常见消化道肿瘤化疗

消 化 道 肿 瘤 化 疗 概 况消 化 道 肿 瘤 占 全 部 肿 瘤 的 发 病 率 和 死 亡 率 的 50% 以 上 除 手 术 以 外 , 化 疗 仍 是 消 化 道 肿 瘤 治 疗 的 重 要 手 段 之 一 化 疗 仅 起 中 等 作 用 (结 直 肠 癌 , 胃 癌 )或 起 很 小 作 用 (肝 癌 ,胰 腺 癌 ) 消 化 道 肿 瘤 化 疗 恶 性 肿 瘤 化 疗 的 细 胞 动 力 学 抗 肿 瘤 药 物 分 类 消 化 道 肿 瘤 的 化 疗 方 式 化 疗 的 实 施 实 体 瘤 的 疗 效 标 准 化 疗 毒 性 作 用 及 处 理 化 疗 的 禁 忌 症 化 疗 方 案 简 介 恶 性 肿 瘤 细 胞 增 殖 动 力 学 死 亡暂 不 分 裂 的 细 胞(肿 瘤 复 发 根 源 )增 殖 周 期 中 细 胞(使 肿 瘤 增 大 ) 无 增 殖 能 力 细 胞 抗 肿 瘤 药 物 的 分 类 传 统 分 类 法 从 细 胞 动 力 学 角 度 分 类 传 统 分 类 法烷 化 剂 : -马 利 兰 甲 基 化 剂 - 丙 卡 巴 肼 、 达 卡 巴 嗪 酰 化 剂 -乙 亚 胺 、 丙 亚 胺 抗 代 谢 药 物 : 为 细 胞 生 理 代 谢 的 结 构 类 似 物 ， 干 扰 细 胞 正常 代 谢 过 程 ， 抑 制 细 胞 增 殖 . 传 统 分 类 法抗 生 素 类 : 放 线 菌 素 类 - 放 线 菌 素 D、 C 光 神 霉 素 类 - 普 卡 霉 素 、 色 霉 素 A3 蒽 环 类 抗 生 素 - 阿 霉 素 、 柔 红 霉 素 、 吡 柔 比 星 丝 裂 霉 素 类 - 丝 裂 霉 素 博 莱 霉 素 类 - 博 莱 霉 素 、 平 阳 霉 素 其 它 - 链 脲 菌 素 ， 链 黑 霉 素 传 统 分 类 法 植 物 类 ： 可 抑 制 RNA合 成 ， 与 细 胞 微 管 蛋 白 结 合 ， 阻 止微 小 管 的 蛋 白 装 配 ， 干 扰 增 殖 细 胞 的 纺 锤 体 的 生 成 ， 从 而抑 制 有 丝 分 裂 ， 导 致 细 胞 死 亡 . 长 春 碱 类 - 长 春 花 碱 、 长 春 新 碱 、 长 春 花 碱 酰 胺 三 尖 杉 脂 碱 类 - 三 尖 杉 碱 、 、 高 三 尖 杉 脂 碱 喜 树 碱 类 - 喜 树 碱 、 羟 基 喜 树 碱 、 依 立 替 康 、 拓 扑 替 康 紫 杉 醇 类 - 紫 杉 醇 及 多 烯 紫 杉 醇 鬼 臼 毒 素 类 - 鬼 臼 噻 吩 甙 及 鬼 臼 乙 叉 甙 苦 木 内 脂 类 - 雅 胆 子 素 多 糖 类 - 芸 芝 多 糖 、 香 菇 多 糖 其 它 - 美 登 素 、 榄 香 烯 乳 、 康 莱 特 传 统 分 类 法 激 素 类 ： 雌 激 素 - 已 烯 雌 酚 、 炔 雌 醇 孕 激 素 - 甲 羟 孕 酮 、 甲 地 孕 酮 抗 雌 激 素 - 他 莫 昔 酚 、 羟 三 苯 氧 胺 肾 上 腺 皮 质 激 素 其 它 : 铂 类 化 合 物 - 顺 铂 、 卡 铂 及 草 酸 铂 去 甲 斑 螯 素 从 细 胞 动 力 学 角 度 分 类 细 胞 周 期 非 特 异 性 药 物 (CCNSA) 细 胞 周 期 特 异 性 药 物 (CCSA) 细 胞 周 期 非 特 异 性 药 物 能 杀 死 各 时 相 的 细 胞 ,包 括 G0期 烷 化 剂 、 抗 癌 抗 生 素 和 激 素 类 也 可 能 对 细 胞 周 期 中 的 某 一 时 相 有 更 为 突 出 的 影 响 作 用 特 点 是 呈 剂 量 依 赖 性 大 剂 量 间 隙 给 药 细 胞 周 期 特 异 性 药 物 杀 伤 处 于 增 殖 期 的 细 胞 ， G0期 细 胞 对 其 不 敏 感 在 增 殖 期 细 胞 中 ， S期 和 M期 细 胞 对 其 更 为 敏 感 包 括 抗 代 谢 药 （ S期 ） 和 植 物 碱 类 药 （ M期 ） 作 用 特 点 是 呈 给 药 时 机 依 赖 性 小 剂 量 持 续 给 药 化 疗 药 物 对 肿 瘤 细 胞 的 杀 伤 都 服 从 一 级动 力 学 的 原 理 ,即 只 能 按 一 定 比 例 而 不 能全 部 杀 死 肿 瘤 细 胞 消 化 道 肿 瘤 化 疗 方 式 全 身 化 疗晚 期 或 播 散 性 癌 症 的 全 身 化 疗 包 括 治 疗 性 和 姑 息性 化 疗 辅 助 化 疗 : 指 在 采 取 有 效 的 局 部 治 疗 (手 术 或 放疗 )后 ,主 要 针 对 可 能 的 微 小 转 移 ， 防 止 复 发 转 移 所进 行 的 化 疗 ; 通 常 在 手 术 后 4周 开 始 新 辅 助 化 疗 ： 指 局 限 性 肿 瘤 可 使 用 局 部 治 疗 手 段者 ， 在 术 前 或 放 疗 前 先 期 使 用 化 疗 消 化 道 肿 瘤 化 疗 方 式 局 部 化 疗 腔 内 化 疗 动 脉 内 安 置 植 入 式 皮 下 给 药 装 置 /导 管 介 入 的 区域 性 灌 注 化 疗 经 肝 门 静 脉 植 管 化 疗 肝 动 脉 化 疗 (TAI)及 肝 动 脉 栓 塞 (TAE) 瘤 体 内 注 射 化 疗 化 疗 的 实 施 单 剂 化 疗小 剂 量 持 续 给 药 : 细 胞 周 期 特 异 性 药 物 作 用 特 点 呈 给 药 时 机 依 赖 性 ; 杀 伤 肿 瘤 细胞 的 效 果 也 与 剂 量 呈 正 比 ,但 达 到 一 定 剂 量 往 往 不 再 提 高 疗 效 . 此 种 治 疗 方 式 的 疗 效 较 低 ,很 少 见 到 完 全 缓 解 ,易 产 生 耐 药 性 ,已被 联 合 化 疗 所 替 代 . 注 意 点 : 有 效 化 疗 的 实 施联 合 化 疗 是 指 两 种 或 两 种 以 上 的 不 同 种 类 的 抗 癌 药 物 的 联 合应 用 ,旨 在 取 得 多 种 药 物 杀 伤 细 胞 的 协 同 作 用 ,减 少 或 延 缓耐 药 性 的 出 现 ,分 散 毒 性 出 现 的 时 间 及 靶 器 官 ,而 使 毒 性 不增 加 或 减 低 . 联 合 化 疗 -原 理 药 物 作 用 的 相 加 或 互 补 同 时 应 用 多 种 药 物 抑 制 某 一 酶 系 中 前 后 互 应 的 多 种 酶 ,而阻 断 生 物 合 成 的 多 种 不 同 的 部 位 ,称 序 贯 阻 断 用 多 种 药 物 同 时 阻 断 两 种 或 多 种 酶 系 对 同 一 代 谢 的 生 物合 成 ,称 同 时 阻 断 . 多 种 药 物 中 某 种 药 物 阻 断 合 成 大 分 子 酶 的 活 性 ,而 另 外 的药 物 破 坏 大 分 子 的 结 构 ,称 互 补 抑 制 . 如 : 阿 糖 胞 苷 -大 分 子 酶 的 活 性 烷 化 剂 -大 分 子 的 结 构 第 一 种 药 物 进 入 机 体 后 ,可 使 细 胞 摄 入 第 二 种 药 物 的 量 增加 . 如 长 春 新 碱 可 使 甲 氨 碟 呤 进 入 细 胞 的 量 增 加 联 合 化 疗 -原 理 减 低 毒 性 作 用 是 提 高 化 疗 疗 效 重 要 的 关 键 问 题 之 一 . 途 径 : 几 种 药 物 毒 性 作 用 的 靶 器 官 不 同 . 即 使 几 种 药 物 的 毒 性 作 用 于 同 一 靶 器 官 ,但 毒 性 作 用 的 时间 不 同 ,而 不 增 加 靶 器 官 的 毒 性 作 用 的 强 度 . 毒 性 作 用 的 相 互 消 除 或 减 弱 . 四 氢 叶 酸 可 使 大 剂 量 甲 氨 蝶 蛉 的 毒 性 消 除 巯 基 化 合 物 可 降 低 烷 化 物 的 毒 性 联 合 化 疗 -原 理 细 胞 动 力 学 与 联 合 用 药 肿 瘤 细 胞 对 抗 癌 药 物 的 敏 感 性 与 其 所 处 的 细 胞 周 期 的 时 项密 切 相 关 . 细 胞 周 期 特 异 性 药 物 的 时 相 特 异 性 各 异 ;细 胞 周 期 性 非 特异 性 药 物 在 杀 伤 所 有 时 相 的 瘤 细 胞 的 同 时 ,其 中 一 些 药 物 又对 某 一 时 相 的 细 胞 具 有 更 强 的 敏 感 性 . 联 合 用 药 - 具 杀 伤 作 用 的 细 胞 周 期 的 时 相 和 强 度 联 合 化 疗 -原 理 肿 瘤 细 胞 的 异 质 性 与 联 合 用 药 异 质 性 : 即 一 个 原 发 灶 的 肿 块 由 不 同 细 胞 亚 群 组 成 ,各 个 不同 细 胞 亚 群 的 药 物 敏 感 性 不 同 . - “天 然 抗 药 性 ” 单 一 药 物 治 疗 往 往 只 能 杀 灭 其 中 敏 感 的 瘤 细 胞 亚 群 ,联 合化 疗 可 增 加 敏 感 的 细 胞 亚 群 数 . 联 合 化 疗 -原 则 选 用 的 药 物 ,一 般 须 在 单 一 用 药 时 有 效 . 只 在 已 知 有 增 效 作 用 的 情 况 下 ,方 可 选 用 单 用 时 无 效 或 低 效 的 药 物 各 种 药 物 之 间 的 作 用 机 制 及 作 用 于 细 胞 周 期 的 时 相 各 异 各 种 药 物 之 间 有 可 能 互 相 增 效 毒 性 的 靶 器 官 不 同 ,或 虽 作 用 于 同 一 靶 器 官 ,但 作 用 的 时 间 不 同 各 种 药 物 之 间 无 交 叉 抗 药 性 联 合 化 疗 -序 贯 给 药 二 种 或 多 种 不 同 药 物 有 时 并 不 是 同 时 给 药 ,而 是 间 隔 一 定 的时 间 , 序 贯 或 交 替 投 给 . 先 以 细 胞 周 期 非 特 异 性 药 物 大 量 杀 灭 特 异 时 相 的 瘤 细 胞 ,显著 减 少 瘤 细 胞 的 总 数 ,使 增 殖 比 率 增 大 ,此 时 再 投 给 细 胞 周 期 特异 性 药 物 . 序 贯 给 药 可 明 显 提 高 疗 效 疗 效 评 定 肿 瘤 客 观 有 效 率 : WHO vs RECIST 生 活 质 量 (Quality of life, QOL)评 估 : PS评 级 ,QOL综 合 评 级 及治 疗 相 关 症 状 的 缓 解 有 效 缓 解 期 (Progression free survival, PFS): 判 定 有 效 者 (PR或 CR)之 日 至 病 灶 进 展 的 时 间 疾 病 进 展 时 间 (Time to progression, TTP): 从 患 者 开 始 治 疗 日至 病 灶 出 现 进 展 的 时 间 生 存 期 (Overall survival, OS): 从 患 者 入 组 治 疗 日 至 死 亡 或 失 访 时 间 实 体 瘤 的 疗 效 标 准 : WHO vs RECIST疗 效 WHO RECISTCR 肿 瘤 完 全 消 失 ,4周 以 上 同 左PR 面 积 总 和 缩 小 50%以 上 ,4周 以 上 长 径 和 缩 小 30%以 上 ,4周 以 上SD 缩 小 PR以 下 ,增 大 PD以 下 同 左PD 面 积 总 和 增 大 25%以 上 ,新 发 病 灶 长 径 和 增 大 20%以 上 ,新 发 病 灶 CR,PR, SD均 不 得 出 现 新 发 病 灶 以 CR+PR判 为 有 效 RECIST: Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (NCI, 2000) 患 者 体 力 状 况 (Performance status, PS)评 分 标 准 Karnofsky (KPS) Zubrod-ECOG-WHO(ZPS)100 正 常 ,无 症 状 及 体 症 0 正 常 活 动 90 能 进 行 正 常 活 动 ,有 轻 微 症 状 及 体 症 1 有 症 状 ,但 几 乎 完 全 可 自 由 活 动 80 勉 强 可 进 行 正 常 活 动 ,有 一 些 症 状 或 体 症 70 生 活 可 自 理 ,但 不 能 维 持 正 常 生 活 或 工 作 2 有 时 卧 床 ,但 白 天 卧 床 时 间 不 超 过 60 有 时 需 人 扶 助 ,但 大 多 数 时 间 可 自 理 50% 50 常 需 人 照 料 或 药 物 治 疗 3 需 要 卧 床 ,卧 床 时 间 白 天 超 过 50% 40 生 活 不 能 自 理 ,需 特 别 照 顾 与 治 疗 30 生 活 严 重 不 能 自 理 4 卧 床 不 起 20 病 重 ,需 住 院 积 极 支 持 治 疗 10 病 重 ,临 近 死 亡 0 死 亡 5 死 亡 化 疗 毒 性 作 用 及 处 理 抗 癌 药 物 的 不 良 反 应 分 类即 刻 反 应 早 期 反 应 中 期 反 应 后 期 反 应过 敏 性 休 克 恶 心 ,呕 吐 骨 髓 抑 制 皮 肤 色 素 沉 着心 律 不 齐 发 热 口 炎 重 要 脏 器 损 伤注 射 部 位 疼 痛 过 敏 反 应 腹 泻 重 要 系 统 损 伤 流 感 样 综 合 症 脱 发 生 殖 系 统 毒 性 膀 胱 炎 周 围 神 经 炎 内 分 泌 改 变 致 畸 胎 作 用 反 射 消 失 肠 麻 痹 免 疫 抑 制 急 性 ,亚 急 性 ,慢 性 毒 性 急 性 毒 性 : 用 药 后 12周 内 的 毒 副 作 用 亚 急 性 毒 性 : 2周 3月 的 毒 副 作 用 慢 性 毒 性 : 3月 的 毒 副 作 用 新 药 研 究 时 须 行 本 项 分 类 的 实 验 WHO: 3月 毒 性 反 应 分 级 - Karnofsky 分 级 内 容 (+) 轻 度 反 应 ,不 需 要 治 疗 (+) 中 度 反 应 ,需 要 治 疗 (+) 严 重 反 应 ,威 胁 生 命 ,但 可 恢 复 (+) 严 重 反 应 ,直 接 致 死 或 促 进 死 亡 WHO分 级 : 0IV级 消 化 道 毒 性 恶 心 ,呕 吐 : 是 化 疗 最 常 见 的 不 良 反 应 之 一 ,呕 吐 是 患 者 最 恐 惧 的 毒 性 ,其 次是 恶 心 .分 类 急 性 呕 吐 : 应 用 抗 癌 药 物 后 24小 时 发 生 的 呕 吐 ,多 在 细 胞 毒 药 物 用 后 12小 时 内 出 现 - 最 常 见 迟 发 性 呕 吐 : 24小 时 发 生 ,有 时 可 持 续 数 日 预 期 性 呕 吐 : 应 用 抗 癌 药 之 前 发 生 的 呕 吐 全 身 用 药 局 部 用 药 ; 动 脉 静 脉 肌 注 腹 腔 胸 腔 外 用 消 化 道 毒 性 治 疗 策 略 传 统 抗 呕 吐 药 (非 5-羟 色 胺 受 体 拮 抗 剂 ): 胃 复 安 ,多 潘 立 酮 ,激 素 ,镇 静 药 5-羟 色 胺 受 体 拮 抗 剂 : 恩 胆 西 酮 (8mg), 格 拉 司 琼 (3mg) 用 法 : 化 疗 前 1020 min 迟 发 性 呕 吐 : 5-羟 色 胺 受 体 拮 抗 剂 (有 效 率 5次 或 血 性 腹 泻 时 - 停 止 化 疗 应 用 止 泻 剂 : 易 梦 停 等 抗 感 染 补 足 营 养 ,维 持 水 ,电 解 质 平 衡 造 血 系 统 毒 性 - WBC下 降常 用 抗 癌 药 所 致 WBC减 少 及 恢 复 状 况药 物 WBC达 最 低 值 时 间 (天 ) 恢 复 至 正 常 时 间 (天 )5-FU 714 710泰 素 帝 714 710紫 杉 醇 1014 710DDP 1014 1014CBP 1014 1014VP-16 1014 1014CPT-11 1014 710ADM 1014 710MMC 2128 714 造 血 系 统 毒 性 - WBC下 降 治 疗 策 略 G-CSF(粒 细 胞 集 落 刺 激 因 子 )和 GM-CSF(粒 细 胞 -巨 噬 细胞 集 落 刺 激 因 子 )的 应 用 G-CSF/GM-CSF的 靶 细 胞 及 其 主 要 作 用 前 驱 细 胞 的 作 用 G-CSF可 缩 短 多 能 干 细 胞 的 休 止 期 (G0期 ),诱 导 其 进 入 细 胞 周 期 ,促 进 造 血 干 细胞 向 中 性 粒 细 胞 分 化 ,增 殖 ,成 熟 的 所 有 过 程 . GM-CSF是 以 较 未 成 熟 的 前 驱 细 胞为 靶 细 胞 的 造 血 因 子 ,较 之 G-CSF更 具 广 泛 的 生 物 学 作 用 , 但 对 中 性 粒 细 胞 系 的作 用 ,仍 以 G-CSF特 异 而 且 迅 速 . 成 熟 中 性 粒 细 胞 的 作 用 G-CSF作 用 于 成 熟 中 性 粒 细 胞 ,可 延 长 其 寿 命 ,促 进 其 活 性 酶 产 生 能 力 GM-CSF作 用 与 G-CSF相 仿 动 员 作 用 G-CSF可 动 员 成 熟 中 性 粒 细 胞 从 骨 髓 及 血 管 内 缘 细 胞 边 缘 池 进 入 外 周 血 液 循环 . GM-CSF也 可 增 加 中 性 粒 细 胞 数 ,但 与 G-CSF相 比 ,其 动 员 作 用 不 显 著 G-CSF/GM-CSF的 用 法 一 般 而 言 ,在 化 疗 结 束 后 2472小 时 开 始 给 予 ,持 续 到 中 性 粒 细 胞超 过 10 x109/L. 剂 量 : 510g/kg/d. G-CSF: 吉 粒 芬 , 惠 尔 血 75 g/支 GM-CSF: 吉 赛 欣 , 特 尔 粒 75 g/支 , 150 g/支 停 药 后 至 少 48小 时 才 可 进 行 下 一 疗 程 的 化 疗 不 宜 与 化 疗 及 放 疗 同 时 进 行 主 要 副 作 用 是 骨 痛 ,其 它 如 发 热 ,头 痛 ,肌 肉 酸 痛 ,多 能 耐 受 造 血 系 统 毒 性 贫 血 : 输 血 及 促 红 细 胞 生 成 素 (EPO) BPC下 降 : 导 致 WBC下 降 的 药 大 多 同 时 引 起 BPC下 降 ,一 般 下 降 程 度 较WBC下 降 轻 (健 择 除 外 ),很 少 成 为 剂 量 限 制 性 毒 性 . BPC减 少 为 剂 量 限 制 性 毒 性 的 药 物 : 卡 铂 ,健 择 等 . MMC反 复 应 用 时 常 可 导 致 慢 性 BPC减 少 症 . 预 防 策 略 : 输 注 BPC及 应 用 造 血 生 长 因 子 心 脏 毒 性 具 心 脏 毒 性 的 抗 癌 药 物 很 多 ， 尤 以 蒽 环 类 抗 癌 抗 生 素 为 常 见 最 大 累 积 剂 量 : 阿 霉 素 550 mg/m2 表 阿 霉 素 1000 mg/m2 非 蒽 环 类 抗 癌 的 心 脏 毒 性 发 生 率 低 ,后 果 轻 包 括 : CTX, MMC, 氟 尿 嘧 啶 ,紫 杉 醇 肝 脏 毒 性 肝 脏 损 害 的 形 式 : 肝 细 胞 损 伤 坏 死 - 抗 代 谢 药 物 为 常 见 (MTX,巯 基 嘌 呤 ) 肝 纤 维 化 病 - 长 期 接 受 化 疗 者 多 见 (小 剂 量 MTX) 静 脉 闭 塞 - Ara-C, CBP, 6-MP, AZP 相 关 药 物 : MTX, 6-MP, AZP,5-FU, 亚 硝 脲 类 ,阿 霉 素 ,MMC, 紫 杉 醇 ,泰 素帝 , DDP,CBP 肾 脏 毒 性 相 关 药 物 : DDP, MTX, MMC,CTX,亚 硝 脲 类 及 VCR DDP肾 毒 性 的 预 防 对 策 HD DDP: 50mg 应 水 化 . DDP应 用 前 后 6小 时 ,尿 量 150200ml/h 神 经 系 统 毒 性 常 见 药 物 : 异 环 磷 酰 胺 , 卡 铂 , DDP,草 酸 铂 , MTX, 紫 杉 醇 ,泰 素 帝 ,阿 糖胞 苷 , VCR, 氟 尿 嘧 啶 等 . 草 酸 铂 主 要 引 起 外 周 感 觉 神 经 病 变 - 肢 端 感 觉 减 退 /感 觉 异常 ,伴 或 不 伴 有 痉 挛 ,常 为 寒 冷 所 触 发 ,发 生 率 达 85%95%.停 药后 缓 解 . 化 疗 的 禁 忌 症 全 身 营 养 状 态 差 ， 有 恶 液 质 或 生 存 时 间 估 计 少 于 2个 月 的 患者 外 周 血 白 细 胞 低 于 4000/mm3， 血 小 板 低 于 10万 / mm3， 或 既望 的 多 疗 程 化 疗 或 放 射 治 疗 使 白 细 胞 或 血 小 板 数 低 下 者 有 骨 髓 转 移 或 既 望 曾 广 泛 对 骨 髓 照 射 而 进 行 的 放 射 治 疗 者 严 重 肝 肾 功 能 障 碍 者 胃 癌 化 疗 方 案 AGC全 身 化 疗 方 案 构 成 -Fu为 化 疗 主 体 老 药 新 用 （ LV/5F-u,5-Fu CIV),衍 化 新 药 (CAPE,S-1) -Fu Pts(铂 类 )是 AGC联 合 化 疗 的 基 础 含 蒽 环 类 三 联 方 案 -Fu治 疗 四 十 年 演 进 -Fu主 导 AGC治 疗 四 十 年年 代 5Fu应 用 5Fu I.V.Drip 5Fu b. LV/5Fu CIV FP+EPI,Taxanes,CPTsRR% 15% 30% 40% 50% 衍 化 新 药 FT-207 UFT,5-DFUR S-1, CAPE 口 服 新 药 联 合 化 疗FP: 5-FU+CDDP, b(bolus), CIV(continuous intravenous infusion) 5-Fu类 是 AGC化 疗 主 药 统 计 自 ASCO 20002002ESMO2001IGCC200112含 5-Fu类占 76% LV/5-Fu I.V.或CIV占 81%I.V.占1 % 5-Fu应 用 新 进 展 之 一 -LV生 化 调 节 增 效 外 源 输 入 LV使 5-Fu抑 制 TS增 强LV(CF, FA) 5,10-CH FH5-Fu FdUMP2 4TS (胸 苷 合 成 酶 ) dUMP dTMP DNA Cell+ 5-Fu应 用 新 进 展 之 一 -LV生 化 调 节 增 效 LV/5-Fu合 理 给 药 方 法 LV I.V. 2h达 峰 值 ， 维 持 2h 5-Fu I.V.后 510min即 达 峰 值 ， 至 60120min下 降 合 理 用 法 : LV先 入 ,5-Fu后 入 LV: I.V.2h, 5-Fu: bolus (b.) 标 准 方 法 (Mayo Clinic) LV 20mg/m 2 b. 5-Fu 425 mg/m2 b. LV 200mg/m2 I.V. 2h, 5-Fu 370 mg/m2 b. 5-FU治 疗 新 进 展 之 二 -CIV CIV增 强 5-FU细 胞 毒 性 作 用 5-FU属 于 CCSA类 药 ， 只 作 用 于 细 胞 周 期 S期 ， 半 衰 期 仅1020min, I.V.或 滴 注 细 胞 毒 作 用 差 ， 5-FU CIV持 续 24h输注 ， 使 肿 瘤 细 胞 与 5-FU接 触 时 间 延 长 ， 抑 制 TS作 用 也 大 ，阻 止 DNA合 成 加 强 , 5-FU日 剂 量 提 高 23倍（ 6001000mg/m2 CIV24h; -Fu I.V. 370425mg/(m2.d), 而每 小 时 最 大 血 浓 度 CIVI.V.,不 良 反 应 CIV轻 5-FU CIV常 用 剂 量 ： 6001500mg/m 2 CIV 24h x 2d,q2w 300800mg/m2 CIV 24h x 5d, q3w RR%: 47%67% -Fu治 疗 新 进 展 之 二 -CIV2170例 5-Fu CIV vs bolus不 良 反 应 （ WHO III-IV)不 良 反 应 分 类 CIV vs bolus(%) CIV+LV vs bolus +LV(%) 血 液 学 3% 26% 2% 13%非 血 液 学 11% 11% 26% 27%手 -足 综 合 症 33% 11% 8% 1%CIV vs bolus: 血 液 学 CIV少 ， 非 血 液 学 相 同 ， H-SF CIV多 ， CIVLV不 良 反 应 未 加 重 -Fu治 疗 新 进 展 之 三 -口 服 氟 化 嘧 啶 新 药口 服 化 疗 药 的 优 点 : 方 便 患 者 ,可 免 除 I.V. 或 CIV深 静 脉 置 管 ,携 带 输 注 泵 带 来的 不 便 安 全 性 好 ,出 现 不 良 反 应 可 随 时 调 整 剂 量 或 停 药 不 需 住 院 可 在 家 治 疗 ,减 少 患 者 间 互 相 干 扰 与 影 响 卡 培 他 滨 (Capecitabine, CAPE, Xeloda, 希 罗 达 ) CAPE的 抗 肿 瘤 作 用 机 制CAPE PO 5-DFCR 5-DFUR 5-FU羟 酸 酯 酶小 肠 胞 苷 脱 氨 酶肝 ,瘤 胸 苷 磷 酸 化 酶 胃 肠 道 肿 瘤 /正 常 组 织 6:1 其 疗 效 高 于 5-Fu及 UFT约 518倍 对 5-Fu已 耐 药 者 CAPE仍 可 有 效 瘤5-DFCR: 脱 氧 氟 胞 苷5-DFUR: 脱 氧 氟 尿 苷胸 苷 磷 酸 化 酶 卡 培 他 滨 (Capecitabine, CAPE, Xeloda, 希 罗 达 ) CAPE的 标 准 用 法 推 荐 间 隙 给 药 : CAPE PO 2500mg/m2. d, 分 两 次 ,连 服 2周 ,至 少 用 两 个 周 期 (6周 ) CAPE + LV PO未 见 增 效 ,不 良 反 应 多 CAPE vs 5-FU/LV IIIIV度 不 良 反 应不 良 反 应 CAPE(n=596) 5-FU/LV(n=593) III度 (%) IV度 (%) 合 计 (%) III度 (%) IV度 (%) 合 计 (%) 腹 泻 11.6 1.5 13.3 10.3 1.9 12.2H-FS 17.1 - 17.1 1.0 - 1.0中 性 粒 细 胞 减 少 0.6 1.7 2.3 9.3 13.5 22.8胆 红 素 升 高 18.3 4.5 22.8 3.4 2.5 5.9贫 血 1.8 0.2 2.0 1.4 0.3 1.7合 计 38.1 3.0 41.1 34.01 5.1 39.2 S-1(TS-1) S-1的 发 展 历 史 5-FU FT UFT S-1 FT207 FT:Uracil=1:4 FT:CDHP:Oxo 1 : 0.4 : 1 (1957) (1967) (1979) (1996) CDHP: gimeracial Oxo: oteracil乳 清 酸 甲 S-1(TS-1) S-1的 作 用 机 制 FT5-FUF-丙 氨 酸 氟 尿 嘧 啶 脱 氧 核 苷 酸 CDHP二 氢 嘧 啶 脱 氢 酸肝 内 乳 清 酸 甲 胃 肠 毒 性P-450(肝 内 )尿 S-1(TS-1) S-1的 用 法 相 当 于 分 子 量 比 : FT1: CDHP 0.4 : Oxo 1, 口 服 剂 量 以 FT-207每 胶 囊 含量 计 ， CDHP及 Oxo量 不 计 在 内 . 推 荐 用 量 : 体 表 面 积 1.25m2: 40mg/次 1.50m 2 60 mg/次 最 大 量 : 60 mg/次 常 用 80150 mg/d, bid x 28d, 休 14d S-1的 不 良 反 应 S-1与 UFT共 同 点 是 抗 癌 药 均 含 FT-207,分 别 用 uracil和 CDHP抑 制 5-FU分解 代 谢 ,不 同 点 是 S-1含 有 胃 肠 黏 膜 保 护 剂 Oxo, 所 以 S-1不 良 反 应 轻 5-Fu+Pts(铂 类 )联 合 化 疗 CDDP在 AGC治 疗 中 的 地 位 与 作 用 基 础 理 论 Pts类 主 要 有 : CDDP, CBP及 第 三 代 铂 类 新 药 OXA, 其 共 同点 是 均 含 有 Pt原 子 ,与 DNA结 合 ,类 似 烷 化 剂 起 到 烷 化 作 用 , Pt的 复 合 物 与 DNA形 成 链 间 与 链 内 交 联 ,破 坏 DNA的 结 构 与 功 能 ,使 其 不 能 复 制 与 转 录 . 分 类 中 有 列 为 金 属 化 合 物 ,更 多 以 其 作 用 原 理 ,列 入 烷 化 剂 ,属 于 细 胞 周 期 非 特 异 性 药 物 . 临 床 应 用 在 AGC联 合 化 疗 中 含 Pts方 案 占 71%,仅 次 于 5-Fu. 含 CDDP占 主 导 地 位 , 而 CBP由 于 单 药 疗 效 差 ,血 液 学 毒 性 大 ,几 乎 没 有地 位 , DCT 在 I.V. 10min后 出 现 呼 吸 困 难 ,底 血 压 ,血 管 神 经 性 水 肿 ,荨 麻 疹 . 发 生 率 39%(重 度 2%),应 用 预 防 用 药 后 DCT 心 脏 毒 性 - PCT30%DCT 液 体 储 留 - DCT常 见 血 液 毒 性 : DCTPCT 34级 者 WBC下 降 - 20%60%, ANC下 降 5085% 于 用 药 后 810日 出 现 ,第 1521日 恢 复 BPC下 降 - 2%5% 贫 血 - 8%14% 喜 树 碱 类 (CPTs)治 疗 AGC CPTs抗 癌 作 用 机 制 : 细 胞 内 存 在 一 种 DNA拓 扑 异 构 酶 ,其 生 理 功 能 主 要 参 与 DNA的双 链 解 旋 ,切 开 ,复 制 与 链 接 修 复 过 程 .此 酶 分 为 TOPO I与 II 喜 树 碱 类 (CPTs)是 唯 一 抑 制 TOPO I药 物 ,CPTs与 TOPO I-DNA形成 稳 定 的 复 合 物 CPTs-TOPO I-DNA,使 DNA单 链 切 口 不 能 再 结 合而 不 能 复 制 ,引 起 细 胞 死 亡 CPTs的 抑 制 剂 有 Iri, HCPT,TPT,Rubitecan等 ,属 于 CCSA类 药 ,作 用于 S期 ,其 抗 瘤 谱 广 喜 树 碱 类 (CPTs)治 疗 AGC Iri治 疗 AGC 1974年 : 喜 树 碱 治 疗 胃 癌 RR 40% 国 内 1977年 : 10-羟 基 喜 树 碱 (HCPT)治 疗 胃 癌 RR 46.9% 国 内 1987年 : 国 外 研 制 人 工 合 成 产 物 - 伊 立 替 康 (Irinotecan, CPT-11,开 普 拓 )用 于 临 床 1997年 : 半 合 成 药 拓 扑 特 肯 (topotecan, TPT)对 胃 癌 无 效 2002年 : Rubitecan治 疗 胃 癌 RR仅 15% Iri单 药 治 疗 AGC Iri(开 普 拓 )单 药 治 疗 AGC: RR 14%23% 联 合 用 药 : Iri + CDDP 192 18%60%Iri + 5-Fu 105 22%36%Iri + S-1 33 53%56%Iri + MMC 35 20%65%Iri + PCT 14 29%Iri + DCT 42 31%Iri + LF + CDDP 16 63% 方 案 例 数 RR% Iri用 量 80200mg/m 2.q13w Iri不 良 反 应 ,NCI 34级项 目 单 药 联 合 % 乏 力 10 6.2 恶 心 呕 吐 10 10 迟 发 性 腹 泻 22 1323 急 性 胆 碱 能 综 合 症 9 1.4 ANC下 降 1431 4554 药 物 相 关 性 死 亡 1 0 不 良 反 应 与 Iri用 量 相 关 ,联 合 方 案 中 Iri多 用 中 等 剂 量 结 直 肠 化 疗 方 案 及 其 最 新 进 展 大 肠 癌 的 治 疗 进 展 （ TTP 和 OS）最 佳 支 持开 普 托5FU/LV希 罗 达持 续 滴 注 5FuIFLFOLIRI FOLFOX45FU, LHOP, IRIIFL + AvastinMon 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25Meta-analysis JCO 1998Van Custem/Hoff JCO 2000Saltz NEJM 2000Doulliard Lancet 2000Goldberg ASCO 2002/2003Tournegand ASCO 2002Hurwitz ASCO 2003FOLFOX+ C225 Cunningham studyCunningham study TTP (months)OS (months)Meta-analysis 25 month 常 用 结 直 肠 癌 化 疗 方 案Mayo clinic方 案 : 5-FU 425mg/(m2.d), bolus x5d + CF 20 mg/(m2.d) x 5d Machover: 5-FU 370400mg/(m2.d) x 5d + CF 200 mg/(m2.d) x 5d AIO: 5-FU 2.63g/m2, CIV + CF 500mg/m2 De Gramont: 5-FU 400mg/m 2, bolus+600mg/m2, CIV 22h + CF 200mg/(m2.d), I.V.2h. d12 4w一 疗 程4w一 疗 程1w一 疗 程2w一 疗 程主 要 毒 性 作 用 是 腹 泻 和 中 性 粒 细 胞 减 少 , 血 液 毒 性 则 是 接 受 5-FU推注 的 主 要 不 良 反 应 ,并 不 见 于 持 续 滴 注 方 案 中 ;而 腹 泻 和 黏 膜 炎 出 现在 多 数 方 案 中 结 直 肠 癌 化 疗 新 药 依 立 替 康 (Irinotecan, CPT-11, 开 普 拓 ) 草 酸 铂 卡 培 他 滨 依 立 替 康 (CPT-11) 1996年 美 国 FDA批 准 CPT-11用 于 经 5-FU为 基 础 的 化 疗 后 复 发 或 进展 的 结 肠 癌 - 从 而 确 立 了 CPT-11用 于 结 肠 癌 的 二 线 化 疗 的 价 值 无 论 是 用 于 一 线 治 疗 ,还 是 在 5-FU治 疗 失 败 后 用 于 二 线 治 疗 ,CPT-11都 显 示 了 对 于 转 移 性 结 直 肠 癌 卓 越 的 抗 肿 瘤 活 性 2000年 ,CPT-11是 美 国 FDA继 5-FU之 后 第 一 个 批 准 用 于 转 移 性 结直 肠 癌 的 一 线 新 药 在 美 国 , CPT-11是 60%的 转 移 性 结 直 肠 癌 的 一 线 用 药 含 依 立 替 康 (CPT-11)的 方 案 与 剂 量 CPT-11与 5-FU/CF联 合 (FOLFIRI) CPT-11: 180 mg/m2, d1 CF: 200 mg/m2, d12 5-FU: 400 mg/m2, bolus; 600mg/m2, I.V. 22h, d12 单 药 CPT-11: 350 mg/m2, 3周 一 次 单 药 : 100125 mg/m 2 . w x 4周 , 6周 重 复 联 合 用 药 : 同 一 线 一 线 用 药二 线 用 药 伊 立 替 康 /5-FU/FA 一 线 治 疗 p0.05 20.1 16.9 8.5* 6.454*315-FU/FA/开 普 托5-FU/FA (AIO)EORTC- ASCO 2003 p0.05 14.8* 12.8 12.0 7.0* 4.3 4.239*21185-FU/FA/开 普 托5-FU/FA (Mayo)开 普 托Saltz NEJM 2000 p0.05 17.4* 14.1 6.7* 4.441*235-FU/FA/开 普 托5-FU/FA (AIO)Douillard Lancet 2000 P中 位 生 存月TTP/PFS月RR%方 案 FOLFIRI方 案 CPT LV 5-FU推 注 5-FU静 滴 用 药 周 期FOLFIRI(FOLFIRI 1) CPT 180mg/m2第 1天 LV200mg/m2第 1天 5 - F U 400mg/m2第 1天 5-FU 2.4-3.0 g/m2静 滴 46小 时 第 1天 2周 一 个 疗 程FOLFIRI 2 # CPT 180mg/m2第 1天 LV400mg/m2第 1天 5-FU 2.0 g/m2 静 滴 46小 时第 1天 2周 一 个 疗 程FOLFIRI 3 CPT 100mg/m2第 1,3天 LV400mg/m2第 1天 5-FU 2.0 g/m2 静 滴 46小 时第 1天 2周 一 个 疗 程Douillard/AIO CPT 80mg/m2第 1， 8， 15，22， 29， 36天 LV500mg/m2第 1,8,15,22,29,36天 5-FU 2.3 g/m2 静 滴 24小 时第 1,8,15,22,29,36天 7周 一 个 疗 程 含 草 酸 铂 的 方 案 OXA+ CF/5-FU (FOLFOX 16) OXA剂 量 : 85 mg/m2 130 mg/m2 FOLFOX 13: 5-FU 静 滴 为 主 FOLFOX 46: 5-FU 先 静 推 ,后 静 滴 CF: 200500 mg 分 析 了 七 个 III期 临 床 试 验 5-FU/LV + CPT-11？ Oxaliplatin？J Clin Oncol 22:1209-1214 2004结 论 ： 5-FU/LV+CPT-11 = 5-FU/LV+Oxaliplatin谁更有优势，伊立替康还是草酸铂？ 一 线 FOLFOX 方 案 ,二 线 FOLFIRI方 案 或 单 用依 立 替 康晚 期 结 、 直 肠 癌 化 疗 二 线 用 药 一 线 FOLFIRI方 案 , 二 线 FOLFOX方 案一 线 用 推 注 5-FU方 案 , 二 线 可 用 依 立 替 康 +滴 注 5-FU方 案 . 卡 培 他 滨 对 5-FU敏 感 和 耐 药 均 具 活 性 单 药 推 荐 剂 量 2500 mg/m2, x 14d, 休 7d, 为 一 疗 程 主 要 副 反 应 手 -足 综 合 症 , 腹 泻 ,黏 膜 炎 ,偶 发 骨 髓 抑 制 希 罗 达 治 疗 转 移 性 大 肠 癌 III 期 临 床一 线 治 疗 希 罗 达(n=603) 5-FU/LV(n=604) Van Cutsem E et al, Brit J Cancer 2004Twelves C. Eur J Cancer 2002;38(Suppl. 2):S15S20 希 罗 达 :5-FU/LV Van Cutsem E et al, Brit J Cancer 2004 0 5 10 15 20 254.64.7 1.00.80.60.40.20.0概率 希 罗 达 (n=603) 5-FU/LV (n=604) 时 间 （ 月 ）疾 病 进 展 时 间 12.8 12.9希 罗 达 (n=603) 5-FU/LV (n=604)Van Cutsem E et al, Brit J Cancer 2004 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45时 间 （ 月 ）1.00.80.60.40.20.0概率 希 罗 达 : 5-FU/LV相 同 的 总 体 生 存 率希 罗 达 胰 腺 癌 的 化 疗 单 药 治 疗 对 化 疗 敏 感 性 低 , 多 数 药 物 有 效 率 10% 相 对 较 为 有 效 : 5-FU, MMC, E-ADM, STZ及 GEM (健 择 ) GEM: 阿 糖 胞 苷 类 似 物 ,属 抗 代 谢 类 抗 癌 药 . 主 要 作 用 于 DNA合 成 期 及 晚 G1期 , 并 可 阻 止 细 胞 从 G1期 进 入 S期 . GEM毒 性 反 应 轻 , 具 有 中 度 抗 胰 腺 癌 的 作 用 . 已 经 取 代 5-FU成 为 一 线 治 疗 标 准 抗 胰 腺 癌 药 物 推 荐 用 法 : 1000 mg/m 2, x 7周 ,休 1周 ; 以 后 x 3周 , 休 1周 联 合 化 疗 早 先 联 合 化 疗 是 以 5-FU为 主 FAM方 案 : 5-FU 300 mg/m2 I.V. d3, 5, 10, 12 MMC 46 mg/m2. bolus, d1, 8 ADM 3040 mg/m2, I.V. d1 SMF方 案 : STZ 1.0 g/m2, bolus, d1,8,29,36 MMC 10 mg/m 2, bouls, d1 5-FU 600 mg/m2, bolus, d1,8,29,36 37% 10%3周43% 10%8周 联 合 化 疗 现 多 以 GEM为 基 础 , GEM+5-FU最 常 用 GEM: 1000 mg/m2, d1 5-FU: 400 mg/m2, d13 CF: 100 mg/m2, d13 GEM+TAX, GEM+OXA(GEMOX), GEM+卡 培 他 滨 均 有 较 高 的 有 效 率 CR: 2/42 PR: 11/42 RR: 31% Br J Cancer 2003. Correale et al 2周 谢 谢 ！