的缺血性事件发生时间30天30-300天阿司匹林+氯吡格雷8.2%6.7%阿司匹林+安慰剂10.5%8.0%一项随机、双盲、安慰剂对照注册试验，总计纳入15603例既往有心肌梗死、缺血性卒中/TIA（5年内）或有症状的外周动脉疾病患者，平均随访28个月。研究结果：阿司匹林+氯吡格雷 vs.阿司匹林主要终点事件（心梗，卒中或心血管死亡事件）发生率相当；卒中亚组分析提示，与阿司匹林单药治疗组相比，双抗组主要终点事件发生率无显著降低，但出血风险显著增加。J Am Coll Cardiol 2007;49:19828 Lancet Neurol 2007;6:961969FASTER研究：提示轻型卒中/TIA患者在症状发生24h内接受氯吡格雷+阿司匹林治疗可能获益3.8%90天卒中再发风险一项共纳入392例TIA/轻型卒中患者的随机对照、多因素分析研究，在患者卒中发生24h内分别给予氯吡格雷（起始负荷剂量300mg+之后75mg）+阿司匹林或单用阿司匹林；给予辛伐他汀或安慰剂，随访90天。P=0.19FASTER研究因入组过于缓慢而提前终止，但提示对于轻型卒中/TIA患者双抗治疗较单药治疗可能获益，且出血风险不高。CHANCE研究：为氯吡格雷联合阿司匹林急性期干预轻型卒中/TIA提供了新的循证证据迄今全球最大规模针对轻型卒中/TIA的随机对照临床研究N Engl J Med.2013 Jul 4;369(1):11-9.20132013年全球瞩目的年全球瞩目的CHANCECHANCE研究研究纳入纳入ABCD2ABCD24 4中高危中高危TIATIA和轻型卒中患者和轻型卒中患者关键纳入标准：年龄 40 岁;以下两类患者:轻型卒中(NIHSS3)高危高危TIA(ABCD2评分分 4)能在发病24小时内给药签署知情同意Wang Y,et al.New Engl J Med.2013,369:11-19.CHANCE研究设计N Engl J Med.2013 Jul 4;369(1):11-9.Day 1Day 2-21Day 22-90阿司匹林+氯吡格雷组阿司匹林75-325mg+氯吡格雷 300mg阿司匹林75mg+氯吡格雷 75mg氯吡格雷75mg+安慰剂阿司匹林组阿司匹林75-325mg+安慰剂阿司匹林75mg+安慰剂阿司匹林75mg+安慰剂CHANCE研究的给药方案l该研究为多中心（中国的114家中心）、随机、双盲、安慰剂对照试验l5170例轻型卒中或TIA患者在发病后的24小时内随机分配到氯吡格雷-阿司匹林联用组和安慰剂-阿司匹林对照组l主要研究重点为90天卒中事件（缺血或出血性）主要终点：轻型卒中/TIA患者早期、短期氯吡格雷（波立维）+阿司匹林vs.单用阿司匹林显著降低3个月卒中复发风险达32%32%N Engl J Med.2013 Jul 4;369(1):11-9.主要终点:3个月新发卒中(缺血性/出血性)风险氯吡格雷+阿司匹林 vs.阿司匹林无卒中复发生存率95%85%0%90%100%0306090单位：天氯吡格雷+阿司匹林阿司匹林发生率氯吡格雷+阿司匹林阿司匹林HR（95%CI）P值3个月新发卒中8.2%11.7%0.68（0.57-0.81）0.001次要终点：轻型卒中/TIA患者早期、短期氯吡格雷（波立维）+阿司匹林vs.单用阿司匹林显著降低3个月新发血管事件31%N Engl J Med.2013 Jul 4;369(1):11-9.新发临床血管事件：缺血性卒中、出血性卒中、心梗或血管性死亡次要终点:3个月新发血管事件发生风险氯吡格雷+阿司匹林 vs.阿司匹林3个月发生率P0.001CHANCE研究提示：轻型卒中/TIA症状发生后尽早开始双抗治疗可能获益更大N Engl J Med.2013 Jul 4;369(1):11-9.l 缺血性事件发生率在症状出现后的最初数小时内最高；l 无卒中复发生存曲线在最初数天内特别陡峭，在这个期间，不同治疗组的曲线存在显著偏离无卒中复发生存率单位：天1.00.80.60.40.200306090HR，0.68（95%Cl，0.57-0.81）P0.0011.000.950.900.8500306090氯吡格雷+阿司匹林阿司匹林小卒中小卒中/TIA后后48h内发生卒中风险最高内发生卒中风险最高!0510152025303501234567891011121314DaysPercentage of patients小卒中/TIA后48h内发生卒中风险最高应快速诊断、尽早启动抗血小板治疗4项队列研究，2416例缺血性卒中患者23%(549例)的卒中患者既往有TIA病史17%发生在卒中发作当天9%发生在卒中发作前一天43%发生在卒中发作事件的七天内Neurology 2005;64:817-20.CHANCE研究：轻型卒中/TIA患者早期服用短期氯吡格雷+阿司匹林并未增加出血风险N Engl J Med.2013 Jul 4;369(1):11-9.安全性终点ASA(n=2586)氯吡格雷+ASA(n=2584)风险比(95%CI)P值出血*重度4(0.2%)4(0.2%)0.94(0.24-3.79)0.94中度4(0.2%)3(0.1%)0.73(0.16-3.26)0.68轻度19(0.7%)30(1.2%)1.57(0.88-2.79)0.12任何出血41(1.6%)60(2.3%)1.41(0.95-2.10)0.09*GUSTO定义的出血 CHANCE研究的双抗治疗组事件发生率更低，且未增加出血风险；MARCH、CHARISMA和SPS 3研究中双抗治疗组主要终点事件无差异，出血风险却显著增加？Why?MATCH、CHARISMA和SPS 3研究中双抗治疗未能获得阳性结果可能原因的分析研究名称入组患者双抗用药时间MATCH13个月内发生缺血性卒中/TIA的高危患者18个月CHARISMA25年内发生心肌梗死、缺血性卒中/TIA或有症状的外周动脉疾病患者28个月SPS33180天内症状性腔梗患者3.4年FASTER424h内轻型卒中/TIA患者3个月CHANCE524h内轻型卒中/TIA患者21天lMATCH、CHARISMA和SPS3研究中入组患者均非卒中急性期入组，且双抗用药时间都超过1年l这与FASTER研究和CHANCE研究差异较大（均急性期入组，且双抗治疗时间不长）l这可能是MARCH、CHARISMA和SPS3研究与FASTER和CHANCE研究结果不同的原因1.Lancet 2004;364:331337；2.J Am Coll Cardiol 2007;49:19828；3.N Engl J Med 2012;367:817-25 4.Lancet Neurol 2007;6:961-969；5.N Engl J Med.2013 Jul 4;369(1):11-9.CHANCE研究是2014 AHA/ASA 指南中引用唯一双抗治疗取得阳性结果的研究MATCH研究1SPS3研究4FASTER研究3CHACNCE研究51.Lancet 2004;364:331337；2.J Am Coll Cardiol 2007;49:19828；3.Lancet Neurol 2007;6:961-969；2.4.N Engl J Med 2012;367:817-25；5.N Engl J Med.2013 Jul 4;369(1):11-9.2007200420122013CHARISMA研究2l长期二级预防研究l急性期研究2014 AHA/ASA 卒中/TIA 二级预防指南引用的双抗临床研究*：趋向阳性的结果所以，CHANCE研究是2014 AHA/ASA对轻型卒中/TIA患者急性期治疗推荐更新的重要依据http:/ 指南对于长期抗血小板治疗的推荐变迁指南非心源性卒中/TIA患者的初始抗血小板治疗推荐意见2006 二级预防指南1阿司匹林 50-325mg/d、阿司匹林25mg+缓释双嘧达莫 200mg Bid、氯吡格雷75mg均可*2008 二级预防指南22011 二级预防指南3l阿司匹林 50-325mg/d（I 类；A级）、阿司匹林25mg+缓释双嘧达莫 200mg Bid（I 类；B级）l氯吡格雷75mg/d 是卒中二级预防替代阿司匹林或阿司匹林+缓释双嘧达莫的合理选择（a类；B级）2014 二级预防指南4 首次对氯吡格雷用于卒中/TIA初始抗血小板治疗进行了单独的推荐*：2006、2008年的二级预防指南对阿司匹林+缓释双嘧达莫及氯吡格雷无剂量推荐；2006、2008、2010对各药物的推荐级别略有不同。1.Stroke.2006;37:577-617;2.Stroke.2008;39:1647-1652;3.Stroke.2011;42:227-276;4.Stroke.2014;45:00-00.DOI:10.1161/STR.0000000000000024同样，指南对于氯吡格雷的推荐也是基于循证研究证据的CAPRIE研究12004199620082010CARPIE高危亚组研究2PRoFESS研究3PRoFESS亚组研究42014 AHA/ASA 卒中/TIA 二级预防指南引用的氯吡格雷单药治疗临床研究 1.Lancet.1996;348:1329-39 2.Stroke 2004;35:528-532 3.N Engl J Med 2008;359-373 4.Stroke 2010;41(4):732-8 虽然与2011年指南相比，并未增加氯吡格雷新的证据，但在2014 AHA/ASA二级预防指南中，对氯吡格雷的单独推荐提示了专家组对氯吡格雷在卒中/TIA二级预防中重要作用的重视2014年 AHA/ASA卒中/TIA二级预防指南非心源性卒中/TIA1.缺血性小卒中/TIA患者发病24h内，可启动阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗，持续用药90天。(IIb类，B级证据)2.阿司匹林（50-325mg/d）单药治疗（I类，A级证据）、阿司匹林（25mg）缓释型双嘧达莫(200mg)2次/d联合应用（I类，B级证据）以及氯吡格雷（75mg）单药治疗（IIa类，B级证据）都是初始治疗的合理选择。抗血小板药应在患者危险因素、费用、耐受性和其他临床特性的基础上个体化选择。3.在氯吡格雷基础上加用阿司匹林会增高出血风险，不推荐常规用于缺血性卒中或TIA后的二级预防。（III类，A级证据）4.对阿司匹林过敏的患者，应用氯吡格雷是合理的。（IIa级推荐，C级证据）谢谢大家！结束！结束！