新药临床评价课件

新药临床评价新药临床评价阳国平阳国平中南大学湘雅三医院临床药理中心中南大学湘雅三医院临床药理中心Losartan与与ALS-3的代谢途径比较图的代谢途径比较图单羟基化单羟基化葡萄糖醛酸结合葡萄糖醛酸结合N-氧化氧化P450AP450A酯酶酯酶 水解水解P450BP450P450P450P450II相代谢相代谢II相代谢相代谢BP450单羟基化单羟基化单羟基化单羟基化单羟基化单羟基化II相代谢相代谢肝脏肝脏肝脏肝脏P450P450P450P450同工酶同工酶同工酶同工酶特非那丁特非那丁非索非那定非索非那定3A43A43A43A4阻断心肌慢钾离子阻断心肌慢钾离子阻断心肌慢钾离子阻断心肌慢钾离子通道受体通道受体通道受体通道受体抗抗抗抗H H H H1 1 1 1康唑类康唑类大环内酯类大环内酯类TorsadesTorsadesTorsadesTorsades pointespointespointespointes1998199819981998年年年年FDAFDAFDAFDA令其撤市令其撤市令其撤市令其撤市在在19861986年至年至19961996年期间年期间WHOWHO国际监测中心共收国际监测中心共收到到1717个国家个国家976976例病例报告，其中发生心脏毒性例病例报告，其中发生心脏毒性反应最多就是特非那丁，死亡反应最多就是特非那丁，死亡9898例例De De 效应效应效应效应2001年在全球药品销售额排序第十位厚朴白黎白黎芦醇芦醇世界在研新药精选世界在研新药精选n降血脂药物：colestimiden高血压治疗药物：Carmoxirolen新型钙拮抗剂：Fantofaronen癫痫治疗药物：Rufinamiden神经保护药物：NXY059（Cerovive）n血管生成抑制剂：AGM1470nPEG化的紫杉醇：ABI007n核磁共振显影剂：Ferumoxtran-10.药品注册：药品注册：国家食品药品监督管理局根据药品注册申国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。同意其申请的审批过程。药品注册管理办法药品注册管理办法（20072007年年1010月月1 1日实施日实施）新药：新药：第十二条新药申请，是指未曾在中国境内上第十二条新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。市销售的药品的注册申请。对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。药品药品 药物药物 物质物质 安全安全有效有效可控可控药品注册药品注册系统系统评价评价新药开发一新药开发一 般般 过程过程批准发明药物发明药物临床前临床前动物实验动物实验人体临床试验人体临床试验审批过程审批过程上市后监测上市后监测CMC:化学生产与控制药物临床研究药物临床研究n1616世纪，哥伦布航海世纪，哥伦布航海n17471747年年5 5月月2020日，苏格兰海军军医日，苏格兰海军军医James James LindtLindt进行了坏血进行了坏血病临床试验，开创了临床试验的先河病临床试验，开创了临床试验的先河 n19481948年，第一个随机临床试验，确立了链霉素治疗结核病年，第一个随机临床试验，确立了链霉素治疗结核病的疗效的疗效里程碑里程碑n19511951年，宾西法尼亚大学的年，宾西法尼亚大学的Robert AustrianRobert Austrian教授发表了一教授发表了一个类似的试验，确立了青霉素在治疗肺炎球菌肺炎中的疗个类似的试验，确立了青霉素在治疗肺炎球菌肺炎中的疗效效n循证医学的兴起和发展只能依靠有良好设计的以病人为基循证医学的兴起和发展只能依靠有良好设计的以病人为基点的临床研究点的临床研究n药物临床试验药品注册药物临床试验药品注册药物上市的基本要求药物上市的基本要求安全安全有效有效可控可控人体试验人体试验所有的研究均是为了回答问题nwhatnhownwhy药物临床研究需回答的问题n核心：药物与人体的相互作用n什么样的药物剂量人体可以耐受？n药物对人体会产生什么样的药理作用？n人体对药物是任何处置的？其规律是如何？n剂量与疗效、安全性的关系？n疗程与疗效、安全性的关系？长期用药特别需要关注n特殊人群的安全性和有效性n药物的相互作用n药物临床研究还需完成一个任务n为起草临床使用说明书提供人体试验依据n说明书的内容：用法、用量使用注意用药禁忌不同注册类别的药物要回答的问题不一样不同注册类别的药物要回答的问题不一样n1.未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂；（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。不同注册类别的药物要回答的问题不一样不同注册类别的药物要回答的问题不一样n2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。n3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。不同注册类别的药物要回答的问题不一样不同注册类别的药物要回答的问题不一样n4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。n5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。n6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。药物临床试验分期药物临床试验分期 I I 期：期：初步的临床药理学及人体安全初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。案提供依据。药物临床试验分期药物临床试验分期 IIII期：期：治疗作用初步评价阶段。其目的治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为疗作用和安全性，也包括为IIIIII期临床试期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。盲法对照临床试验。药物临床试验分期药物临床试验分期 III期：期：治疗作用确证阶段。其目的是进治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物一步验证药物 对目标适应症患者的治疗对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。随机盲法对照试验。药物临床试验分期药物临床试验分期 IV期：新药上市后应用研究阶段。其期：新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。及改进给药剂量等。各期的目的和特点-期n药物初次引入人类n通常在少于100名的健康受试者（有时为患者）进行n通常设计用于了解PK药理作用剂量增加不良反应早期的有效性证据n研究的主要焦点：受试者的安全性（即：动物中进行的临床前试验支持人类的用药剂量和持续时间吗？）获取足够的数据，以便具备足够的证据设计大型的期临床试验各期的目的和特点-期n对照对照临床试验设计用于确定：初步疗效n短期暴露的药物不良反应n期一般分为两个阶段na：可能有效的剂量范围（每项研究75-100名），剂量/疗效，剂量/不良反应nb：为较大型的试验（每项研究100-400名患者），用于确定最有效的剂量范围，以便确定确切的期研究的剂量各期的目的和特点-期n确证阶段，通常几百到几千名受试者n适当的疗效和安全性终点n合适的剂量n良好的对照n使用最终上市的剂型和规格n为制定说明书提供依据FDA指导原则FDA指导原则SFDA指导原则ICH:药品注册的国际技术要求n1991年，比利时的布鲁塞尔，美国年，比利时的布鲁塞尔，美国FDA、美国制药工业协会、欧洲委员会、欧洲制美国制药工业协会、欧洲委员会、欧洲制药工业协会、日本的厚生省、日本制药工药工业协会、日本的厚生省、日本制药工业协会（美、欧、日三方）发起成立业协会（美、欧、日三方）发起成立“人人用药物注册技术国际协调会议用药物注册技术国际协调会议”n以后每以后每2年召开一次会议，共同商讨制定年召开一次会议，共同商讨制定药物临床试验的相关国际标准药物临床试验的相关国际标准ICH药品注册的国际技术要求药品注册的国际技术要求-临床部分临床部分nE1：人群暴露程度：评价无生命威胁条件下长期治疗药物的临床安全性nE2A：临床安全性数据管理：加速报告的定义与标准nE2B：临床安全性数据管理指南的修订版本个例安全性报告传递的数据要素nE2C：临床安全性数据管理：上市药品定期安全性更新报告nE2D：上市后安全性数据管理：快速报告的定义与标准nE2E：药物警戒计划nE3：临床研究报告的结构和内容nE4：药品注册所需的量效关系资料nE5：接受国外临床资料的种族影响因素ICH药品注册的国际技术要求药品注册的国际技术要求-临床部分临床部分nE6：GCPnE7：特殊人群的研究：老年医学nE8：临床研究的一般考虑nE9：临床试验的统计学指导原则nE10：临床试验中对照组的选择nE11：儿科人群中的医学产品临床研究nE12A：抗高血压新药临床评价原则nE14：非抗心率失常药物所致QT/QTc间期延长及潜在致心率失常作用的临床评价ICH药品注册的国际技术要求药品注册的国际技术要求-临床部分临床部分nE6：GCPnE7：特殊人群的研究：老年医学nE8：临床研究的一般考虑nE9：临床试验的统计学指导原则nE10：临床试验中对照组的选择nE11：儿科人群中的医学产品临床研究nE12A：抗高血压新药临床评价原则nE14：非抗心率失常药物所致QT/QTc间期延长及潜在致心率失常作用的临床评价期耐受性试验受试者选择n入选标准：健康志愿者（必要时为轻型患者）健康志愿者（必要时为轻型患者）年龄在年龄在 18185050岁，男女各半（男科和妇科岁，男女各半（男科和妇科用药除外）用药除外）体重在标准体重的体重在标准体重的10%10%范围范围心、肝、肾、血液等检查指标均在正常范围心、肝、肾、血液等检查指标均在正常范围知情同意，志愿受试知情同意，志愿受试期耐受性试验受试者选择n排除标准：排除标准：妊娠期、哺乳期妇女（月经期视具体药物情况而定）妊娠期、哺乳期妇女（月经期视具体药物情况而定）有重要的原发性疾病有重要的原发性疾病精神或躯体上的残疾患者精神或躯体上的残疾患者怀疑或确有酒精、药物滥用病史怀疑或确有酒精、药物滥用病史具有较低入组可能性情况（如体弱等）具有较低入组可能性情况（如体弱等）过敏体质过敏体质(两种以上药物、食物、花粉两种以上药物、食物、花粉)患有可使依从性降低的疾病患有可使依从性降低的疾病研究者认为依从性差的志愿者研究者认为依从性差的志愿者单次给药耐受性试验设计单次给药耐受性试验设计n总数总数 20-40 20-40 人，每人每天只用人，每人每天只用1 1个剂量个剂量n确定起始剂量和最大剂量确定起始剂量和最大剂量n在起始和最大剂量范围内，预设在起始和最大剂量范围内，预设6-86-8个剂量组个剂量组n试验从低剂量组开始，用试验从低剂量组开始，用 2-4 2-4 人，接近预计人，接近预计的治疗量后，每组的治疗量后，每组 6-8 6-8 人人n第一个剂量组试验完毕后，方可进行下一个剂第一个剂量组试验完毕后，方可进行下一个剂量组试验量组试验n有时单次给药量可在有时单次给药量可在1 1日内分次给予（如滴鼻日内分次给予（如滴鼻液无法大量用药，服药体积过大等）液无法大量用药，服药体积过大等）n一般设安慰剂对照一般设安慰剂对照单次给药试验起始剂量估计单次给药试验起始剂量估计n有同样药临床耐受性试验参考（国外文有同样药临床耐受性试验参考（国外文献），取其起始量献），取其起始量1/21/2作为起始剂量作为起始剂量n有同类药临床耐受性试验参考，取其起有同类药临床耐受性试验参考，取其起始量始量1/41/4作为起始剂量作为起始剂量n同类药临床有效量的同类药临床有效量的1/101/10n无参考时，根据临床前动物试验结果，无参考时，根据临床前动物试验结果，推算起始量推算起始量由临床前资料估算单次给药起始剂量由临床前资料估算单次给药起始剂量nBlach well法：法：敏感动物敏感动物 LD50的的1/600 或最低有毒量的或最低有毒量的 1/60n改良改良Blach well法法(考虑安全性考虑安全性)：两种动物急毒试验两种动物急毒试验 LD50的的1/600 及两种动物长毒的有毒量的及两种动物长毒的有毒量的 1/60 以其中最低者为起始剂量以其中最低者为起始剂量nDollry法法(考虑有效性）：考虑有效性）：最敏感动物最小有效量的最敏感动物最小有效量的 1/50-1/100n改良改良Fibonacci法法(起始量较大，用于抗癌药起始量较大，用于抗癌药)：小鼠急毒小鼠急毒 LD10的的1/100 或大动物最低毒性剂量的或大动物最低毒性剂量的 1/40-1/30单次给药最大剂量的估计单次给药最大剂量的估计n同一药、同类药，或结构相近的药物的同一药、同类药，或结构相近的药物的单次最大剂量单次最大剂量n动物长期毒性试验中引起中毒症状，或动物长期毒性试验中引起中毒症状，或脏器出现可逆性变化的剂量的脏器出现可逆性变化的剂量的 1/101/10n动物长期毒性试验中最大耐受量的动物长期毒性试验中最大耐受量的 1/5-1/5-1/21/2n最大剂量范围内应包括预期的有效剂量最大剂量范围内应包括预期的有效剂量n注意可操作性注意可操作性单次给药试验递增方案单次给药试验递增方案(爬坡试验）爬坡试验）n(1)费氏递增法费氏递增法(改良改良 Fibonacci 法法):开始递增快开始递增快,以后按以后按+1/3递增递增,即即 +100%,+67%,+50%,+30%+35%,以后均按以后均按+1/3 递增递增 I 期临床研究的递增方案期临床研究的递增方案-试验次数试验次数 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 费氏递增费氏递增 1 2 3.3 5 6.7 9 12 16 21 28 38 501/1 递增递增 1 2 4 8 16 32 64 1281/2 递增递增 1 1.5 2.2 3.4 5 7.6 11 17 26 38 58 871/3 递增递增 1 1.3 1.8 2.4 3.2 4 5.6 7.5 10 13 18 24-n(2)定比递增法定比递增法 +1/1危险危险,+1/3太慢太慢,+1/2也少用也少用多次给药试验设计多次给药试验设计n预做预做2 2个剂量组，个剂量组，12-1612-16人，每组人，每组6-86-8人，男女各半人，男女各半n按单次给药耐受性试验未出现不良反应的次大耐受量按单次给药耐受性试验未出现不良反应的次大耐受量进行进行n如试验中出现明显的不良反应，则下降一个剂量进行如试验中出现明显的不良反应，则下降一个剂量进行另一组试验另一组试验n如试验中未见明显的不良反应，则上升一个剂量进行如试验中未见明显的不良反应，则上升一个剂量进行一组试验一组试验n每天单次，体积过大可多次用药每天单次，体积过大可多次用药n用药时间：健康志愿者用药时间：健康志愿者5-105-10天；如为轻型患者受试，天；如为轻型患者受试，可按预期疗程用药可按预期疗程用药药代动力学研究药代动力学研究n健康志愿者药代动力学研究健康志愿者药代动力学研究n目标适应症患者的药代动力学研究目标适应症患者的药代动力学研究 患者的疾病状态可能会改变药物的药代动力学特性，如心力衰竭患者由于循环淤血影响药物的吸收、分布及消除，内分泌疾病如糖尿病、甲亢或甲低会明显影响药物的分布和消除，其它如消化系统疾病、呼吸系统疾病均可影响药物的药代动力学特征。n特殊人群药代动力学研究特殊人群药代动力学研究 肝功能损害患者的药代动力学研究肾功能损害患者的药代动力学研究老年人药代动力学研究儿科人群药代动力学研究n药物相互作用研究药物相互作用研究n生物等效性研究（按期程序进行管理）、临床试验设计原则n伦理原则伦理原则n科学原则科学原则对照原则对照原则 重复原则重复原则随机原则随机原则 均衡原则均衡原则、期试验设计需重点考虑的要点n研究目的：回答什么问题？研究目的：回答什么问题？n总体设计：设计的类型，随机化分组方法，盲总体设计：设计的类型，随机化分组方法，盲态水平，是单中心还是多中心。设计类型一般态水平，是单中心还是多中心。设计类型一般分为平行组设计、交叉设计、析因设计、成组分为平行组设计、交叉设计、析因设计、成组序贯设计序贯设计 n对照组的选择：包括阳性药对照、安慰剂、空对照组的选择：包括阳性药对照、安慰剂、空白对照、剂量对照等白对照、剂量对照等 、期试验设计需重点考虑的要点n试验对象的选择试验对象的选择 n样本量样本量 n治疗方案治疗方案 n观察指标观察指标 n评价指标评价指标n目的：目的：评价评价ABC对照万古霉素或万古霉素转换为半合对照万古霉素或万古霉素转换为半合成青霉素类药物（氯唑西林）治疗革兰阳性菌成青霉素类药物（氯唑西林）治疗革兰阳性菌复杂性皮肤和皮肤结构感染（复杂性皮肤和皮肤结构感染（cSSSI）的安全）的安全性、耐受性及有效性、耐受性及有效性n总体设计：总体设计：多中心、随机、研究医生盲、阳性药物多中心、随机、研究医生盲、阳性药物平行对照平行对照 n对照组的选择对照组的选择:根据适应症复杂性皮肤和皮肤结构感染的特根据适应症复杂性皮肤和皮肤结构感染的特点，选择万古霉素或万古霉素转换为半合成青点，选择万古霉素或万古霉素转换为半合成青霉素（氯唑西林）为对照药霉素（氯唑西林）为对照药试验对象的选择-入选标准入选标准1.年龄在年龄在1870岁之间的住院患者，国籍中国，性别不限；岁之间的住院患者，国籍中国，性别不限；2.诊断为已知或怀疑的革兰阳性菌导致的复杂性皮肤和皮诊断为已知或怀疑的革兰阳性菌导致的复杂性皮肤和皮肤结构感染；包括深部软组织感染或要求有显著的手术肤结构感染；包括深部软组织感染或要求有显著的手术干预的感染；干预的感染；3.必须存在下述皮肤感染临床症状、体征中的至少必须存在下述皮肤感染临床症状、体征中的至少2项：项：a.直肠体温直肠体温38C，或，或 口腔体温口腔体温37.5C；b.WBC 计计数数10 x109/L，或伴带状中性粒细胞比例，或伴带状中性粒细胞比例10%;c.疼痛和（或触痛）；疼痛和（或触痛）；d红斑红斑(延伸超过伤口边缘至少延伸超过伤口边缘至少1cm)；e 肿胀和（或）硬结；肿胀和（或）硬结；f 脓液形成；脓液形成；4.在开始研究治疗之前在开始研究治疗之前48 小时内，应取得感染部位的合适小时内，应取得感染部位的合适样本，进行革兰染色和样本，进行革兰染色和 培养，不能取得培养物样本的蜂培养，不能取得培养物样本的蜂窝织炎受试者，可根据临床诊断纳入；窝织炎受试者，可根据临床诊断纳入；5.同意参加本研究，并签署知情同意书。同意参加本研究，并签署知情同意书。排除标准排除标准1.已知有血流感染，即已知血培养检出有临床意义的病原菌已知有血流感染，即已知血培养检出有临床意义的病原菌（包括金黄色葡萄球菌血流感染）的受试者。（包括金黄色葡萄球菌血流感染）的受试者。如果受试者如果受试者基线时血培养检出有临床意义的病原菌（包括金黄色葡萄基线时血培养检出有临床意义的病原菌（包括金黄色葡萄球菌），应中止研究治疗；球菌），应中止研究治疗；2.需要手术治疗而手术本身可治愈感染或清除感染部位需要手术治疗而手术本身可治愈感染或清除感染部位(如截如截肢术肢术)的情况；的情况；3.要求对感染部位要求对感染部位(如进行性坏死性感染如进行性坏死性感染)进行紧急手术干预进行紧急手术干预的病情；的病情；4.诊断为骨髓炎；诊断为骨髓炎；5.4小时内对补液或升压药无反应的休克或低血压小时内对补液或升压药无反应的休克或低血压(仰卧位收仰卧位收缩压缩压80mmHg)或无尿或无尿(尿量尿量20mL/hr)；排除标准排除标准6.研究纳入时患有肺炎、心内膜炎或脑膜炎的受试研究纳入时患有肺炎、心内膜炎或脑膜炎的受试者；者；7.任何类型的血液透析或腹膜透析；任何类型的血液透析或腹膜透析；8.已知或怀疑对研究药物及其任何成分过敏者；已知或怀疑对研究药物及其任何成分过敏者；9.妊娠或哺乳期妇女；妊娠或哺乳期妇女；10.需要使用非研究药物的全身抗菌药物，且目标致需要使用非研究药物的全身抗菌药物，且目标致病菌对该种药物敏感；病菌对该种药物敏感；11.依从性差或生命垂危，不能完成疗程者；依从性差或生命垂危，不能完成疗程者；12.筛查或入选前筛查或入选前1个月内已经接受任何其他试验药个月内已经接受任何其他试验药物的患者。物的患者。病例中止标准病例中止标准1.治疗期间病情加重，急需根据病情调整治疗治疗期间病情加重，急需根据病情调整治疗方案时，需中止试验并进行适当处理，中止方案时，需中止试验并进行适当处理，中止病例纳入临床疗效评价，计入无效；病例纳入临床疗效评价，计入无效；2.患者依从性不佳，医生要求中止，或者患者患者依从性不佳，医生要求中止，或者患者要求中止试验；要求中止试验；3.出现不良事件，根据研究者意见需中止试验出现不良事件，根据研究者意见需中止试验者，病例纳入安全性分析；者，病例纳入安全性分析；4.发生严重不良事件，必须立即中止试验，但发生严重不良事件，必须立即中止试验，但病例需统计病例需统计 病例剔除标准病例剔除标准n误诊；误诊；n误纳（符合排除标准）；误纳（符合排除标准）；n符合入选标准的病例入选后未服用本研符合入选标准的病例入选后未服用本研究药物；究药物；n无治后记录；无治后记录；n违背研究方案，如违反合并用药规定。违背研究方案，如违反合并用药规定。n剔除的病例应说明原因，其研究资料应剔除的病例应说明原因，其研究资料应保留备查。保留备查。脱落n受试者及家属要求退出者（难耐受、不受试者及家属要求退出者（难耐受、不愿意继续用药、失访等）；愿意继续用药、失访等）；n医师令其退出者（依从性差、泄盲、病医师令其退出者（依从性差、泄盲、病情加重或出现并发症需更改治疗方案等）；情加重或出现并发症需更改治疗方案等）；n出现重度不良事件需停药者；出现重度不良事件需停药者；n未完成规定用药疗程而停药者未完成规定用药疗程而停药者n脱落率不超过脱落率不超过20%样本量n根据根据药品注册管理办法药品注册管理办法的要求，初的要求，初步设计病例步设计病例144例，最终研究病例数待例，最终研究病例数待临床批件下达后，由申办方、统计方和临床批件下达后，由申办方、统计方和研究者根据试验设计和统计学研究计算研究者根据试验设计和统计学研究计算病例数，但不低于病例数，但不低于144例例治疗方案n试验组给药方案试验组给药方案：静脉注射，每天2次，首次给药100mg，接着每次50mg。n对照组给药方案：对照组给药方案：万古霉素：静脉注射，每次1g，每天2次氯唑西林：静脉注射，每次2g，每天3次对照组首先均接受万古霉素，而后病原体证实为对氯唑西林敏感（如MSSA）的受试者可换用氯唑西林治疗，若受试者对氯唑西林过敏则可仍维持万古霉素的研究治疗治疗方案疗程n试验组和对照组的静脉给药持续时间应为7-14天，实际持续时间应根据研究者对受试者的治疗反应的判断而确定。如研究者认为某一受试者需要超过14天的治疗，可与医学监察人员讨论后决定是否延长这种治疗持续时间观察指标-疗效n所评价感染的原发部位的描述；n是否有感染的重要症状(发烧、寒颤、局部疼痛、引流、肿胀)；n原发感染部位临床表现的程度(水肿、红斑、波动、硬化、坏死组织、排脓、触痛、溃疡)，分别以无、轻微、中度、重度的尺度来衡量n体温n白细胞计数和分类n微生物学检查观察指标-安全性n不良事件n实验室检查GCP药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范2003年年9月月1日实施日实施（Good Clinical Practice,GCP)GCP的目的的目的n第一条为保证药物临床试验过程规范，第一条为保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全，根据障其安全，根据中华人民共和国药品中华人民共和国药品管理法管理法、中华人民共和国药品管理中华人民共和国药品管理法实施条例法实施条例，参照国际公认原则，制，参照国际公认原则，制定本规范。定本规范。nGCPGCP核心：伦理，科学，完整，真实核心：伦理，科学，完整，真实 GCP-药物临床试验的基本必要前提药物临床试验的基本必要前提n临床前研究：证明效益大于风险临床前研究：证明效益大于风险n政府批准：政府批准：SFDASFDA临床批件：批件号：临床批件：批件号：2007L003942007L00394（不要与药品批号相混淆）（不要与药品批号相混淆）n申办方：具有生产该药物的申办方：具有生产该药物的GMPGMP条件条件n研究机构：机构和专业满足要求并经过国研究机构：机构和专业满足要求并经过国家认证家认证GCP受试者的权益受试者的权益n原则：所有以人为对象的研究必须符合原则：所有以人为对象的研究必须符合世界医学大会赫尔辛基宣言世界医学大会赫尔辛基宣言，即公正、，即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。尽可能避免伤害。n主要措施：伦理委员会和知情同意主要措施：伦理委员会和知情同意GCP伦理委员会伦理委员会n伦理委员会伦理委员会IndependentEthicsCommittee，IEC或者或者InstitutionalReviewBoard，IRB）n独立组织（是医疗机构的，也可以是医独立组织（是医疗机构的，也可以是医疗机构只外的）疗机构只外的）n向向SFDA备案备案GCP伦理委员会伦理委员会n组成：从整体上要具备专业能力和经验，组成：从整体上要具备专业能力和经验，能够从科学性、医学角度和伦理方面去能够从科学性、医学角度和伦理方面去审查试验方案；医学专业人员、非医务审查试验方案；医学专业人员、非医务专家、不同性别、法律专家、外单位人专家、不同性别、法律专家、外单位人员，至少员，至少5人人 n工作任务：审查试验方案（包括知情同工作任务：审查试验方案（包括知情同意书）以及试验过程中的任何修改，关意书）以及试验过程中的任何修改，关注试验过程中的安全性（接受注试验过程中的安全性（接受SAE的报的报告）告）GCP伦理委员会伦理委员会审查内容：审查内容：n研究者的资格、经验、是否有充分的时间参加临床试研究者的资格、经验、是否有充分的时间参加临床试验，人员配备及设备条件等是否符合试验要求验，人员配备及设备条件等是否符合试验要求n试验方案是否充分考虑了伦理原则，包括研究目的、试验方案是否充分考虑了伦理原则，包括研究目的、受试者及其他人员可能遭受的风险和受益及试验设计受试者及其他人员可能遭受的风险和受益及试验设计的科学性的科学性n受试者入选的方法，向受试者（或其家属、监护人、受试者入选的方法，向受试者（或其家属、监护人、法定代理人）提供有关本试验的信息资料是否完整易法定代理人）提供有关本试验的信息资料是否完整易懂，获取知情同意书的方法是否适当懂，获取知情同意书的方法是否适当n受试者因参加临床试验而受到损害甚至发生死亡时，受试者因参加临床试验而受到损害甚至发生死亡时，给予的治疗和给予的治疗和/或保险措施或保险措施n对试验方案提出的修正意见是否可接受对试验方案提出的修正意见是否可接受n定期审查临床试验进行中受试者的风险程度定期审查临床试验进行中受试者的风险程度GCP伦理委员会伦理委员会n审查方式：会议审查方式：会议n表决方式：投票（参与者回避，不参与投票）表决方式：投票（参与者回避，不参与投票）n表决结果：表决结果：同意；同意；作必要的修正后同意；作必要的修正后同意；不同意；不同意；终止或暂停已批准的试验。终止或暂停已批准的试验。n结果形式：书面的伦理批件（并附出席会议的委结果形式：书面的伦理批件（并附出席会议的委员名单、专业情况及本人签名）员名单、专业情况及本人签名）GCP知情同意知情同意n知情同意：指向受试者告知一项试验的各方面知情同意：指向受试者告知一项试验的各方面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程，须以签名和注明日期的知情同意试验的过程，须以签名和注明日期的知情同意书作为文件证明书作为文件证明n知情同意书：指向受试者告知一项试验的各方知情同意书：指向受试者告知一项试验的各方面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程，须以签名和注明日期的知情同床试验的过程，须以签名和注明日期的知情同意书作为文件证明意书作为文件证明 GCP知情同意知情同意n自愿的，可随时退出试验自愿的，可随时退出试验n保护受试者的隐私保护受试者的隐私n试验目的、试验的过程与期限、检查操作、受试试验目的、试验的过程与期限、检查操作、受试者预期可能的受益和风险，告知受试者可能被分者预期可能的受益和风险，告知受试者可能被分配到试验的不同组别配到试验的不同组别n必须给受试者充分的时间以便考虑是否愿意参加必须给受试者充分的时间以便考虑是否愿意参加试验，对无能力表达同意的受试者，应向其法定试验，对无能力表达同意的受试者，应向其法定代理人提供上述介绍与说明。知情同意过程应采代理人提供上述介绍与说明。知情同意过程应采用受试者或法定代理人能理解的语言和文字，试用受试者或法定代理人能理解的语言和文字，试验期间，受试者可随时了解与其有关的信息资料验期间，受试者可随时了解与其有关的信息资料n如发生与试验相关的损害时，受试者可以获得治如发生与试验相关的损害时，受试者可以获得治疗和相应的补偿疗和相应的补偿GCP知情同意知情同意n其他事项其他事项 ：研究的相关单位：如申办方、研究方研究的相关单位：如申办方、研究方 一式两份一式两份研究者电话号码研究者电话号码什么时候进行知情同意什么时候进行知情同意什么是受试者的受益什么是受试者的受益怎样才算有充足的时间考虑怎样才算有充足的时间考虑让受试者了解其他的替代疗法让受试者了解其他的替代疗法GCP知情同意知情同意n其他要求：其他要求：知情同意书修改了，报伦理审批，是否应告知知情同意书修改了，报伦理审批，是否应告知正在参与试验的受试者正在参与试验的受试者儿童怎样进行知情同意儿童怎样进行知情同意精神病人怎样进行知情同意精神病人怎样进行知情同意紧急情况怎样知情同意紧急情况怎样知情同意非强迫非强迫非引诱非引诱语言非技术，一般受试者可以明白语言非技术，一般受试者可以明白 GCP知情同意知情同意n知情同意应考虑的法律要素知情同意应考虑的法律要素 ：受试者自愿参加受试者自愿参加受试者信息保密受试者信息保密对研究造成伤害的治疗及赔偿对研究造成伤害的治疗及赔偿GCP试验方案试验方案l试验方案的制定程序：研究者与申办者试验方案的制定程序：研究者与申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批后共同商定并签字，报伦理委员会审批后实施实施 GCP-研究者的职责研究者的职责n主要研究者（主要研究者（PIPI）的条件：）的条件：专业技术职称和行医资格专业技术职称和行医资格试验方案中所要求的专业知识和经验试验方案中所要求的专业知识和经验对临床试验方法具有丰富经验或者能得到本对临床试验方法具有丰富经验或者能得到本单位有经验的研究者在学术上的指导单位有经验的研究者在学术上的指导熟悉申办者所提供的与临床试验有关的资料熟悉申办者所提供的与临床试验有关的资料与文献与文献有权支配参与该项试验的人员和使用该项试有权支配参与该项试验的人员和使用该项试验所需的设备验所需的设备GCP-研究者的职责研究者的职责n研究人员职责：研究人员职责：与申办方、统计方一起制定试验方案与申办方、统计方一起制定试验方案熟悉方案熟悉方案 熟悉试验药物及相关背景资料熟悉试验药物及相关背景资料 执行方案：知情同意，筛选受试者，治疗、随访执行方案：知情同意，筛选受试者，治疗、随访受试者，真实、准确、完整、及时、合法记录数据受试者，真实、准确、完整、及时、合法记录数据 保护受试者的合法权益，出现不良事件及时记录、保护受试者的合法权益，出现不良事件及时记录、处理、报告（处理、报告（SAESAE）接受合理的监查、稽查、视察、核查接受合理的监查、稽查、视察、核查保管各种资料保管各种资料GCP-申办者的职责申办者的职责n申办者的职责申办者的职责 ：向研究者提供研究者手册（包括试验药物的向研究者提供研究者手册（包括试验药物的化学、药学、毒理学、药理学和临床的（包化学、药学、毒理学、药理学和临床的（包括以前的和正在进行的试验）资料和数据）括以前的和正在进行的试验）资料和数据）及各种相关的资料，并及时更新及各种相关的资料，并及时更新与研究方、统计方一起制定试验方案与研究方、统计方一起制定试验方案提供试验经费提供试验经费提供符合试验方案的药物（包括试验药和对提供符合试验方案的药物（包括试验药和对照照药）、试验材料药）、试验材料GCP-申办者的职责申办者的职责n申办者的职责申办者的职责 ：任命合格的监查员对临床试验质量进行监查任命合格的监查员对临床试验质量进行监查组织稽查组织稽查申办者应对参加临床试验的受试者提供保险，申办者应对参加临床试验的受试者提供保险，对于发生与试验相关的损害或死亡的受试者对于发生与试验相关的损害或死亡的受试者承担治疗的费用及相应的经济补偿。申办者承担治疗的费用及相应的经济补偿。申办者应向研究者提供法律上与经济上的担保，但应向研究者提供法律上与经济上的担保，但由医疗事故所致者除外。由医疗事故所致者除外。GCP-监查员的职责监查员的职责n监查员：申办者任命并对申办者负责的监查员：申办者任命并对申办者负责的具备适当的医学、药学或相关专业学历，具备适当的医学、药学或相关专业学历，并经过必要的训练，熟悉药品管理有关并经过必要的训练，熟悉药品管理有关法规，熟悉有关试验药物的临床前和临法规，熟悉有关试验药物的临床前和临床方面的信息以及临床试验方案及其相床方面的信息以及临床试验方案及其相关的文件，其任务是监查和报告试验的关的文件，其任务是监查和报告试验的进行情况和核实数据进行情况和核实数据 GCP-监查员的职责监查员的职责n监查的目的：监查的目的：保证临床试验中受试者的权益受到保障，保证临床试验中受试者的权益受到保障，试验记录与报告的数据准确、完整无误，试验记录与报告的数据准确、完整无误，保证试验遵循已批准的方案和有关法规保证试验遵循已批准的方案和有关法规 GCP-监查员的职责监查员的职责监查员的职责：监查员的职责：在试验前确认试验承担单位已具有适当的条件（人、在试验前确认试验承担单位已具有适当的条件（人、设备、设施、病源、病种）设备、设施、病源、病种）所有受试者的知情同意书，试验的进展状况，确认所有受试者的知情同意书，试验的进展状况，确认入选的受试者合格入选的受试者合格确认所有数据的记录与报告正确完整，所有病例报确认所有数据的记录与报告正确完整，所有病例报告表填写正确，并与原始资料一致告表填写正确，并与原始资料一致 确认所有不良事件均记录在案，严重不良事件在规确认所有不良事件均记录在案，严重不良事件在规定时间内作出报告并记录在案定时间内作出报告并记录在案GCP-监查员的职责监查员的职责监查员的职责：监查员的职责：核实试验用药品按照有关法规进行供应、储藏、核实试验用药品按照有关法规进行供应、储藏、分发、收回，并做相应的记录分发、收回，并做相应的记录协助研究者进行必要的通知及申请事宜，向申协助研究者进行必要的通知及申请事宜，向申办者报告试验数据和结果办者报告试验数据和结果应清楚如实记录研究者未能做到的随访、未进应清楚如实记录研究者未能做到的随访、未进行的试验、未做的检查，以及是否对错误、遗行的试验、未做的检查，以及是否对错误、遗漏作出纠正漏作出纠正GCP-记录记录n没有记录就没有发生没有记录就没有发生n原始病历（门诊病历）：原始文件，数原始病历（门诊病历）：原始文件，数据来源，完整保存据来源，完整保存n病历报告表（病历报告表（CRFCRF表）：便于数据规范填表）：便于数据规范填写，便于统计，便于申办方保存（药物写，便于统计，便于申办方保存（药物上市后上市后5 5年）年）n为保护受试者隐私，病例报告表上不应为保护受试者隐私，病例报告表上不应出现受试者的姓名出现受试者的姓名n受试者的代码确认表受试者的代码确认表GCP-记录记录n临床试验中各种实验室数据均应记录或临床试验中各种实验室数据均应记录或将原始报告复印件粘贴在病例报告表上将原始报告复印件粘贴在病例报告表上n检验报告上有受试者姓名检验报告上有受试者姓名n日记卡日记卡n真实、准确、完整、及时、合法记录数真实、准确、完整、及时、合法记录数据据n没有逻辑错误没有逻辑错误n异常数据的核实异常数据的核实n数据的修改数据的修改GCP-试验药物管理试验药物管理n不能销售不能销售n适当包装与标签：仅用于临床试验适当包装与标签：仅用于临床试验n记录：运输、接收、分发、回收、销毁记录：运输、接收、分发、回收、销毁n数量：接收、使用、回收、销毁均有数量记录数量：接收、使用、回收、销毁均有数量记录n药物保管：专人管理，合适的设施和条件，保药物保管：专人管理，合适的设施和条件，保管环境的记录（温度、湿度）管环境的记录（温度、湿度）n药物发放：遵循随机原则药物发放：遵循随机原则n剩余药物的处理：退回申办者或在申办方的参剩余药物的处理：退回申办者或在申办方的参与下监督销毁，作好记录与下监督销毁，作好记录GCP-临床试验的质量保证临床试验的质量保证n资格（机构、人员）资格（机构、人员）n制度（人员职责、工作要求）制度（人员职责、工作要求）n规范（技术性要求）规范（技术性要求）nSOPSOP（工作程序，操作程序），为有效地实施（工作程序，操作程序），为有效地实施和完成某一临床试验中每项工作所拟定的标准和完成某一临床试验中每项工作所拟定的标准和详细的书面规程。和详细的书面规程。n急救预案急救预案n质控（专业质控，医院机构管理部门质控，监质控（专业质控，医院机构管理部门质控，监查，稽查，视察）查，稽查，视察）n 环节质控环节质控GCP-多中心临床试验的组织管理多中心临床试验的组织管理n共同讨论认定方案共同讨论认定方案n启动会议，中期会议启动会议，中期会议n同期进行临床试验同期进行临床试验n各中心临床试验样本大小及中心间的分配各中心临床试验样本大小及中心间的分配应符合统计分析的要求应符合统计分析的要求n以相同程序管理试验用药品以相同程序管理试验用药品GCP-多中心临床试验的组织管理多中心临床试验的组织管理n用同一试验方案培训用同一试验方案培训n统一的质量控制，实验室检查也可由中心实验统一的质量控制，实验室检查也可由中心实验室进行室进行n数据资料应集中管理与分析，应建立数据传递、数据资料应集中管理与分析，应建立数据传递、管理、核查与查询程序管理、核查与查询程序n保证各试验中心研究者遵从试验方案，包括在保证各试验中心研究者遵从试验方案，包括在违背方案时终止其参加试验违背方案时终止其参加试验 小结n研究目的：药品注册n要求（核心）：GCP、注册法规n特点：法规性强，科学性强，组织性强，多学科、多部门系统工程，耗时、耗钱。谢谢谢谢