细胞增殖分化异常与疾病

受 精 卵 成 人200多 种 细 胞 约 1014个 细 胞1个 细 胞 “细 胞 增 殖 ”“细 胞 分 化 ” 3 4 受 精 卵 成 人200多 种 细 胞 约 1014个 细 胞1个 细 胞 “细 胞 增 殖 ”“细 胞 分 化 ”“细 胞 凋 亡 ” 裸 鼠 的 结 肠 癌 病 理 模 型 复 制 胃 癌 手 术 后 肿 瘤 细 胞 转 移 患 者（ 患 者 处 于 恶 液 质 状 态 ）瘤 细 胞 为 什 么 会 发 生 ？ 7 l细 胞 增 殖 的 概 述细 胞 增 殖 异 常 与 疾 病l细 胞 周 期 及 其 调 控l细 胞 周 期 调 控 异 常 与 疾 病l调 控 细 胞 周 期 与 疾 病 的 防 治 细 胞 增 殖 (cell proliferation)细 胞 分 化 （ cell differentiation) 细 胞 通 过 生 长 和 分 裂 使 细 胞数 目 增 加 ,使 子 细 胞 获 得 和 母 细 胞相 同 遗 传 特 性 的 过 程 。 细 胞 通 过 分 裂 增 殖 产 生 结 构和 功 能 上 有 特 定 差 异 的 子 代 细 胞的 过 程 。 两 者 关 系 :相 互 关 联 但 有 所 不 同基 因 型 相 同 细 胞 表 型 不 同 9 生 命 延 续 的 保 证生 长 发 育 的 基 础维 持 细 胞 数 量 稳 态细 胞 增 殖 分 化 生 物 学 意 义 参 与 创 伤 修 复 细 胞 周 期 (cell cycle)指 细 胞 从 一 次 分 裂 结 束 ， 到 下 一 次分 裂 终 了 的 过 程 或 间 隔 的 时 间 。 细 胞 增 殖 是 通 过 细 胞 周 期 来 实 现G1期 :DNA合 成 前 期 S期 : DNA合 成 期 G2期 :DNA合 成 后 期 M期 : 有 丝 分 裂 期 图 1 细 胞 周 期 过 程 特 点 : 单 向 性阶 段 性检 查 点微 环 境 影 响机 体 活 细 胞 分 类 :周 期 性 细 胞 (连 续分 裂 细 胞 )G0期 细 胞 (休 眠细 胞 )终 端 分 化 细 胞 (不 分裂 细 胞 ) 2001年 10月 8日 美 国 人 Leland Hartwell、 英 国 人 Paul Nurse、 Timothy Hunt因 对 细 胞 周 期 调 控 机 理 的 研 究 而 荣 获诺 贝 尔 生 理 医 学 奖 利 兰 .哈 特 韦 尔 保 罗 .诺 斯 蒂 莫 西 .亨 特Controlling Genes CDKs cyclins 细 胞 周 期 的 调 控v细 胞 周 期 自 身 调 控v细 胞 外 信 号 对 细 胞 周 期 的 调 控 14 v细 胞 周 期 自 身 调 控 CDK cyclinCDI检 查 机 制驱 动 机 制 周 期 素 依 赖 性 蛋 白 激 酶(cyclin dependent kinase)“引 擎 ”“油 门 ”“刹 车 ”“检 查 站 关 卡 ”细 胞 周 期 检 查 点 周 期 素 (cyclin) “油 门 ” o特 点 :呈 周 期 性 波 动o功 能 :激 活 相 应 CDK， 驱 动 该 期 前 进oCyclin至 少 有 8种 ， 分 三 大 类G1期 cyclinS期 cyclinG2/M期 cyclin:cyclin D,E等:cyclin A等:cyclin B等 o性 质 :属 丝 氨 酸 /苏 氨 酸 蛋 白 酶o类 型 :CDK家 族 有 9种 成 员 （ CDK19） oCDK的 激 活 是 细 胞 周 期 运 行 的 直 接 动 力 -CDK与 相 应 的 cyclin结 合 才 能 被 激 活 -不 同 阶 段 有 相 应 的 cyclin/CDK 周 期 素 依 赖 性 激 酶 (CDK) “引 擎 ” Cyclin-CDK复 合 物 及 其 相 关 蛋 白 cdc25磷 酸 酶 P80 cdc25 不 同 阶 段 的 cyclin/CDK复 合 物 CDK1/CycB CDK活 性 的 影 响 因 素 cyclin (正 调 节 )Thr161的 磷 酸 化（ 活 性 位 点 ）Thr14和 Tyr15去 磷 酸 化(抑 制 位 点 ） 某 些 氨 基 酸 残 基磷 酸 化 状 态 CDI(负 调 节 ) 泛 素 降 解 灭 活CDK CAK+ 21 Ink4 Kip结 构 特 点组 成 成 员作 用 特 点 含 一 个 重 复 结 构 域锚 蛋 白P16 Ink4a P15 Ink4 b P18 Ink4 cP19 Ink4d特 异 性 地 与CDK4/6结 合 ,抑 制激 酶 活 性 N端 含 一 个 保 守 的 80个氨 基 酸 序 列P21waflP27kip1P57kip2与 cyclin/CDK复 合 物 结合 而 抑 制 CDK 周 期 素 依 赖 性 激 酶 抑 制 因 子 (CDI) “刹 车 ”可 特 异 性 抑 制 CDK的 活 性 22 oDNA损 伤 检 查 点 ： G1/S、 G2/M交 界 处oDNA复 制 检 查 点 ： S/G2交 界 处o纺 锤 体 组 装 检 查 点 ： M/G0交 界 处 在 生 物 进 化 过 程 中 ， 细 胞 发 展出 一 套 保 证 细 胞 周 期 中 DNA复 制 和染 色 体 分 配 质 量 的 检 查 机 制 。细 胞 周 期 检 查 点 (checkpoint) “关 卡 ” 23G1/S检 查 点 S/ G2期 检查 点 细 胞 周 期 检 查 点 细 胞 凋 亡失 败细 胞 周 期正 常 修 复 机 制有 问 题成 功探 测 器传 感 器效 应 器 (CDK)质 量 情 况G2/M检 查 点 M/G0检 查 点DNA损 伤 P53促 进 CDI中 的 P21cip1表 达 25 其 它 因 素o泛 素 (ubiquitin)依 赖 的 蛋 白 溶 解 系 统o抑 癌 基 因 产 物 P53和 Rb蛋 白 v细 胞 外 信 号 对 细 胞 周 期 的 调 控促 cyclinD的 合 成 及 下 调 CDI的 合 成抑 制 信 号 ： TGF-等增 殖 信 号 ： 肽 类 生 长 因 子 等下 调 cyclin和 CDK等 表 达 ， 诱 导 CDI产 生 pRb E2F 28 丝 /苏 氨 酸 蛋 白 激 酶 型 受 体Smad2Smad4 -PP-TGF-TGFR细 胞 膜胞 浆 胞 核 Smad4Smad2-P -PSmad2Smad4P- P-TGF-途 径 对 细 胞 增 殖 的 负 调 控 作 用抑 制 增 殖抑 制 CDK4的 表 达诱 导 CDI的 产 生 29 -Checkpoint驱 动 机 制检 查 机 制 CDICyclin-CDK 抑 制 信 号-增 殖 信 号 -细 胞 周 期 调 控 30 细 胞 周 期调 控 异 常 细 胞 增 殖 过 度 细 胞 增 殖 缺 陷 疾病驱 动 机 制 异 常检 查 机 制 障 碍 恶 性 肿 瘤 、 家 族 性红 细 胞 增 多 症 、 前列 腺 肥 大 等糖 尿 病 肾 病 、 神 经退 行 性 疾 病 、 再 生障 碍 性 贫 血 等细 胞 周 期 调 控 异 常 与 疾 病 31 细 胞 增 殖 过 度 与 肿 瘤v肿 瘤 细 胞 恶 性 增 殖 的 机 制细 胞 周 期 调 控 异 常 与 疾 病 32 驱 动 机 制检 查 机 制CDI-checkpointCDK4,6 /cyclinDCDK2/cyclinECDK2/cyclinACDK1/cyclinB Cyclin -CDK+细 胞 恶 性 增 殖 驱 动 力 增 强检 查 机 制 失 灵v肿 瘤 细 胞 恶 性 增 殖 的 机 制 Over expression of cyclins Chromosome inversion 可 能 可 能 40 细 胞 凋 亡 异 常 与 疾 病l概 述l细 胞 凋 亡 的 过 程 与 调 控l细 胞 凋 亡 失 调 与 疾 病l细 胞 凋 亡 与 疾 病 的 防 治l细 胞 凋 亡 异 常 的 发 生 机 制 The process of apoptosis凋 亡 信 号 转 导 凋 亡 基 因 激 活 凋 亡 的 执 行 凋 亡 细 胞 清 除 42 核 固 缩 或 碎 裂凋 亡 小 体 形 成 (apoptotsis body)细 胞 皱 缩出 芽染 色 质 边 集 炎 症 反 应无 炎 症 反 应Apoptotsis bodynecrosisRelease of intracellular contentsInflammationapoptosis 细 胞 肿 胀细 胞 结 构 全 面 破 坏细 胞 凋 亡 与 坏 死 形 态 学 改 变 的 差 别 凋 亡 细 胞 (扫 描 电 镜 ) 凋 亡 细 胞 (透 射 电 镜 ) 形 态 学 改 变The morphologic characteristics of apoptosis 44 细 胞 凋 亡 的 生 化 改 变内 源 性 核 酸 内 切 酶 的 激 活DNA片 段 化 DNA双 链 在 核 小 体 连 接 区 被 核 酸 内切 酶 切 割 而 断 裂 成 180-200bp或 其 整倍 数 的 片 段 。凋 亡 蛋 白 酶 caspase的 激 活 核 小 体30nm 染 色 质 的 基 本 结 构DNA片 段 长 度约 为 200bp 酶 切 点 细 胞 凋 亡 的 生 化 改 变内 源 性 核 酸 内 切 酶 的 激 活DNA片 段 化 DNA双 链 在 核 小 体 连 接 区 被 核 酸 内切 酶 切 割 而 断 裂 成 180-200bp或 其 整倍 数 的 片 段 。电 泳 呈 特 征 性 的 “ 梯 ” 状 条 带 (ladder pattern) “梯 ” 状 条 带 (ladder pattern) 坏 死 条 带 细 胞 凋 亡 的 生 化 改 变 :内 源 性 核 酸 内 切 酶 的 激 活凋 亡 蛋 白 酶 caspase的 激 活o灭 活 凋 亡 抑 制 蛋 白o分 解 与 细 胞 骨 架 构 成 相 关 的 蛋 白o直 接 作 用 于 细 胞 结 构 使 之 解 体o瓦 解 核 结 构 成 核 碎 片含 半 胱 氨 酸 的 门 冬 氨 酸 特 异 水 解 酶 (cysteine -containing aspartate-specific protease) 大 小 亚 基 结 合 （ 二 聚 体 ） caspase活 化 （ 四 聚 体 ） Pro-caspase： NH2末 端 结 构 域 、 20KD亚 基 、 10KD亚 基 剪 切 +caspase-independent apoptosis 表 1 细 胞 凋 亡 与 细 胞 坏 死 的 比 校 凋 亡 坏 死性 质 生 理 性 或 病 理 性 ,特 异 性 病 理 性 ,非 特 异 性诱 因 较 弱 刺 激 强 烈 刺 激凋 亡 小 体 有 无基 因 调 控 有 无形 态 变 化 细 胞 皱 缩 ， 胞 膜 及 细 胞 器 相 对完 整 ， 核 固 缩 细 胞 肿 胀 , 细 胞 结 构 全 面 破 坏主 动 过 程 ,有 新 蛋 白 合 成 被 动 过 程 ,无 新 蛋 白 合 成 DNA电 泳 DNA片 状 不 规 则 ， 电 泳 多 呈 涂 抹 状DNA片 段 化电 泳 呈 “ 梯 ” 状 条 带 无 有 炎 症 反 应生 化 特 点 53 细 胞 凋 亡 异 常 与 疾 病l概 述l细 胞 凋 亡 的 过 程 与 调 控l细 胞 凋 亡 失 调 与 疾 病l细 胞 凋 亡 与 疾 病 的 防 治l细 胞 凋 亡 异 常 的 发 生 机制 54 细 胞 凋 亡 的 过 程 与 调 控 凋 亡 信 号 凋 亡 信 号 转 导 凋 亡 相 关 基 因 激 活 细 胞 凋 亡 的 执 行 凋 亡 细 胞 的 清 除 凋 亡 过 程 与 调 控 凋 亡 过 程 +受 体 cAMPCa2+神 经 酰 胺凋 亡诱 导因 素 死亡信号凋 亡 相 关 基 因 激 活DNase激 活Caspases激 活 巨 噬 细 胞 吞 噬分 解 凋 亡 细 胞信 号 转 导 基 因 激 活执 行 凋 亡 凋 亡 细 胞 的 清 除 凋 亡 过 程 与 调 控 凋 亡 过 程 受 体cAMPCa2+神 经 酰 胺凋 亡 相 关基 因 激 活 信号转导 细 胞 膜细 胞 核凋 亡 诱 导 因 素+ Dnase激 活Caspases激 活死 亡 信 号 凋 亡 过 程 与 调 控 凋 亡 过 程 DNase激 活Caspases激 活 凋 亡 细 胞 的清 除凋 亡 执 行 58 凋 亡 信 号u生 理 性 凋 亡 信 号v激 素 或 生 长 因 子 的 直 接 作 用u病 理 性 凋 亡 信 号v激 素 或 生 长 因 子 的 间 接 作 用 59 l诱 导 性 因 素v理 化 因 素 射 线 、 化 疗 药v微 生 物 学 因 素 细 菌 、 病 毒v免 疫 性 因 素 l抑 制 性 因 素u病 理 性 凋 亡 信 号v化 学 促 癌 物 质v病 毒 EB病 毒 60 细 胞 凋 亡 信 号 的 转 导 (transduction)v死 亡 受 体 介 导 的 凋 亡 通 路v内 质 网 介 导 的 凋 亡 通 路v线 粒 体 介 导 的 凋 亡 通 路死 亡 受 体 介 导 的 凋 亡 通 路 61 死 亡 受 体 配 体 ： TNF- 、 FasL、 TRAIL等v死 亡 受 体 介 导 的 凋 亡 通 路 62 v死 亡 受 体 介 导 的 凋 亡 通 路 63 v死 亡 受 体 介 导 的 凋 亡 通 路 64 Fas细 胞 膜 FasL 肿 瘤 坏 死 因 子 受 体 家 族Caspase-1降 解 H1组 蛋 白DNA暴 露酶 切 位 点胞 外抗 Fas抗 体 、 免 疫 细 胞表 面 的 FasL及 可 溶 性FasL等 神 经 鞘 磷脂 酶 活 性神 经 酰 胺激 活 蛋 白 激 酶caspases级 联 反应 Ca2+信号 系 统核 酸 内 切 酶细 胞 凋 亡 65 v线 粒 体 介 导 的 凋 亡 通 路由 死 亡 受 体 非 依 赖 的 凋 亡 信 号 启 动 66 线 粒 体 内 外 膜 间 通 透性 转 换 孔 (PTP)开 放 线 粒 体 膜 通 透 性 增 大 凋 亡 启 动 因 子 释 放 细 胞 凋 亡线 粒 体 跨 膜 电 位 ( m )凋 亡 诱 导 因 素 Ca2+ 、 NO、 缺 血 、 缺 氧 及活 性 氧 等？v线 粒 体 介 导 的 凋 亡 通 路 67 v线 粒 体 介 导 的 凋 亡 通 路 Ca2+ 、 NO、 缺 血 、缺 氧 及 活 性 氧 等 68 v线 粒 体 介 导 的 凋 亡 通 路 Ca2+ 、 NO、 缺 血 、缺 氧 及 活 性 氧 等 69 v线 粒 体 介 导 的 凋 亡 通 路 Ca2+ 、 NO、 缺 血 、缺 氧 及 活 性 氧 等 70 Ca2+ 、 NO、 缺 血 、缺 氧 及 活 性 氧 等死亡受体通路 线粒体通路小 结 71 凋 亡 相 关 基 因 的 激 活-凋 亡 相 关 基 因 按 预 定 程 序 激 活 执行 凋 亡 所 需 的 各 种 酶 类内 源 性 核 酸 内 切 酶凋 亡 蛋 白 酶 Caspases组 织 型 转 谷 氨 酰 胺 酶需 钙 蛋 白 酶 可 使 肌 动 蛋 白 、 纤 维 连 接 蛋白 和 粘 附 蛋 白 等 交 联 形 成僵 硬 不 溶 的 蛋 白 ， 凋 亡 小 体 参 与 酶 的 活 化 和 膜 的 再 塑 72 凋 亡 诱导 因 素 信 号转 导 启 动 凋亡 程 序 凋 亡双 向 调 控 基 因C-myc 抑 制 凋 亡 基 因Bcl-2Bcl-XL-促 进 凋 亡 基 因wtp53Bax + 凋 亡 的 调 控 基 因 73 促 凋 亡 基 因wtP53 细 胞 凋 亡修 复 失 败细 胞 阻 滞于 G1期缺 陷 的 DNAwtP53CIP表 达修复成功细 胞 周 期“分 子 警 察 ”? 74 P53介 导 的 凋 亡 反 应 模 式P53 BaxBcl-2 Caspase-9Caspase3,6,7蛋 白 溶 解细 胞 凋 亡Cty C ATPApaf-1线 粒 体BidFas DRSCaspase-8,10衔 接 子 抑 制 凋 亡 基 因Bcl-2 抗 凋 亡 机 制 :o抑 制 促 凋 亡 性 调 节 蛋 白 (Bax等 )o抑 制 caspases的 激 活o抗 氧 化 作 用o抑 制 线 粒 体 释 放 促 凋 亡 的 蛋 白o维 持 细 胞 钙 稳 态即 B细 胞 淋 巴 瘤 /白 血 病 -2基 因 (B cell lymphoma /leukemia-2， Bcl-2) 76 C-myc(癌 基 因 ) 对 细 胞 凋 亡 具 有 双 向 调 节 作 用C-myc增殖 有 GF 凋亡无 GF双 向 调 控 基 因 77 凋 亡 细 胞 的 清 除吞 噬 细 胞 受 体 对 凋 亡 细 胞 识 别 （ 凋 亡 细 胞 有 死 亡 标 记 ）凝 集 素 ： 识 别 细 胞 表 面 糖 类Victronectin受 体 ： 由 血 小 板 反 应 蛋 白 介 导磷 脂 酰 丝 氨 酸 受 体 ： 磷 脂 酰 丝 氨 酸 78 凋 亡 信 号凋 亡 信 号 转 导凋 亡 相 关 基 因 激 活细 胞 凋 亡 的 执 行凋 亡 细 胞 的 清 除小 结 ： 生 理 性 凋 亡 信 号 病 理 性凋 亡 信 号死 亡 受 体 介 导 的 凋 亡 通 路 线 粒 体介 导 的 凋 亡 通 路 内 质 网 介 导 的 凋亡 通 路激 活 执 行 凋 亡 所 需 的 各 种 酶类内 源 性 核 酸 内 切 酶 凋 亡 蛋白 酶 caspases等吞 噬 细 胞 凝 集 素 的 作 用血 小 板 反 应 蛋 白 介 导 吞 噬 磷 脂 酰 丝 氨 酸 受 体 的 作 用 79 细 胞 凋 亡 与 疾 病l概 述l细 胞 凋 亡 的 过 程 与 调 控l细 胞 凋 亡 失 调 与 疾 病l细 胞 凋 亡 与 疾 病 的 防 治l细 胞 凋 亡 异 常 的 发 生 机 制 80 细 胞 凋 亡 异 常 发 生 机 制q氧 化 损 伤q钙 稳 态 失 衡q线 粒 体 损 伤q死 亡 受 体 的 激 活 81 超 氧 阴 离 子 （ O2-） 羟 自 由 基（ OH.） 过 氧 化 氢 （ H2O2） 等q氧 化 损 伤氧 化 应 激 (oxidative stress)电 离 辐 射 等氧 自 由 基生 物 大 分 子 氧 化 损 伤 82 氧 化 应 激 致 细 胞 凋 亡 的 机 制 :引 起 钙 稳 态 失 衡 及 线 粒 体 损 伤促 进 凋 亡 基 因 的 表 达激 活 Ca2+/Mg2+依 赖 的 核 酸 内 切 酶损 伤 DNA， 激 活 P53基 因脂 质 过 氧 化 作 用 损 伤 细 胞 膜 83 q钙 稳 态 失 衡 胞 内 Ca2+浓 度 升 高TNF-,抗 CD3抗 体 等激 活 核 酸 内 切 酶激 活 谷 氨 酰 胺 转 移 酶Ca2+使 DNA易 被 切 割促 凋 亡 基 因 表 达细 胞 凋 亡 84 Ca2+ 、 NO、 缺 血 、缺 氧 及 活 性 氧 等死亡受体通路 线粒体通路q线 粒 体 损 伤 85 凋 亡 信 号 转 导凋 亡 相 关 基 因 激 活细 胞 凋 亡 的 执 行凋 亡 细 胞 的 清 除凋 亡 诱 导 因 素(+)细 胞 凋 亡 异 常 发 生 机 制q氧 化 损 伤q钙 稳 态 失 衡q线 粒 体 损 伤q死 亡 受 体 的 激 活 86 细 胞 凋 亡 失 调 与 疾 病q细 胞 凋 亡 不 足q细 胞 凋 亡 过 度q细 胞 凋 亡 不 足 与 过 度 并 存“该 死 的 细 胞 没 死 ”“不 该 死 的 细 胞 死 了 ” 87 q细 胞 凋 亡 不 足肿 瘤 “该 死 的 细 胞 没 死 ”凋 亡 抑 制Bcl-2基 因 表 达 增 加P53基 因 突 变 或 缺 失细 胞癌 变 增 殖 失 控 肿 瘤 形 成 病 毒 感 染 性 疾 病q细 胞 凋 亡 不 足 “该 死 的 细 胞 没 死 ”肿 瘤o凋 亡 促 进 基 因 的 P53失 活o凋 亡 抑 制 基 因 bcl-2的 过 表 达o灭 活 ICE痘 病 毒 产 生 ICE的 抑 制 物 89 q细 胞 凋 亡 过 度心 血 管 疾 病心 肌 缺 血 与 缺 血 -再 灌 注 损 伤“不 该 死 的 细 胞 死 了 ”心 肌 细 胞 凋 亡 的 可 能 机 制 ：o氧 化 应 激o缺 血 缺 氧 死 亡 受 体 Fas表 达 显 著 上 调o缺 氧 P53基 因 激 活 90 q细 胞 凋 亡 过 度心 血 管 疾 病心 肌 缺 血 与 缺 血 -再 灌 注 损 伤心 力 衰 竭病 毒 感 染HIV感 染SARS冠 状 病 毒 感 染 神 经 元 退 行 性 疾 病阿 尔 茨 海 默 氏 病帕 金 森 氏 病 等 “不 该 死 的 细 胞 死 了 ” 92 q细 胞 凋 亡 不 足 与 过 度 并 存动 脉 粥 样 硬 化(atherosclerosis,AS)致 病 因 素血 管 内 皮 细 胞 凋 亡 过 度平 滑 肌 细 胞 凋 亡 相 对 不 足粥 样 硬 化 灶 形 成 93 细 胞 凋 亡 在 疾 病 防 治 中 的 意 义防 治思 路 凋 亡 不 足凋 亡 过 度 凋 亡 诱 导 因 素凋 亡 信 号 转 导凋 亡 相 关 基 因 激 活细 胞 凋 亡 的 执 行诱 导 细胞 凋 亡抑 制 细胞 凋 亡 (+)氧 化 损 伤 钙 稳 态 失 衡线 粒 体 损 伤(-)(-) 94 细 胞 凋 亡 在 疾 病 防 治 中 的 意 义q合 理 利 用 凋 亡 相 关 因 素用 外 源 性 TNF诱 导 白 血 病 细 胞凋 亡 治 疗 白 血 病用 神 经 生 长 因 子 治 疗 阿 尔 茨 海 默 氏 病 95 细 胞 凋 亡 在 疾 病 防 治 中 的 意 义q合 理 利 用 凋 亡 相 关 因 素q干 预 凋 亡 信 号 转 导用 阿 霉 素 刺 激 肿 瘤 细 胞 表 达 Fas， 促 使 肿 瘤 细 胞 凋 亡用 环 胞 霉 素 A阻 抑 线 粒 体 跨 膜 电 位 下 降 和 防 止 PTP开 放 防 止 细 胞 凋 亡 96 细 胞 凋 亡 在 疾 病 防 治 中 的 意 义q合 理 利 用 凋 亡 相 关 因 素q干 预 凋 亡 信 号 转 导q调 节 凋 亡 相 关 基 因向 肿 瘤 细 胞 导 入 野 生 型 p53基 因 ， 促 使 肿 瘤 细 胞 凋 亡 97 细 胞 凋 亡 在 疾 病 防 治 中 的 意 义q合 理 利 用 凋 亡 相 关 因 素q干 预 凋 亡 信 号 转 导q调 节 凋 亡 相 关 基 因q控 制 凋 亡 相 关 的 酶用 锌 抑 制 核 酸 内 切 酶 和 caspases 的 活 性 治 疗 AD和 AIDS用 钙 阻 滞 剂 抑 制 核 酸 内 切 酶 和 caspases 防 治 缺 血 再 灌 注 损 伤 二 、 细 胞 凋 亡 的 调 控 细 胞 凋 亡 FSAL FAS c-FLIP: cellular Fas-associated death domain-like IL-1 beta-converting enzyme inhibitory protein +caspase-independent apoptosis 大 小 亚 基 结 合 （ 二 聚 体 ） caspase活 化 （ 四 聚 体 ） Pro-caspase： NH2末 端 结 构 域 、 20KD亚 基 、 10KD亚 基 剪 切 细 胞 凋 亡 的 调 控 机 制（ 三 大 类 ： HIV感 染 导 致 CD4+淋 巴 细 胞 发 生 凋 亡 的 相 关 因 素 ： 1） HIV的 基 因 产 物 GP120能 直 接 启 动 CD4+淋 巴 细 胞 的死 亡 程 序 2） 合 胞 体 形 成 ： 3） Fas基 因 表 达 上 调 4） T细 胞 激 活 激 活 诱 导 的 细 胞 死 亡 5） 细 胞 因 子 ： 受 感 染 的 M释 放 TNF增 多 6） tat蛋 白 ： 诱 导 CD4+淋 巴 细 胞 产 生 OFR， 增 强 Fas表达 7） 慢 性 感 染 时 ， 受 感 染 CD4+淋 巴 细 胞 作 为 效 应 细 胞 ，可 增 强 未 感 染 的 CD4+淋 巴 细 胞 对 凋 亡 的 敏 感 性2. AIDS: