细胞癌变与肿瘤形成

细胞癌变与肿瘤形成林圣 肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，引起某些体细胞异常增生所形成的新生物。 恶性肿瘤是目前全球的第四位死亡原因；在我国城市地区居民死亡率中，恶性肿瘤居死因的第一位。 细胞癌变学说 基因学说（细胞突变学说） 认为是由细胞基因的突变而引起。基因外学说（基因表达失调学说） 认为细胞癌变时，核DNA 的一级结构未发生改变，只是由于基因调控障碍导致基因表达失常而引起的异常表现。 基因学说 单克隆起源学说 两次突变假说 多步骤遗传损伤学说 单克隆起源学说 致癌因子引起体细胞基因突变，使正常体细胞转化为前癌细胞，然后在一些促癌因素作用下，发展成为肿瘤细胞。肿瘤细胞是由单个突变细胞增殖而成的，也就是说肿瘤是突变细胞的单克隆增殖细胞群。 两次突变假说 遗传性肿瘤的第一次突变发生在生殖细胞中，或由亲代遗传而来，所以该个体的所有体细胞实质都是潜在的前癌细胞，任何体细胞如果发生第二次突变就会转化为肿瘤细胞. 散发性肿瘤的第一次突变发生在某个成体的体细胞中，只影响到来自这个体细胞增殖的细胞克隆，成为前癌细胞，待这个体细胞及其克隆发生第二次突变即可形成肿瘤 。肿瘤的发生均需两次或两次以上的突变 多步骤遗传损伤学说 细胞癌变需要多个肿瘤相关基因的协同作用，经过多阶段的演变，其中不同阶段涉及不同的肿瘤相关基因的激活和失活。这些基因的激活与失活在时间上有先后顺序，在空间位置上也有一定的配合，所以肿瘤细胞表型的最终形成是这些被激活与失活的相关基因共同作用(通过影响凋亡调实现)的结果。 正常的细胞是如何转化为肿瘤细胞的呢？ 癌基因、原癌基因抑癌基因肿瘤相关的细胞信号传导通路 癌基因、原癌基因及激活方式癌基因是指一段能引起细胞恶性转化的核苷酸序列.原癌基因是指存在于正常细胞内,编码促进细胞生长物质的基因序列.原癌基因 癌基因 点突变,染色体重排,基因扩增 抑癌基因 抑癌基因是指正常细胞基因组中有抑制肿瘤形成的基因。许多肿瘤的发生常常伴有抑癌基因的缺失和失活。 抑癌基因 RB基因 P53基因 WT1基因 MTS1基因 P15基因 NF1基因 NF2基因 P21基因 P27基因 BRCA1和BRCA2基因 DCC基因 APC基因 P73基因 NM23基因 VHL基因 肿瘤相关的细胞信号传导通路 WNT相关通路 PTK/Ras/MAPK通路 NF-B信号通路 TGF-信号通路 P53和RB信号通路 HER-2/NEU信号通路 FAK信号通路 WNT相关通路HH/WNT通路WNT/-CATENIN通路 HH/WNT通路 HH基因:组织结构形态的形成 WNT基因:诱导形成新的胚胎轴. HH/WNT通路在胚胎发育中指导胚胎生长和成形.该通路中基因信号缺失与多种发育缺陷和畸形有关,比如上皮组织肿瘤. WNT/-CATENIN通路正常:WNT与细胞膜上Frizzled家族受体结合GSK-3(糖原合成酶激酶-3) 磷酸化-CATENIN降解异常: -CATENIN在胞浆堆积到一定浓度,进入胞核下游基因(如C-MYC)转录细胞增殖,肿瘤形成 与甲状腺肿瘤形成有关 PTK/Ras/MAPK通路配体为生长因子受体聚合为寡聚体自身磷酸化，构象变化通过接合蛋白（含SH2结构域）Grb2和Sos 激活Ras Ras引起MAPKKK-MAPKK-MAPK级联激活最终激活转录因子: cMyc, cJun, cFos (转录因子结合到基因启动子，促进转录出促增殖蛋白质。） NF-B信号通路NF-B是一种广泛表达的转录因子,参与多种基因的表达和调控.它是细胞激活的标志之一. NF-B蛋白是由两种REL家族蛋白构成的二聚体NF-B 1(P50)NF-B2(P52) RELA(P65)RELB RELC前体蛋白P105P100无激活结构域无一个或多个(反式) 激活基因 转录功能无有 NF-B的抑制子蛋白有三种异构体,其中IBa为强负反馈调节因子,可使NF-B应答快速关闭,而IB和IB 功能是稳定NF-B对长期刺激的应答.在静息细胞中,NF-B二聚体与其抑制蛋白IB结合而分散在细胞质内;当NF-B激活后,它与IB分离并进入细胞核,与DNA模板上的特异蛋白结合,诱导mRNA产生,最后转录,产生和释放各种细胞因子. NF-B参与肿瘤发生的机制促进细胞增殖 NF-B激活IL-2,GM-CSF和CD40L等靶基因, 刺激淋巴细胞和骨髓细胞的持续性增殖,导致肿瘤. NF-B激活cyclinD1,促进细胞从G1期进入S期,进而促进RB蛋白的磷酸化,导致细胞增殖形成肿瘤. 抑制凋亡 NF-B激活抗凋亡基因的表达, 阻断CASPASE-8的活性,抑制细胞的凋亡. NF-B减弱基因毒性抗癌药和电离辐射对肿瘤细胞的凋亡作用,诱导肿瘤耐药. NF-B通过阻止染色体重排或DNA损伤后的细胞死亡,在肿瘤形成过程中起重要抗凋亡作用. 促进转移和血管形成 NF-B通过诱导VEGF(血管内皮生长因子)和IL-8等趋化因子的生成,参与血管形成,促进肿瘤转移. NF-B通过促进MMPs的转录,使肿瘤细胞的细胞外基质破坏,从而促进肿瘤向周围组织侵袭. TGF-信号通路 TGF-是细胞内重要的转化生长因子,参与细胞的增殖,分化,识别和细胞凋亡. TGF-信号通路的改变与肿瘤的发生和演进密切相关.肿瘤细胞能够逃逸TGF-/SMADs信号诱导的细胞周期捕获和凋亡. TGF-/SMADs信号在肿瘤发生中具有双重功能,在肿瘤发生的起始阶段充当肿瘤抑制因子,而在肿瘤发生的后期促进肿瘤的演进. 在肿瘤细胞中TGF-表达量高,通过刺激血管发生和它潜在的免疫抑制作用刺激肿瘤的始动.这些肿瘤细胞可以选择性地逃逸信号诱导的增长抑制或凋亡反应. TGF-对肿瘤细胞的影响是通过SMADs蛋白自主途径或通过干扰SMADs依赖的途径介导的. TGF-受体和SMADs功能的失活导致细胞对抗TGF-诱导的生长抑制和凋亡作用, 不断增殖并最终形成肿瘤. P53和 RB信 号 通 路 RB基因位于染色体13q14，编码一种核磷蛋白（pRb）。在调节细胞周期中起重要作用。 P53基因定位于染色体17p13.1。编码的正常P53是一种核结合蛋白。在调节细胞周期，引导凋亡中起重要作用，因此被称为”分子警察” 。 RB基因正常：去磷酸化活化抑制细胞从G1期进入S期刺激：磷酸化失活细胞从G1期进入S期 肿瘤 RB基因位于染色体13q14，编码一种核磷蛋白（pRb）.在调节细胞周期中起重要作用。 P53基因 P53基因定位于染色体17p13.1。编码的正常P53是一种核结合蛋白。调节周期诱导死亡 HER-2/NEU信号通路HER-2/NEU基因编码的P185neu通过点突变,扩增,过表达而活化,其活性是由过表达时组成的同源二聚体化调节,也可以由配体EGF,NDF和HRG等调节. HER-2/NEU同源二聚体化其酪氨酸磷酸化与GRB2的SH-2结合GRB2的SH-3与SOS结合SOS补充到膜上RAS活化RAS/RAF/MAPK活化细胞增殖过表达肿瘤形成 FAK(粘着斑激酶)信号通路FAK是一种非受体型胞浆酪氨酸激酶. FAK信号通路可以转导信号调节细胞的增殖,转移和生存等多种功能.FAK的活性可受到许多细胞外刺激的调控:生长因子,整合素依赖的细胞黏附,SRC诱导的癌基因转化等. FAK促进转移 FAK通过使CAS发生酪氨酸磷酸化,与CRK形成FAK-CAS-CRK复合物,之后又与DOCK180(调节吞噬及转移作用)结合, DOCK180与其结合伴侣ELMO形成复合物CAS-CRK-DOCK-ELMO通路激活RAC和它的效应分子激活调节肌动蛋白的组装,细胞的入侵活性,黏附复合物的稳定性 FAK通过使SRC磷酸化,激活相关的信号分子来促进对粘着复合物的组装和去组装, 细胞骨架的重新组构达到肿瘤的诱导转移. FAK促进细胞生长 胞外刺激FAK的Tyr-397位点磷酸化SRC活化 FAK的Tyr-925位点磷酸化GRB2/SOS的结合位点形成复合物 R A S - R A F - M E K- E R K途径激活cyclinD1转录DNA合成加速/G1期进入S期的进程加速肿瘤细胞增殖 FAK抑制细胞凋亡 FAK激活P13K和AKT,形成FAK-P13K-AKT复合物;同时激活P130cas, 促进细胞的生存,抑制细胞的死亡. 肿瘤从遗传学的角度上来说是一种基因病肿瘤的形成是瘤细胞单克隆性扩增的结果致癌因素使原癌基因的激活和或肿瘤抑制基因的失活可导致细胞的恶性转化肿瘤的发生是长期、分阶段、多种基因突变积累的过程肿瘤的发生是机体的免疫监视功能丧失的结果 参考文献陈竺. 医学遗传学(八年制). 人民卫生出版社. 2005李甘地病理学(七年制)人民卫生出版社2001汤雪明，陈诗书. 医学细胞与分子生物学(第2版). 科学出版社. 2004张启良新编病理生理学教程上海科学技术出版社2000施榕预防医学高等教育出版社2004 Ivan Roitt ， Jonathan Brostoff ， David Male . IMMUNOLOGY 人民卫生出版社2002 谢谢!