恶性肿瘤生物治疗中国医学科学院

恶 性 肿 瘤 生 物 治 疗 的 临 床 应 用李 玉 升中 国 医 学 科 学 院中 国 协 和 医 科 大 学肿 瘤 医 院 癌 与 免 疫 -1 1943年 ， Gross L发 现 一 种 小 鼠 ， 切 除 皮 肤 肉 瘤 后 ， 再次 种 植 原 肿 瘤 不 再 生 长 ， 提 示 肿 瘤 抗 原 刺 激 宿 主 可 产生 免 疫 反 应 。 70年 代 ， Burnet提 出 “ Immune surveillance of cancer”，并 用 BCG治 愈 某 些 肿 瘤 。 近 20年 来 免 疫 学 的 主 要 进 展 是 发 现 T细 胞 识 别 抗 原 而 非抗 体 ， CD8+ T细 胞 含 有 IL-2受 体 ； 动 物 试 验 发 现 向 肿瘤 细 胞 内 转 入 IL-4,IL-7,IFN-r,GM-CSF基 因 可 治 愈 某些 免 疫 原 性 很 弱 的 肿 瘤 ， 这 个 过 程 需 要 共 刺 激 分 子 B7-1与 T细 胞 表 面 的 CD28相 结 合 。 癌 与 免 疫 -2 约 10%的 肿 瘤 病 人 发 生 迟 发 行 过 敏 反 应 ； 有 报 告 ， 大 肠 癌 应 用 自 身 瘤 苗 后 ， 40%病 人 出现 迟 发 性 过 敏 反 应 ， 这 些 病 人 的 肿 瘤 复 发 率 为61%， 对 照 组 复 发 率 87%。 癌 生 物 治 疗 的 基 本 原 理 生 物 治 疗 作 为 癌 治 疗 方 法 的 一 种 ， 主 要 是 通 过 设法 刺 激 机 体 的 免 疫 防 御 机 制 。 免 疫 系 统 在 发 育 过 程 中可 监 视 并 排 除 “ 非 己 ” 的 分 子 或 病 原 微 生 物 ， 而 不 与自 身 组 织 起 反 应 。 免 疫 系 统 不 同 于 其 他 大 多 数 组 织 系统 ， 其 细 胞 之 间 缺 乏 固 定 的 联 系 ， 而 是 在 循 环 系 统 和淋 巴 系 统 内 外 自 由 循 环 。 免 疫 反 应 由 淋 巴 细 胞 、 单 核细 胞 、 巨 噬 细 胞 、 嗜 碱 性 细 胞 、 嗜 酸 性 细 胞 、 树 突 细胞 、 上 皮 细 胞 和 体 内 许 多 细 他 细 胞 参 与 完 成 。 免 疫 细胞 主 要 分 泌 抗 体 和 细 胞 因 子 。 对 抗 原 抗 体 反 应 和 作 用于 免 疫 系 统 内 外 的 多 种 不 同 靶 细 胞 的 细 胞 因 子 的 深 入研 究 ， 为 癌 的 免 疫 治 疗 提 供 了 新 的 可 能 性 。 免 疫 系 统 有 关 细 胞 发 挥 免 疫 功 能 的 主 要 细 胞 是 淋 巴 细 胞 ， 约占 血 液 白 细 胞 总 量 的 20%， 按 其 发 育 和 功 能 不同 ， 可 分 为 3个 只 要 类 型 ： B细 胞 、 T细 胞 和 裸细 胞 。 通 常 用 单 克 隆 抗 体 分 析 细 胞 表 面 分 子 。不 同 抗 体 可 检 测 不 同 类 型 白 细 胞 。 有 些 抗 原 为不 同 的 靶 细 胞 所 共 有 ， 有 些 抗 原 为 不 同 靶 细 胞所 特 有 。 分 化 群 （ Cluster of differenation,CD)通 常 用 来 描 述 白 细 胞 表 面 的 不 同 成 分 。 与 肿 瘤 免 疫 有 关 的 细 胞 -1 胸 腺 来 源 的 淋 巴 细 胞 或 称 T淋 巴 细 胞 ， 都 是 CD3+细 胞 ， 通 过 T细 胞 受 体 （ TCR） 识 别 抗 原 ， 与 免 疫 球 蛋 白 相 似 ， 受 体 也 具 有 特异 性 。 T细 胞 又 可 以 分 为 两 大 类 ： 能 够 直 接 进 行 细 胞 杀 伤 的 CD8+细 胞 毒 性 T细 胞 （ CTL） ， 与 产 生 细 胞 因 子 的 CD4+T辅 助 淋 巴 细胞 （ Th） 。 CD8+T细 胞 与 在 细 胞 表 面 表 达 人 白 细 胞 抗 原 （ HLA） I类 分 子的 靶 细 胞 相 互 作 用 。 所 有 细 胞 都 普 遍 表 达 HLA I类 分 子 ， 是 一 种由 810个 氨 基 酸 构 成 的 短 肽 ， 由 自 身 蛋 白 或 病 毒 蛋 白 降 解 而 来 。CD 8+T细 胞 的 TCR/CD3复 合 物 特 异 地 识 别 单 肽 /HLA复 合 物 ， 并与 一 系 列 复 杂 的 辅 助 分 子 祥 和 作 用 有 关 的 二 级 信 号 一 起 ， 通 过 颗粒 胞 吐 现 象 激 发 对 细 胞 的 破 坏 过 程 ， 这 个 过 程 涉 及 溶 细 胞 素（ cytolyin） 即 穿 孔 素 （ perforin） 和 颗 粒 酶 （ grazmes） （ 含 有丝 氨 酸 -蛋 白 酶 的 颗 粒 ） 的 释 放 ， 导 致 靶 细 胞 调 亡 。 与 肿 瘤 免 疫 有 关 的 细 胞 -2 CD4+T细 胞 与 特 异 性 的 抗 原 提 呈 细 胞 （ APC） 如 巨 噬 细 胞 、树 突 状 细 胞 以 及 表 达 HLA II类 分 子 的 B淋 巴 细 胞 相 互 作 用 。 HLA II 类 分 子 是 具 有 1220个 氨 基 酸 的 长 肽 ， 由 APC细 胞 摄 取 与 加 工外 源 性 蛋 白 而 来 。 CD4（ +） T细 胞 的 特 异 性 T细 胞 受 体 被 活 化 后 ，细 胞 就 开 始 产 生 细 胞 因 子 ， 以 增 强 B细 胞 抗 体 的 产 生 、 支 持 T细 胞应 答 及 激 活 其 他 免 疫 细 胞 。 基 于 细 胞 因 子 产 生 的 方 式 和 刺 激 他 们的 抗 原 以 及 它 们 所 支 持 的 免 疫 应 答 ， T辅 助 细 胞 可 以 进 一 步 分 为两 个 亚 类 ： Th1细 胞 促 进 细 胞 毒 性 细 胞 应 答 、 迟 发 超 敏 反 应 以 及通 过 分 泌 白 介 素 （ IL） -2、 干 扰 素 （ IFN） -r及 肿 瘤 坏 死 因 子（ TNF） -b而 激 活 巨 噬 细 胞 ； Th2细 胞 支 持 B细 胞 应 答 ， 并 通 过 分泌 IL-4、 IL-5、 IL-6与 IL-10， 支 持 IgG、 IgA与 IgE的 产 生 。 这 两个 亚 类 的 CD4（ +） 细 胞 都 产 生 TNF-a、 IL-3和 例 细 胞 巨 噬 细 胞 及落 刺 激 因 子 （ GM-CSF） 。 TH1细 胞 通 常 接 受 病 毒 和 细 菌 等 感 染因 素 的 刺 激 。 而 Th2细 胞 对 过 敏 源 和 寄 生 虫 发 生 反 应 。 与 肿 瘤 免 疫 有 关 的 细 胞 -3 自 然 杀 伤 细 胞 (NK)是 一 些 大 颗 粒 细 胞 毒 性 淋 巴 细 胞 ， 与 T、B淋 巴 细 胞 明 显 不 同 。 NK细 胞 参 与 宿 主 的 第 一 线 防 御 ， 是 非 特异 性 的 ， 这 些 细 胞 是 CD3（ -） 细 胞 ， 不 表 达 T细 胞 受 体 。 NK细胞 表 达 促 进 细 胞 粘 附 和 免 疫 球 蛋 白 受 体 （ FcR） 的 CD56分 子 。 NK细 胞 参 与 抗 体 依 赖 性 细 胞 介 导 的 细 胞 毒 性 (ADCC)， NK细 胞不 是 靶 细 胞 特 异 性 的 ， 但 是 通 过 目 前 尚 未 明 确 的 作 用 机 制 ， 显 示靶 细 胞 选 择 性 。 NK细 胞 对 肿 瘤 细 胞 和 病 毒 感 染 细 胞 的 细 胞 毒 性明 显 超 过 对 正 常 细 胞 的 细 胞 毒 性 。 具 有 重 要 作 用 的 免 疫 细 胞 还 有 网 状 内 皮 细 胞 、 单 核 细 胞 和 巨噬 细 胞 。 单 核 细 胞 长 期 生 存 于 循 环 系 统 ， 进 入 组 织 中 后 就 变 成 了巨 噬 细 胞 。 巨 噬 细 胞 不 仅 具 有 各 类 生 理 保 护 功 能 ， 还 具 有 抗 原 加工 和 呈 递 作 用 ， 把 外 周 血 中 的 抗 原 信 息 带 入 免 疫 组 织 中 。 引 起 细 胞 破 坏 的 免 疫 效 应 机 制 抗 体 与 补 体 结 合 可 导 致 细 胞 破 坏 ， 或 者 发 挥 调 理 素 的 作 用 ， 促进 巨 噬 细 胞 的 吞 噬 作 用 。 免 疫 细 胞 与 靶 细 胞 直 接 作 用 可 引 起 靶 细 胞 溶 解 。 CTL(细 胞 毒 T淋 巴 细 胞 ） 从 粘 附 靶 细 胞 到 使 之 开 始 溶 解 只 需 数 分 钟 。 NK细 胞 可 溶 解 某 些 类 型 的 培 养 靶 细 胞 ， 但 不 能 杀 灭 新 鲜 的 肿瘤 细 胞 ， 但 其 作 为 抗 肿 瘤 效 应 细 胞 的 生 理 机 制 尚 不 清 楚 。 经 IL-2孵 育 而 获 得 的 淋 巴 细 胞 称 为 LAK细 胞 ， 可 溶 解 多 种 恶 性细 胞 ， 对 正 常 细 胞 无 作 用 。 活 化 的 巨 噬 细 胞 可 识 别 、 溶 解 肿 瘤 细 胞 。 免 疫 细 胞 分 泌 的 许 多 细 胞 因 子 可 对 组 织 产 生 毒 性 作 用 。 肿 瘤 免 疫 细 胞 Th细 胞 通 过 II类 HLA抗 原 识 别 ， 然 后 分 泌 各 种 细 胞 因子 如 IFN-r,IL-2; CTL通 过 I类 HLA抗 原 识 别 ， 直 接 溶 解 靶 细 胞 ， 或 改 变其 肽 的 表 达 ， 区 别 Th与 CTL主 要 为 CD4和 CD8分 子 的表 达 ， 与 I,II类 HLA形 成 的 复 合 物 ； APCs包 括 树 突 状 细 胞 、 单 核 细 胞 、 巨 噬 细 胞 、 激 活 的B细 胞 ； NK细 胞 在 外 周 血 中 为 淋 巴 细 胞 ， 由 Th细 胞 释 放 的 IL-2活 化 。 生 物 治 疗 在 恶 性 肿 瘤 治 疗 中 的 地 位1.手 术 治 疗 仍 是 当 前 根 治 恶 性 肿 瘤 最 有 效 、 最 重要 的 治 疗 方 法 ；2.早 期 诊 断 率 低 、 根 治 性 切 除 率 低 、 术 后 复 发 转移 率 高 、 5年 存 活 率 低 是 我 国 目 前 肿 瘤 治 疗 的特 点 ；3.即 使 是 早 期 病 变 ， 不 少 肿 瘤 仍 有 较 高 的 转 移 率（ 早 期 胃 癌 淋 巴 结 转 移 率 3%24.9%;I期 恶 性黑 色 素 瘤 复 发 转 移 率 11%） ；4.放 射 治 疗 和 化 疗 对 多 种 晚 期 恶 性 肿 瘤 均 有 较 高的 近 期 有 效 率 ,但 对 存 活 改 善 不 满 意 ;5.有 效 的 生 物 治 疗 联 合 手 术 、 放 疗 和 化 疗 可 提 高部 分 肿 瘤 治 愈 率 、 延 长 存 活 、 改 善 QOL。 恶 性 肿 瘤 的 生 物 化 学 治 疗 恶 性 肿 瘤 的 生 物 化 学 治 疗 是 根 据 不同 肿 瘤 患 者 的 具 体 情 况 ， 有 计 划 、 合 理地 应 用 生 物 反 应 调 节 剂 和 抗 肿 瘤 药 物 ，以 达 到 提 高 治 愈 率 和 改 善 存 活 的 目 的 。生 物 反 应 调 节 剂 对 多 种 肿 瘤 具 有 明 显 的直 接 或 间 接 的 抗 肿 瘤 活 性 ， 与 多 种 化 疗药 物 有 协 同 作 用 或 疗 效 相 加 作 用 ， 二 者合 用 在 维 持 肿 瘤 患 者 的 长 期 存 活 方 面 具有 独 到 之 处 。 生 物 反 应 调 节 剂 (BRMs)的 概 念一 种 物 质 要 具 备 以 下 条 件 之 一 就 可 称 为 BRMs:1.直 接 增 加 机 体 抗 肿 瘤 作 用 ;如 细 胞 因 子 等2.通 过 减 少 抑 制 性 机 制 间 接 增 强 机 体 对 肿 瘤 的 免疫 反 应 ;3.增 强 机 体 对 细 胞 毒 物 质 造 成 损 伤 的 耐 受 性 ;4.增 强 肿 瘤 细 胞 的 免 疫 原 性 ,使 之 对 免 疫 杀 伤 或 细胞 毒 药 物 更 敏 感 ;5.预 防 或 逆 转 细 胞 转 化 等 .(Mitchell.1998) 生 物 反 应 调 节 剂 的 种 类1.细 胞 因 子 :IL-2,IFNs,TNF,CSF等 ；2.抗 肿 瘤 细 胞 和 造 血 干 细 胞 ： LAK细 胞 ， TIL细胞 ， TAK细 胞 ， 骨 髓 干 细 胞 ， 外 周 血 和 脐 带 血干 细 胞 ；3.抗 体 :抗 肿 瘤 单 抗 ,抗 细 胞 表 面 标 记 抗 体 ;4.基 因 治 疗 ;5.肿 瘤 疫 苗 ;6.抗 血 管 生 成 类 ;7.细 胞 分 化 诱 导 剂 ;8.酶 及 抑 制 剂 ;9.某 些 菌 类 及 其 有 效 成 分 :卡 介 苗 ,短 小 棒 状 杆 菌 ,链 球 菌 (OK-432)， 济 南 假 单 胞 菌 等 。 细 胞 因 子 及 其 受 体 干 扰 素 及 其 受 体 ： I型 -IFN-a,IFN-b;II型 -IFN-r; IL-2及 其 受 体 ： IL-2由 活 化 的 T细 胞 分 泌 ， 可 活 化NK,B,单 核 和 巨 噬 细 胞 ， NK细 胞 被 IL-2活 化 后 具 有细 胞 溶 解 作 用 ， 并 分 泌 IFN-r; GM-CSF及 其 受 体 ： GM-CSF诱 导 巨 噬 细 胞 、 单 核细 胞 和 粒 细 胞 增 殖 ， 提 高 他 们 的 吞 噬 作 用 和 ADCC作 用 ， 还 可 增 加 树 突 状 细 胞 的 抗 原 提 呈 作 用 ； IL-12及 其 受 体 ： 由 活 化 的 单 核 、 NK、 树 突 状 细 胞核 嗜 中 性 粒 细 胞 分 泌 ， 影 响 Th1细 胞 反 应 ， ， 刺 激NK,T细 胞 产 生 IFN-r. 癌 免 疫 治 疗 的 分 类-分 类 举 例-主 动 免 疫 治 疗 非 特 异 性 免 疫 佐 剂 如 BCG、 左 旋 咪 唑 、 干 扰 素 、 IL-2 特 异 性 肿 瘤 疫 苗被 动 免 疫 治 疗 抗 体 单 克 隆 抗 体 、 多 克 隆 抗 体 与 毒 素 或 放 射 性 物 质 交 联 细 胞 TIL、 LAK细 胞 间 接 治 疗 去 除 或 阻 断 细 胞 因 子 ， 抑 制 生 长 因 子 血 管 生 长 因 子- 细 胞 因 子 -干 扰 素 (IFN)主 要 作 用 ：1.直 接 抗 病 毒 ;2.增 强 肿 瘤 细 胞 组 织 相 容 性 抗 原 (MHC)和肿 瘤 相 关 抗 原 (TAA)的 表 达 ;3.增 强 NK细 胞 的 细 胞 毒 作 用 ；4.增 强 抗 体 依 赖 性 细 胞 的 细 胞 毒 (ADCC)作用 ；5.直 接 抗 细 胞 增 殖 和 抗 血 管 生 成 作 用 等 . IFN-a的 有 效 病 种 血 液 肿 瘤 :毛 细 胞 白 血 病 ,慢 粒 ,低 度 恶 性淋 巴 瘤 ,多 发 性 骨 髓 瘤 ; 实 体 瘤 :恶 性 黑 色 素 瘤 ,肾 癌 ,Kaposis肉 瘤 ; 内 分 泌 性 胰 腺 肿 瘤 ; 类 癌 . IL-118-IL-1 来 自 单 核 、 巨 噬 、 内 皮 细 胞 等 ， 具 有 抗 早 期 感 染 作 用 ；IL-2 活 化 的 T细 胞 ； 调 节 T,B,NK,单 核 细 胞 的 分 化 ；Il-3 T细 胞 ， 角 质 细 胞 ， 上 皮 细 胞 ， 为 多 功 能 造 血 因 子 ；IL-4 CD4+细 胞 ， 某 些 CD8+细 胞 ， 促 进 CD4+细 胞 的 分 化 ；IL-5 CD4+细 胞 ， must细 胞 ， 促 进 嗜 酸 细 胞 成 熟 、 活 化 和 趋 化 ；IL-6 T、 内 皮 、 单 和 和 成 f细 胞 ， 促 进 B细 胞 分 化 ， 巨 噬 成 熟 ；IL-7IL-8IL-9IL-10IL-11 . - 细 胞 因 子 白 细 胞 介 素 IL-2和 IFN-r代 表 了 Th1辅 助 细 胞 产 生 的 主 要细 细 胞 因 子 ; IL-2在 T细 胞 的 生 长 和 成 熟 中 起 着 关 键 性 作 用 ; IL-2具 有 多 种 生 物 学 功 能 :诱 导 抗 原 刺 激 的 T细胞 增 殖 ,增 强 MHC限 制 性 抗 原 特 异 性 T细 胞 的细 胞 毒 作 用 ,诱 导 大 颗 粒 淋 巴 细 胞 ,NK细 胞 的MHC非 限 制 性 LAK细 胞 活 性 ,对 其 他 细 胞 因 子的 诱 导 作 用 等 . 细 胞 因 子 造 血 生 长 因 子 目 前 美 国 FDA批 准 正 式 用 于 临 床 的 只 有 G-CSF,GM-CSF,EPO三 种 ; G-CSF和 GM-CSF的 适 应 征 :预 防 化 疗 引 起 骨 髓抑 制 的 感 染 ,治 疗 严 重 粒 细 胞 减 少 症 ,动 员 外 周血 祖 细 胞 ,促 进 自 体 骨 髓 移 植 的 恢 复 ; EPO主 要 用 于 治 疗 癌 症 或 艾 滋 病 的 贫 血 ; TPO主 要 用 于 化 疗 引 起 的 血 小 板 减 少 症 ； SCF用 于 动 员 外 周 血 祖 细 胞 。 过 继 性 细 胞 免 疫 治 疗 LAK细 胞 ： 采 用 癌 症 病 人 自 身 的 淋 巴 细 胞 ,经 与 IL-2共同 培 养 后 回 输 给 病 人 。 LAK/IL-2因 其 疗 效 并 不 优 于 单用 IL-2,而 且 在 花 费 /效 益 比 率 上 无 优 势 ， 目 前 已 不 用 ； CTL疗 法 ： 采 集 病 人 血 液 、 胸 水 或 腹 水 中 的 淋 巴 细 胞 ，加 IL-2与 肿 瘤 细 胞 一 起 反 复 培 养 。 由 于 CTL可 来 源 于CD8+或 CD4+的 T细 胞 ， 因 而 其 临 床 疗 效 不 肯 定 。 TIL疗 法 ： 从 病 人 被 取 出 的 肿 瘤 组 织 中 提 取 浸 润 的 淋巴 细 胞 ， 经 CD3抗 体 刺 激 ， 在 低 浓 度 的 IL-2中 扩 增 ，然 后 回 输 给 病 人 。 TIL细 胞 具 有 肿 瘤 特 异 性 杀 伤 活 性 ，但 由 于 其 非 均 一 性 增 殖 ， 疗 效 可 重 复 性 差 、 需 要 新 鲜肿 瘤 组 织 和 长 时 间 培 养 ， 广 泛 临 床 应 用 还 仍 需 时 日 ； IVS细 胞 ： 肿 瘤 特 异 性 介 于 LAK和 TILs之 间 ， 如 TAK细 胞 。 过 继 性 免 疫 疗 法 存 在 的 问 题-1. 肿 瘤 抗 原 表 达 弱 ,MHC-1分 子 消 失 ;2. 肿 瘤 细 胞 的 不 均 一 性 ;3. 培 养 细 胞 本 身 的 抗 肿 瘤 作 用 差 ;4. 带 瘤 病 人 的 免 疫 功 能 受 抑 : CD4Th介 导 的 免 疫 应 答 低 下 VEGF使 DC分 化 障 碍 IL-10抑 制 DC上 B7表 达 和 IL-12分 泌 IL-6使 IFN-a,TNF-a分 泌 受 抑5. 输 注 的 细 胞 向 肿 瘤 组 织 的 聚 集 性 弱 ;6. 缺 乏 评 价 免 疫 疗 法 疗 效 的 标 准 方 法 . 肿 瘤 疫 苗 目 的 ： 克 服 肿 瘤 产 物 造 成 的 免 疫 抑 制 状态 ； 刺 激 特 异 性 免 疫 杀 灭 肿 瘤 细 胞 ； 增强 肿 瘤 相 关 抗 原 的 免 疫 原 性 。 如 神 经 节 苷 脂 类 黑 色 素 瘤 疫 苗 ； 肿 瘤 基 因 疫 苗 ： 诱 导 产 生 肿 瘤 特 异 性 抗体 和 CTL细 胞 CEA基 因 疫 苗 ， PSA基 因 疫 苗 代 表 性 肿 瘤 瘤 苗- 非 限 定 性 抗 原 限 定 性 抗 原-黑 色 素 瘤 完 整 黑 瘤 细 胞 +BCG GD2,GD3,GM3 自 身 黑 瘤 细 胞 +DNP 抗 非 典 型 性 单 抗 黑 瘤 细 胞 溶 解 瘤 苗 MAGE,MART,gp-100 基 因 调 节 自 身 细 胞 免 疫 源 多 肽 基 因大 肠 癌 完 整 的 自 身 癌 细 胞 +BCG 瘤 苗 CEA基 因 ， CEA抗 基 因 型 瘤 苗肾 癌 完 整 的 自 身 癌 细 胞 +BCG GM-CSF转 染 的 自 身 癌 细 胞前 列 腺 癌 GM-CSF 刺 激 的 自 身 癌 细 胞 PSA肽 加 树 突 状 细 胞 用 于 激 素 耐 药 者 乳 腺 癌 病 毒 调 节 的 自 身 癌 细 胞 刺 激 T细 胞 对 Bcl-2起 反 应 刺 激 T细 胞 对 MUC-1起 反 应- 单 克 隆 抗 体 1 诊 断 ： CyT103用 于 产 粘 蛋 白 腺 癌 细 胞如 结 肠 癌 、 卵 巢 癌 等 ； 抗 B72.3术 前 应用 以 指 导 手 术 ; 治 疗 ： 美 国 FDA曾 经 批 准 2种 非 抗 肿 瘤 单抗 ： 鼠 单 抗 OKT3,用 于 器 官 移 植 ； 抗 血小 板 上 的 糖 蛋 白 IIb/IIIa受 体 的 人 鼠 嵌 合单 抗 ， 用 于 冠 状 动 脉 成 形 术 和 动 脉 粥 样硬 化 切 除 术 后 的 高 凝 状 态 单 克 隆 抗 体 2 美 罗 华 （ Rituxan):1993年 起 用 于 CD20(+)化 疗 失 败 的 滤 泡 性 淋 巴 瘤 ， 单 药 RR60%,部 分 病 人 出 现 延 迟 性 肿 瘤 缩 小 的 后 效 应 ；和 CHOP方 案 联 合 应 用 RR96%,CR63%. Herceptin:用 于 Her2/neu过 渡 表 达 的 肿 瘤 。转 移 性 乳 腺 癌 表 达 占 25%30%。Herceptin用 法 ： 第 1周 首 次 370mg .ivgtt,之 后 100mg/周 ， 连 续 9周 。 肿 瘤 基 因 治 疗 把 核 苷 酸 转 移 到 靶 细 胞 中 以 扰 乱 或 纠 正某 些 病 生 理 过 程 ； 纠 正 靶 细 胞 内 基 因 或基 因 产 物 的 异 常 。 美 国 FDA批 准 有 关 项 目 已 超 过 100， 其 中以 P53在 头 颈 部 肿 瘤 和 NSCLC的 研 究 最多 。 临 床 需 要 好 的 转 基 因 载 体 ， 美 国 已有 基 因 治 疗 导 致 病 人 死 亡 的 报 告 。 Decitabine重 新 激 活 肿 瘤 抑 制 基 因 。 部 分 癌 基 因 与 肿 瘤-K-RAS 作 用 机 制 为 点 突 变 ； 肿 瘤 为 胰 腺 、 大 肠 、 肺 腺 癌 ； N-RAS 点 突 变 ； 髓 性 白 血 病 、 大 肠 癌H-RAS 点 突 变 ； 膀 胱 癌EGFR 扩 增 ； 鳞 癌 、 神 经 胶 质 瘤NEU 扩 增 ； 乳 腺 、 卵 巢 、 胃 癌C-myc 染 色 体 易 位 、 扩 增 ; SCLC,Burkitts淋 巴 瘤N-myc 扩 增 ； 神 母 ， SCLCL-myc 扩 增 ； SCLCBcl-2 染 色 体 易 位 B细 胞 淋 巴 瘤 （ 滤 泡 性 ）Cyc D1 - 细 胞 、 分 子 靶 向 性 药 物 治 疗 恶 性 肿 瘤-表 皮 生 长 因 子 受 体 （ EGFR） 阻 断 剂单 克 隆 抗 体抗 肿 瘤 血 管 生 成抗 肿 瘤 疫 苗基 因 治 疗- 信 号 传 导 抑 制 剂 （ Signal Transduction Inhibitor）HER-2 及 Herceptin 已 知 HER-2（ 人 类 表 皮 生 长 因 子 受体 -2） 在 相 当 一 部 分 肿 瘤 的 恶 性 转 化 中起 着 关 键 作 用 。 Herceptin连 续 使 用 可 阻断 HER-2的 再 循 环 入 胞 浆 膜 ， 加 速 HER-2进 入 降 解 旁 路 ， 防 止 其 与 HER蛋 白 相 互作 用 。 HER-2/Herceptin 1. 97例 晚 期 乳 腺 癌 （ 曾 应 用 3程 化 疗 、 87%有 内 脏 转 移 、65%用 过 蒽 环 类 抗 肿 瘤 药 物 ） 应 用 紫 杉 醇 90mg/m2/w + Herceptin. 结 果 ： Her-2阳 性 者 RR83%； HER-2阴 性者 RR45%。 2. 40例 晚 期 乳 腺 癌 应 用 NVB 25mg/m2/w +Herceptin .结 果 : RR 75%(HER-2+80%) 已 有 报 告 Herceptin 有 心 肌 毒 性 ,目 前 有 观 察 Herceptin + EPI + CTX 治 疗 乳 腺 癌 对 心 肌 的 影 响 . 表 皮 生 长 因 子 受 体 (EGFR)及 其 抑 制 剂 表 皮 生 长 因 子 的 过 度 表 达 与 预 后 差 、 转 移快 、 生 存 期 短 有 关 。 EGFR抑 制 剂 有 可 能 通 过促 凋 亡 、 抗 血 管 生 成 、 抗 分 化 增 殖 和 抗 细 胞 迁移 等 而 实 现 其 抗 肿 瘤 作 用 。 他 们 常 与 化 疗 和 放疗 合 用 起 到 协 同 作 用 。 临 床 前 研 究 表 明 ，EGFR酪 氨 酸 激 酶 活 性 可 以 被 某 些 药 物 选 择 性的 从 细 胞 膜 内 抑 制 或 被 单 克 隆 抗 体 从 细 胞 膜 外的 配 体 结 合 位 点 实 现 竞 争 性 阻 断 ， 从 而 使 肿 瘤停 止 生 长 。 EGFR 过 度 表 达 的 发 生 率 - NSCLC 40%80% H/N Cancer 80%100% Prostate Caner 80%90% Brest Cancer 14%91% Gastric Cancer 33%74% Ovarian Cancer 35%70% - Iressa（ ZD 1839） Iressa是 一 类 强 有 力 的 EGFR-TK抑制 剂 ， 对 癌 细 胞 的 增 殖 、 生 长 、 存 活 的信 号 转 导 通 路 起 阻 断 作 用 ， 还 可 增 加DDP/CBP/Taxol /Taxotere/ADM等 化 疗药 物 的 抗 肿 瘤 作 用 。 主 要 副 作 用 为 恶 心 、呕 吐 和 皮 肤 反 应 。 近 期 日 本 已 有 Iressa治疗 晚 期 胃 癌 的 研 究 。 OSI-774 OSI-774 是 另 一 种 喹 那 唑 啉 类 化 合 物 。可 选 择 性 的 直 接 抑 制 EGFR-TK的 活 性 ，减 少 EGFR的 自 身 磷 酸 化 作 用 ， 导 致 细胞 生 长 停 止 、 走 向 凋 亡 。 体 外 实 验 证 实 ，OSI-774对 乳 腺 癌 、 NSCLC、 卵 巢 癌 和头 颈 部 癌 有 效 。 目 前 已 有 OSI-774 联 合 放 /化 疗 治 疗恶 性 肿 瘤 的 临 床 研 究 。 C-225（ Cetuximab） -1 C-225是 免 疫 球 蛋 白 IgG1的 人 源 化 嵌 合 单 抗 ， 通过 阻 断 EGF和 TGF-a与 EGFR结 合 抑 制 肿 瘤 生 长 ， 主要 用 于 大 肠 癌 和 头 颈 部 癌 ， 近 期 日 本 用 于 胃 癌 。 有 报 告 121例 CPT-11/5-FU治 疗 失 败 的 大 肠 癌 ，EGFR阳 性 率 72%， 应 用 C-225 250mg/m2 /w+ CPT-11 RR 48% 。 MD.Anderson 报 告 96例 头 颈 部 癌 先 用 PDD/ Taxol或 PDD/5-FU治 疗 ， 然 后 对 NC或 PD病 人 加 用 C-225联 合 化 疗 。 结 果 ： 41例 NC病 人 中 ， 又 有 10例（ 24%） 有 效 ， 25例 （ 61%） NC ； 22例 PD病 人 中 有 5例 （ 23%） PR， 6例 （ 22%） NC 。 C-225 -2 治 疗 40例 胰 腺 癌 ， 与 应 用 健 择 的 对 照 组相 比 ， 1年 存 活 率 32.5%:18%； 63例 头 颈 部 癌 ,RR23%。 EGFR-TK拮 抗 剂 Glivec(STI-571) 已 知 酪 氨 酸 激 酶 （ TK） 的 高 活 性 可 促 进慢 性 粒 细 胞 性 白 血 病 癌 基 因 的 恶 性 转 化 ， C-kit酪 氨 酸 激 酶 的 高 活 性 与 胃 肠 间 质 瘤 （ GIST）有 关 。 有 研 究 Glivec 300mg/d/po治 疗 CML临 床血 液 学 CR 98%， 观 察 5个 月 ， 细 胞 遗 传 学 缓 解率 53%。 Glivec 400mg/d/po治 疗 不 能 手 术 的 晚 期GIST 35例 ， PR 54%， NC 34%（ GIST 对 放 /化 疗 抗 拒 ） 。 46例 恶 性 GIST临 床 分 析 （ 作 者 等 ， 2002） 胃 肠 道 间 质 瘤 （ Gastrointestinal Stromal Tumor, GIST） 一 词 于 1983年 由 Mazu等 提 出 ， 与 常 见 的 上 皮 来 源 胃 肠 道 肿 瘤 的 生 物学 行 为 相 比 有 较 大 差 别 。 目 前 关 于 恶 性 胃 肠 道间 质 瘤 （ 恶 性 GIST） 的 报 告 较 少 ， 我 们 报 告 46例 恶 性 GIST的 临 床 特 征 ， 并 且 与 21例 良 性 GIST比 较 。 46例 恶 性 GIST临 床 表 现 -1 患 者 出 现 症 状 到 就 诊 时 间 为 3天 2年 ， 中 位 时 间 1个月 。 发 病 时 主 要 的 症 状 和 体 征 主 要 有 腹 痛 25例（ 56.1%） 、 腹 部 肿 块 17例 (36.9%)、 贫 血 15例(32.6%)、 黑 便 12例 （ 26.1%） 。 其 他 症 状 有 腹 胀 （ 6例 ） 、 乏 力 （ 3例 ） 、 进 食 困 难 （ 3例 ） 、 恶 心 呕 吐 （ 3例 ） 、 厌 食 （ 2例 ） 、 便 秘 （ 2例 ） 、 腹 泻 （ 1例 ） 、 腹水 （ 1例 ） 等 。 21 例 良 性 GIST出 现 症 状 到 就 诊 中 位 时间 1个 月 （ 7天 2年 ） ， 主 要 症 状 为 腹 痛 （ 7例 ，33.3%） ,1例 黑 便 ， 无 贫 血 者 。 67例 GIST中 仅 1例 白 细胞 减 少 ， 1例 肌 酐 升 高 ， 其 他 所 有 患 者 的 肝 肾 功 能 、 心电 图 均 在 正 常 范 围 。 中 位 KPS评 分 90分 。 46例 恶 性 GIST临 床 表 现 -2 46例 患 者 中 有 21例 出 现 转 移 或 复 发 ，17例 不 能 根 治 性 手 术 切 除 ， 9例 接 受 含DDP/EPI/DTIC/IFO的 局 部 化 疗 或 全 身 化疗 ， 仅 2例 部 分 缓 解 。 GIST免 疫 组 化 检 测 结 果 比 较-研 究 例 数 CD34+ SMA+ NSE+ S-100+ Vimentin+ Desmin+-Miettimen 50 70% 2030% - 10% - 4mm者 建 议 切 缘 23cm可 提 高 局 部 控 制 率 ，但 是 否 延 长 生 存 不 肯 定 ； 根 治 术 后 辅 助 放 疗 适 应 症 ： 较 多 淋 巴 结 受 侵 ；包 膜 外 侵 犯 ； 术 中 肿 瘤 细 胞 污 染 ； 术 后 复 发 特别 是 脑 、 骨 及 皮 下 转 移 。 常 规 化 疗 （ 如 联 合 DTIC、 CCNU、 DDP)等 治疗 复 发 或 转 移 的 晚 期 患 者 近 期 RR 4050%， 同放 疗 一 样 ， 二 者 较 少 能 延 长 存 活 。 恶 性 黑 色 素 瘤 2 目 前 认 为 经 过 12个 月 高 剂 量 的 IFN-a作 为高 危 患 者 的 根 治 术 后 辅 助 治 疗 ， 可 提 高存 活 ， 常 用 剂 量 为 36MIU.sc.tiw. 高 剂 量 IL-2治 疗 转 移 性 黑 色 素 瘤RR15%20%,CR6%.CR者 69%无 病 存活 超 过 5年 。 单 用 生 物 治 疗 总 有 效 率 不 高 ， 长 期 使 用昂 贵 的 药 费 也 不 适 合 中 国 国 情 。 恶 性 黑 色 素 瘤 3 Lancet 2000.报 告 法 国 黑 色 素 瘤 协 作 组 的结 果 - 499例 患 者 肿 瘤 厚 度 1.5mm,临 床 检 测 无转 移 ， 应 用 IFN-a-2a 3MIU.sc.tiw.共 18个月 ， 随 诊 5年 。 3年 复 发 率 ： IFN组 32%;对 照 组 44%。 恶 性 黑 色 素 瘤 4 RR(%) to chemotherapy Alone or Biochemotherapy- CR PR RR- CVD alone 4 36 40 Alernating BIO/CVD 0 24 24 Seqential BIO/CVD 21 37 58 Concurrent BIO/CVD 21 41 62- (Legha SS:Semin in Oncol.1997) 恶 性 黑 色 素 瘤 5 DDP 20mg/m2/d X 4d VLB 1.5mg/m2/d X 4d DTIC 800mg/m2/d X 4d IFN-a 5MIU/m2/d X 5d sc IL-2 9MIU/m2/d X 5d civ Legha SS:Semin in Oncol.1997 恶 性 黑 色 素 瘤 6 DDP 20mg/m2/d ivgtt d14 VLB 1.5mg/m2/d ivgtt d14 DTIC 250mg/m2/d ivgtt d14 IFN-a 36MIU/d sc tiw IL-2 24MIU/d im d58,d1216 q21d X 34 cycles （ 作 者 修 改 ） 恶 性 黑 色 素 瘤 不 同 疗 法 的 生 存 情 况 -1 - 治 疗 手 段 例 数 MST 3年 （ %） - 手 术 +生 物 /生 物 化 疗 57 2年 8个 月 36.8 手 术 +放 /化 疗 48 1年 8个 月 12.5 - P 0.05 0.05 - 晚 期 黑 色 素 瘤 患 者 不 同 疗 法 的 生 存 情 况 -2 - 治 疗 手 段 例 数 MST - 手 术 +生 物 化 疗 24 2年 4个 月 手 术 +放 /化 疗 14 1年 6个 月 - P 0.05 - (作 者 等 ： 中 华 中 瘤 杂 志 .2000) 恶 性 黑 色 素 瘤 9 TAK(肿 瘤 抗 原 激 活 的 杀 伤 细 胞 ） ； 肿 瘤 瘤 苗 ； IL-12具 有 抗 肿 瘤 活 性 ， 可 增 加 化 疗 药 物疗 效 ， 降 低 度 性 ； 化 疗 诱 导 的 恶 性 黑 色 素 瘤 细 胞 凋 亡 具 有P53依 赖 性 ； 基 因 治 疗 肾 癌 1 外 科 根 治 性 手 术 仍 是 唯 一 有 效 治 疗 手 段 ; 25%57%的 患 者 确 诊 时 已 有 转 移 ,常 见 转移 部 位 肺 、 淋 巴 结 和 骨 ； 晚 期 或 复 发 患 者 联 合 放 /化 疗 ， 疗 效 不 理想 ； 单 用 激 素 、 内 分 泌 治 疗 的 疗 效 有 限 。 肾 癌 2 IFN-a RR 15% IL-2 RR 15% 联 合 IFN-a/IL-2无 论 RR或 MST均 优 于 单用 其 中 之 一 ； 5-FU 0.75/m2/d ivgtt d15 IFN-a 2MIU/m2/d sc d15 Q28 X 3 RR33% 肾 癌 3 IFN-a 4MIU/m2/d sc tiw IL-2 2MIU/m2/d ivgtt d15 5-FU 600mg/m2/d ivgtt d15 Q28 X 3 RR 47%(M.D.Anderson) 近 年 来 推 荐 门 诊 病 人 IFN-a/IL-2 sc ,5-FU civ 肾 癌 肺 转 移 可 试 用 IL-2雾 化 吸 入 IL-2 1836MIU/d + 5%GS + 2%人 血 清 白 蛋 白 每 日 45次 ， 直 至 完 全 缓 解 或 病 情 进 展 。 肾 癌 -4 1. 已 知 IFN-a治 疗 肾 癌 RR10%20%,低 剂 量 时 RR10%;VLB RR0.05 0.05 - (作 者 2002) G-CSF治 疗 门 诊 肿 瘤 病 人 化 疗 后 的 白 细 胞 减 少 2 表 2 不 同 化 疗 病 人 的 中 位 白 细 胞 计 数 （ 范 围 ） G/L - 治 疗 前 治 疗 后 有 效 率 (%) - 巩 固 化 疗 2.6(1.42.9) 5.7(2.315.9) 91.7 姑 息 化 疗 2.3(1.22.9) 5.6(1.321.4) 82.8 - p 0.05 0.05 - G-CSF治 疗 门 诊 化 疗 病 人 的 白 细 胞 减 少 3 表 3 不 同 治 疗 病 人 白 细 胞 计 数 （ 范 围 ） G/L- 治 疗 前 治 疗 后 有 效 率 (%)-初 治 2.4(1.62.9) 10.2(2.821.4) 100放 疗 后 2.6(1.52.8) 4.0(3.26.2) 66.6化 疗 后 2.4(1.22.9) 5.8(2.721.5) 89.5放 疗 化 疗 后 2.7(1.92.8) 5.0(1.36.3) 81.2- G-CSF治 疗 门 诊 化 疗 病 人 的 白 细 胞 减 少 4 表 4 不 同 转 移 部 位 中 位 白 细 胞 计 数 （ 范 围 ） G/L- 治 疗 前 治 疗 后 有 效 率 (%)-肺 转 移 2.7(1.62.9) 8.3(4.531.5) 100骨 转 移 2.0(1.22.9) 4.8(3.912.1) 80淋 巴 结 转 移 1.8(1.62.1) 5.6(4.021.4) 100无 转 移 2.5(1.82.9) 5.1(2.315.9) 94.7- G-CSF治 疗 门 诊 病 人 化 疗 后 WBC减 少 5 表 5 不 同 化 疗 方 案 患 者 的 中 位 白 细 胞 计 数 （ G/L）- 治 疗 前 治 疗 后 有 效 率 (%)- EPI 2.4(1.82.9) 6.7(2.315.2) THP 2.5(1.62.9) 5.1(3.512.9) 蒽 环 类ADM 2.7(1.52.8) 5.0(3.09.4) 82.7HCPT 2.5(2.12.7) 4.7(2.815.9) TAXOL 2.4(1.22.9) 6.5(4.631.5) 植 物 硷 类NVB 2.2(2.02.8) 4.6(1.321.4) 85其 他 2.5(1.82.7) 5.8(3.78.4) - p 0.05- G-CSF治 疗 门 诊 病 人 化 疗 后 白 细 胞 减 少 6结 论1.G-CSF 100ug sc. X5天 对 不 同 门 诊 化 疗 的肿 瘤 病 人 均 有 较 好 的 花 费 /效 益 比 ；2. 升 血 治 疗 效 果 不 佳 的 部 分 门 诊 病 人 ,均 为晚 期 复 治 者 ,必 要 时 应 预 防 性 应 用 G-CSF;3. G-CSF主 要 不 良 反 应 为 骨 痛 ， 可 用 芬 必得 等 治 疗 或 预 防 。 流 式 细 胞 仪 通 过 检 测 单 个 细 胞 的 可 见 光 和 荧 光 特 性 ， 对 细胞 进 行 分 群 。 临 床 应 用 1.DNA倍 型 分 析 ： DNA异 倍 体 的 肿 瘤 预 后 差 ； 2.红 细 胞 分 析 ： 阵 发 性 夜 间 血 红 蛋 白 尿 ， 急 性 白血 病 ； 3.白 细 胞 分 析 ： HIV感 染 的 免 疫 监 测 （ 病 变 进 展时 ， CD4+淋 巴 细 胞 减 少 ） ， 白 血 病 ， 淋 巴 瘤分 型 ； 4.血 小 板 分 析 外 周 血 淋 巴 细 胞 亚 型-细 胞 表 面 抗 原 淋 巴 细 胞 亚 型 正 常 值 (X+/-s%)- CD3+ 总 T细 胞 72.85+/-8.51CD3+HLA-DR- 静 止 总 T细 胞 67.1+/-11.69CD3+HLA-DR+ 活 化 总 T细 胞 3.05+/-1.34CD4+ Th细 胞 37.11+/-6.95CD4+HLA-DR+ 活 化 CD4+细 胞 CD4+CD29+ T辅 助 细 胞 诱 导 亚 群 16.92+/-5.35CD8+ Ts细 胞 28.49+/-7.00CD8+HLA-DR+ 活 化 CD8+细 胞CD4+CD45RA+ T抑 制 细 胞 亚 群 20.51+/-3.64CD8+CD28- T抑 制 细 胞 15.99+/-5.13 CD8+CD28+ 细 胞 毒 T细 胞 13.22+/-4.18CD28+ T细 胞 受 体 共 同 刺 激 分 子 49.59+/-9.30CD29+ 整 合 素 b1链 57.63+/-8.87CD4+/CD8+ 1.41+/-0.56CD3-CD16+56+ NK细 胞 15.35+/-5.87CD19+ B细 胞 10.77+/-4.52- 免 疫 组 化 与 生 物 治 疗 免 疫 组 化 技 术 是 利 用 已 知 的 特 异 性抗 体 活 抗 原 ， 通 过 化 学 反 应 ， 是 标 记 于结 合 后 的 特 异 性 抗 体 上 的 显 示 剂 显 示 颜色 （ 如 酶 /金 属 离 子 、 同 位 素 等 ） ， 借 助显 微 镜 、 荧 光 显 微 镜 或 电 子 显 微 镜 观 察颜 色 变 化 ， 从 而 在 抗 原 抗 体 接 合 部 位 确定 组 织 /细 胞 结 构 的 一 门 新 兴 的 组 化 技 术 。 免 疫 组 化 特 点1.特 异 性 强 ： 如 角 蛋 白 显 示 上 皮 成 分 ，LCA显 示 淋 巴 细 胞 成 分 ；2.敏 感 性 高 ；3.定 位 准 确 ： 形 态 与 功 能 相 结 合 免 疫 组 化 临 床 应 用1.提 高 病 例 诊 断 的 准 确 型 ；2.激 素 受 体 和 生 长 因 子 的 检 测 用 于 提 示 预 后 和 治疗 ；3.癌 基 因 蛋 白 检 测 与 预 后 相 关 ： C-erbB-2（ 乳 腺癌 ） ； C-myc(SCLC,宫 颈 癌 ） ； P21(大 肠 癌 ，肝 癌 ） ； P53(SCLC,大 肠 癌 ） ；4.评 价 肿 瘤 细 胞 增 殖 程 度 ；5.发 现 微 小 转 移 灶 ： 如 骨 髓 免 疫 组 化 可 使 检 出 率提 高 20%左 右 ；6.分 期 ： 检 测 肿 瘤 是 否 突 破 基 底 膜 原 位 或 浸 润癌 ；7.指 导 治 疗 ： P-糖 蛋 白 。 肿 瘤 标 志 物 检 测 肺 癌 :CEA,SCC,Cyfra-211,NSE(SCLC) 胃 癌 :CEA,CA199,CA724 肝 癌 :AFP,FER,CEA 大 肠 癌 :CEA,CA199,TPA 胰 腺 癌 :CA199,CA242,CEA 乳 腺 癌 :CA153,CA125,CEA,TPA 卵 巢 癌 :CA125,AFP,b-HCG,CEA 子 宫 癌 :SCC,CEA,FER 前 列 腺 癌 :TPSA,FPSA 鼻 咽 癌 :EA-IgA,VCA-IgA 生 物 治 疗 的 应 用 原 则1.生 物 治 疗 的 目 的 是 调 整 自 身 免 疫 功 能 ， 应 在 手 术 、 化 疗 、 放 疗 使病 人 的 肿 瘤 负 荷 明 显 减 轻 后 开 始 生 物 治 疗 ， 体 内 的 肿 瘤 细 胞 数 应少 于 106， 最 多 不 超 过 108；2.当 病 人 机 体 的 免 疫 状 态 较 好 时 ， 可 较 好 的 发 挥 生 物 治 疗 中 主 动 免疫 的 抗 癌 机 制 ， 不 能 把 生 物 治 疗 作 为 其 他 常 规 抗 肿 瘤 治 疗 失 败 后的 一 种 补 救 治 疗 措 施 ， 应 使 生 物 治 疗 在 综 合 治 疗 中 发 挥 其 作 用 ；3.当 病 人 的 免 疫 功 能 明 显 受 抑 时 ， 应 选 用 特 异 性 或 非 特 异 性 抗 肿 瘤免 疫 效 应 细 胞 、 细 胞 因 子 、 某 些 单 克 隆 抗 体 等 ， 以 过 继 免 疫 方 式发 挥 生 物 治 疗 的 抗 癌 作 用 ；4.生 物 治 疗 的 疗 效 出 现 时 间 偏 迟 ， 常 于 治 疗 后 数 月 才 见 到 肿 瘤 缩 小或 消 失 ， 停 止 治 疗 后 ， 仍 可 见 肿 瘤 继 续 缩 小 ；5.生 物 治 疗 联 合 放 化 疗 应 注 意 选 择 适 当 时 机 。 影 响 恶 性 肿 瘤 生 物 治 疗 疗 效 的 因 素 11.尽 可 能 降 低 肿 瘤 负 荷 ;2. 状 态 与 机 体 免 疫 功 能 相 关 ,影 响 生 物 治 疗 方法 的 选 择 :TAK/TIL细 胞 输 注 与 细 胞 因 子 应 用 ;3.治 疗 时 机 :手 术 与 生 物 治 疗 (IL-2不 仅 可 活 化CTL细 胞 ， 还 有 促 进 伤 口 愈 合 作 用 ） ； 化 疗 与生 物 治 疗 （ 序 贯 给 药 和 同 时 应 用 优 于 间 断 或 交替 给 药 ） ;4.治 疗 方 法 :联 合 生 物 治 疗 优 于 单 药 ;生 物 化 疗 优于 单 用 生 物 治 疗 ;5.剂 量 强 度 和 总 量 影 响 恶 性 肿 瘤 生 物 治 疗 疗 效 的 因 素 2 给 药 途 径 ： 局 部 注 射 （ 包 括 瘤 内 注 射 ） 、sc,im,ivgtt 免 疫 指 标 的 检 测 ： CD3,CD4/CD8 不 同 肿 瘤 的 基 因 表 达 ， 如 Her2/neu过 度表 达 见 于 乳 腺 癌 、 前 列 腺 癌 、 卵 巢 癌 、NSCLC等 疗 效 评 定 ： 延 迟 性 后 效 应 ， TTP,MST 生 物 治 疗 的 护 理 1. 生 物 治 疗 同 样 是 药 物 治 疗 ， 但 是 ， 与 化 疗 药 物 治疗 有 着 很 大 差 别 。 化 疗 药 物 的 剂 量 限 制 性 毒 性 主 要 有骨 髓 抑 制 、 恶 心 呕 吐 、 心 毒 性 、 肾 毒 性 、 肝 毒 性 等 ；生 物 制 剂 的 主 要 不 良 反 应 有 流 感 样 症 状 （ 包 括 发 热 、寒 战 ） 、 过 敏 反 应 、 液 体 潴 留 等 。 2. 控 制 生 物 治 疗 的 不 良 反 应 同 样 应 采 取 提 前 预 防 的方 法 。 例 如 ， 干 扰 素 的 不 良 反 应 主 要 有 发 热 寒 战 ， 需要 在 干 扰 素 注 射 前 应 用 解 热 止 痛 药 ， 一 旦 病