讲题三他汀安全性解读Finish加审批号.pptx

SLD_LPT_140911_4188 有效期：2015年 9月10日 SLD_LPT_140911_4188 有效期：2015年 9月10日他汀安全性解读XX教授XX医院 SLD_LPT_140911_4188 有效期：2015年 9月10日 2013年，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）作为整体管理理念被指南提出2013ACC/AHA降胆固醇减少ASCVD风险指南 NeilJ.StoneASCVD第一次出现在指南的标题 #ASCVD : atherosclerotic cardiovascular disease 动脉粥样硬化性心血管疾病 SLD_LPT_140911_4188 有效期：2015年 9月10日 他汀类药物的问世，为ASCVD的防治提供了解决之道 单核细胞 LDL-C 粘附分子 巨噬细胞 泡沫细胞 氧化的LDL-C 斑块破裂平滑肌细胞CRP 1. Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; 2.Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126. 斑块不稳定和血栓形成氧化炎症反应内皮功能不良CRP=C-reactive protein; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol. 他汀 SLD_LPT_140911_4188 有效期：2015年 9月10日 他汀治疗获益毋庸置疑，但也需全面了解安全性FDA关于他汀类药物风险的增加意见他汀预防心血管事件的价值是明确的他汀治疗的获益毋庸置疑，但我们需要关心和了解不良反应 的相关知识http:/www.fda.gov/ SLD_LPT_140911_4188 有效期：2015年 9月10日 需重点关注他汀治疗的五类安全性问题他汀相关主要安全性问题肝脏安全性肾脏安全性肌肉安全性 新发糖尿病亚裔人群的安全性 SLD_LPT_140911_4188 有效期：2015年 9月10日肝脏安全性 SLD_LPT_140911_4188 有效期：2015年 9月10日 他汀引起的有临床意义的肝酶升高发生率低转氨酶升高水平 发生率3xULN 5xULN（PPP） 0.5%ALT9xULN（PPP） 0.2% Am J Cardiol. 2006;97(8A):77C-81C.Circulation 2002;105:2341-2346. PPP: the prospective pravastatin pooling project (PPP project)ULN: upper limit of normal（正常值上限）ALT: Alanine aminotransferase（丙氨酸氨基转移酶）*大剂量他汀：阿托伐他汀80mg或他汀+依折麦布 SLD_LPT_140911_4188 有效期：2015年 9月10日 2014年美国脂质学会(NLA)他汀安全性评估报告：诸多原因均可引起肝酶升高 J Clin Lipidol. 2014 May-Jun;8(3 Suppl):S1-S81. 2014年美国脂质学会(NLA)他汀安全性评估报告中肝酶升高的原因乳糜泻 感染充血性心肌病 恶性肿瘤内分泌疾病 其他肝脏疾病，如自身免疫性肝炎酒精摄入过量 某些药物，如抗生素脂肪肝 毒素胆囊疾病 减肥、锻炼或健身补品遗传性疾病 SLD_LPT_140911_4188 有效期：2015年 9月10日 孤立性肝转氨酶升高肝脏损害2014年美国脂质学会(NLA)他汀安全性评估报告：“肝转氨酶升高代表着酶从肝细胞释放，不是与肝功能有关的特定指标。更准确的肝功能评估应包括白蛋白、凝血酶原时间，也许包括接胆红素。”“这个区别很重要，因为单独的ALT/AST升高可能不具备临床意义。相反，ALT和/或AST升高伴有胆红素升高可能暗示有临床意义的急性肝损伤。” J Clin Lipidol. 2014 May-Jun;8(3 Suppl):S47-57. SLD_LPT_140911_4188 有效期：2015年 9月10日 2012年2月，FDA公告最新修改调脂药说明书：他汀的肝脏安全性临床无需过多顾虑包括全部上市调脂药: Products include: Lipitor (atorvastatin), Lescol (fluvastatin), Mevacor (lovastatin), Altoprev (lovastatin extended-release), Livalo (pitavastatin), Pravachol (pravastatin), Crestor (rosuvastatin), and Zocor (simvastatin). Combination products include: Advicor (lovastatin/niacin extended-release), Simcor (simvastatin/niacin extended-release), and Vytorin (simvastatin/ezetimibe).1,取消定期检查肝功规定,改为开始用药后出现临床指征时;2,强调用药期间关注可能发生记忆力下降/健忘/思维混乱/智力障碍等,应咨询医师;3,关注可能升高血糖水平而误诊为2型糖尿病(RR1.091.13); 4,禁止与CYP3A4抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、大环内酯类抗菌剂、抗真菌药等与洛伐他汀并用。否则发生横纹肌溶解的风险增加20倍;http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm SLD_LPT_140911_4188 有效期：2015年 9月10日 荟萃分析：阿托伐他汀肝脏安全性良好0.11% 0.6%10mg 80mg 阿托伐他汀组持续ALT/AST大于3ULN的发生率对49项阿托伐他汀高质量研究的回顾性分析，n=14236，使用阿托伐他汀治疗2周到32个月，对比阿托伐他汀10mg、80mg和安慰剂的安全性Am J Cardiol 2006;97:6167AST: Aspartate transaminase （天门冬氨酸氨基转移酶） SLD_LPT_140911_4188 有效期：2015年 9月10日肌肉安全性 SLD_LPT_140911_4188 有效期：2015年 9月10日 FDA不良事件报告系统由卫生专业人士、消费者、药厂自发提交FDA药物不良事件报告系统（AERS） 数据库涵盖了数百万药物不良事件报告，以自发报告为特点，定义一例药物不良反应为一个信号，对临床决策有参考意义 采用药物警戒方法定量评估和统计药物安全性数据，以期确定药物与不良事件之间相关性的级别 新开发的几项数据挖掘工具可以有效的检测无法通过个案审查，并 需进一步检测的信号 对于他汀相关的不良反应，本数据库的结果尚需通过严格设计的临床研究进行验证FDA不良事件报告系统数据库 PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. SLD_LPT_140911_4188 有效期：2015年 9月10日 2011FDA不良事件报告数据分析：不同他汀的肌肉安全性 PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. 虽然所有他汀均探测到肌痛信号，但瑞舒伐他汀与肌痛的相关性值得关注 统计指数表明，辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解及CPK升高强相关024681 0 肌痛 横纹肌溶解 肌酸磷酸激酶升高普伐他汀 辛伐他汀 阿托伐他汀 瑞舒伐他汀Proportional reporting ratio (PRR) 注：Proportional reporting ratio (PRR) ：比例报告比，一种广泛应用的算法提取规则信号：药物相关的不良反应事件 SLD_LPT_140911_4188 有效期：2015年 9月10日 2012FDA不良事件报告系统数据分析：不同他汀的肌肉安全性 调查分析是在大型、异质“真实世界”患者人群中进行的，分析自2005年7月1日至2011年3月31日七年的不良事件病例报告。 在不良事件的不同类别中，以最高风险的他汀作为风险等级的参考值为100，其他他汀均与这个参考值进行比较 调查收集了与所有他汀相关的每年的“主要怀疑”病例报告总数：横纹肌溶解，肌痛肌病肌炎的复合事件，非肌肉相关的不良事件，恶心症状 1 0 .7 8 0 .9 1 10 .6 9 1 1 0 .60 .5 7 0 .6 7 0 .3 8 0 .5 60 .2 0 .1 7 0 .1 6 0 .1 80 .1 8 0 .5 4 0 .7 1 0 .1 80 .0 5 0 .2 1 0 .1 4 0 .0 600 .20 .40 .60 .811 .2 肌痛 肌病 横纹肌溶解 关节及肌腱瑞舒伐他汀 氟伐他汀 阿托伐他汀 普伐他汀 辛伐他汀 洛伐他汀相对风险PLoS ONE 2012;7(8):e42866 SLD_LPT_140911_4188 有效期：2015年 9月10日 2010FDA安全公告：高剂量辛伐他汀增加肌肉损伤风险FDA2010年3月19日公告：基于既往大型临床研究数据和其他数据来源，FDA警告公众：服用大剂量辛伐他汀（80mg）显著增加肌肉损伤风险 http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm204882.htm SLD_LPT_140911_4188 有效期：2015年 9月10日 荟萃分析：阿托伐他汀肌肉安全性良好0% 0.06% 10mg 80mg阿托伐他汀组持续CK大于10ULN的发生率1.36% 1.5%10mg 80mg阿托伐他汀组治疗相关肌痛的发生率对49项阿托伐他汀高质量研究的回顾性分析，n=14236，使用阿托伐他汀治疗2周到32个月，对比阿托伐他汀10mg、80mg和安慰剂的安全性Am J Cardiol 2006;97:6167 SLD_LPT_140911_4188 有效期：2015年 9月10日肾脏安全性 SLD_LPT_140911_4188 有效期：2015年 9月10日 2011FDA不良事件报告数据分析：不同他汀的肾脏安全性 四类他汀都检测到急性肾衰的信号，但阿托伐他汀与急性肾衰的相关性处于临界值 未检测到阿托伐他汀的非急性肾衰和血肌酐水平升高信号 00 .511 .52 急性肾衰 非急性肾衰 血肌酐升高普伐他汀 辛伐他汀 阿托伐他汀 瑞舒伐他汀Proportional reporting ratio (PRR) 未检测到 未检测到PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. 信号：药物相关的不良反应事件 SLD_LPT_140911_4188 有效期：2015年 9月10日 CARDS亚组分析：阿托伐他汀对伴有蛋白尿的糖尿病患者肾脏安全性良好 CARDS研究肾病亚组分析比较阿托伐他汀10mg/d与安慰剂对糖尿病伴CKD人群蛋白尿、eGFR和心血管事件风险的影响eGFR自基线的人均年变化 （mL/min/1.73m2 ） 伴正常蛋白尿的阿托伐他汀组伴蛋白尿的阿托伐他汀组 伴正常蛋白尿的安慰剂组伴蛋白尿的安慰剂组 Am J Kidney Dis 2009;54(5):810-9. 在基线伴有蛋白尿人群中，阿托伐他汀组eGFR每年少降低0 .3 8 mL/min/1 .7 3 m2 （9 5 CI,0 .0 4 -0 .7 2 ; P=0 .0 3 ） SLD_LPT_140911_4188 有效期：2015年 9月10日 Mayo Clin Proc. 2008;83(8):870-879. 阿托伐他汀10mg/d阿托伐他汀80mg/d 随访时间（月）eGFR自基线的变化（最小二乘法调整后） （mL/min/1.73 m2 ）基线研究结束 TNT研究：阿托伐他汀80mg强化治疗对DM+CHD患者的eGFR无不良影响TNT研究入选10,001例CHD患者，其中1501例合并糖尿病（1431例有肾功能数据记录）。CKD定义为eGFR3月 瑞舒伐他汀 20 mg瑞舒伐他汀10 mg瑞舒伐他汀 40 mg周次 0 4 52阶段 1 阶段 2主要终点：自基线到52周的尿蛋白/肌酐比值改变次要终点： 自基线到26、52周的肾功能和血脂变化的关系评估 自基线到26周和52周的GFR改变高胆固醇血症+中度蛋白尿合并糖尿病(N=353)1 型或2型糖尿病空腹LDL-C 90 mg/dL中度蛋白尿接受ACEI和/或ARB治疗3月 PLANET研究基金来自于阿斯利康公司1. http:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00296374?term=PLANET8(3 Suppl):S17-29. 考虑到他汀在有治疗指征的患者中明确的心血管事件一级和二级预防获益，临床实践推荐无需更改，仅对被认为有可能在他汀类初次治疗前后增加糖尿病风险的患者检测糖化血红蛋白及空腹血糖。 现有数据表明，在一级和二级预防中，使用他汀类药物或强化他汀治疗时每增加1例糖尿病患者约可避免数例心血管事件。使用他汀类药物会增加糖尿病风险可能仅限于具有糖尿病高危因素者。 SLD_LPT_140911_4188 有效期：2015年 9月10日 2014年美国脂质学会(NLA)他汀安全性评估报告：对无糖尿病患者起始他汀治疗的推荐1. 评估糖尿病和CVD风险，在那些糖尿病风险增高的患者中，考虑在他汀治疗前检测快速血糖和糖化血红蛋白（HbA1C）2. 强调在他汀治疗前和治疗过程中维持体重、饮食和体育活动的重要性，以降低糖尿病风险，同时也降低CVD风险。每次随访都在标准情况下（禁食、无外套，不穿鞋）测体重，考虑测量腰围。3. 根据现行指南使用他汀以降低CVD风险，除非有禁忌症 4. 如果在治疗中出现糖尿病，根据患者情况考虑减轻体重和降糖药治疗，以控制血糖和HbA1C。酌情考虑提供饮食和行为咨询J Clin Lipidol. 2014 May-Jun;8(3 Suppl):S1-S81. SLD_LPT_140911_4188 有效期：2015年 9月10日种族差异 SLD_LPT_140911_4188 有效期：2015年 9月10日 阿托伐他汀10-80mg在亚裔和非亚裔人群拥有一致的安全性回顾性分析，入选63项立普妥随机对照研究，共77,949例患者数据，其中3191例为亚裔患者，评估立普妥在亚裔人群与全部研究人群相比的安全性总体安全性 不良事件 亚裔人群与全部研究人群相似严重不良事件由于不良事件/严重不良事件退出研究治疗相关的严重不良事件 亚裔人群非常罕见 不良事件（全因死亡和治疗相关）与剂量的相关性 无剂量相关性肝脏安全性 ALT/AST3倍正常上限 亚裔人群与全部研究人群相似肌肉安全性 肌病 亚裔人群仅1例横纹肌溶解 亚裔人群无CK10倍正常上限 亚裔人群8例 1. Chan J et al. Poster GW23-e2689, presented at the 23rd Great Wall International Congress of Cardiology (GW-ICC) Beijing, China.2. 立普妥产品说明书. 2014年7月11日版立普妥产品说明书提示，立普妥偶可引起肌病。详细不良反应及处理请参考说明书 SLD_LPT_140911_4188 有效期：2015年 9月10日 2012年瑞舒伐他汀提交FDA说明书：应充分考虑瑞舒伐他汀的人种差异在亚洲人群，由于血浆浓度的增加，建议使用瑞舒伐他汀5mg/d为起始剂量。用20mg/d治疗亚裔人群仍没有足够控制血脂时，应该考虑系统暴露增加的风险药代动力学研究表明，瑞舒伐他汀 在亚洲人群中的血药浓度对比白种人约增加2倍http:/www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.Label_ApprovalHistory#apphist SLD_LPT_140911_4188 有效期：2015年 9月10日 EMA（欧盟药品管理局）：瑞舒伐他汀40mg禁用于亚裔人群 1. 2013 Crestor PI revised August 20142. CRESTOR SmPC May 2013 available at http:/www.medicines.org.uk/emc/document.aspx?documentid=11976# 2013瑞舒伐他汀英文说明书1 2013ElectronicMedicineCompendium(UK)英国电子药品摘要2ThemeGallery is a Design Digital Content 8(3 Suppl):S1-S81. SLD_LPT_140911_4188 有效期：2015年 9月10日 立普妥简明处方 立普妥 产品说明书. 2 0 1 4 年7 月1 1 日版. 商品名：立普妥通用名：阿托伐他汀钙片性状：白色椭圆形薄膜衣片。规格：1 0 mg，2 0 mg，4 0 mg，主要成分：阿托伐他汀钙适应症：高胆固醇血症：原发性高胆固醇血症患者，包括家族性高胆固醇血症（杂合子型）或混合性高脂血症（相当于Fredrickson分类的a和b型）患者，如果饮食治疗和其他非药物治疗疗效不满意，应用本品可治疗其总胆固醇升高、低密度脂蛋白胆固醇升高、载脂蛋白B升高和甘油三酯升高。在纯合子家族性高胆固醇血症患者，阿托伐他汀钙可与其他降脂疗法合用或单独使用，以降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。冠心病：冠心病或冠心病等危症（如：糖尿病，症状性动脉粥样硬化性疾病等）合并高胆固醇血症或混合型血脂异常的患者，用于降低非致死性心肌梗死的风险、降低致死性和非致死性卒中的风险、降低血管重建术的风险、降低因充血性心力衰竭而住院的风险、降低心绞痛的风险。用法用量：本品常用的起始剂量为1 0 mg，每日一次。剂量范围是每日1 0 -8 0 mg。不受时间和进食限制。 原发性高胆固醇血症和混合性高胆固醇血症：1 0 mg，每日一次；杂合子型家族性高胆固醇血症：初始1 0 mg/日，以每4周为间隔逐步调整剂量至4 0 mg/日，如果未达到满意疗效，可将剂量调整至最大剂量8 0 mg/日或以4 0 mg每日一次配用胆酸螯合剂治疗；纯合子型家族性高胆固醇血症：推荐剂量1 0 -8 0 mg/日。肾功能不全患者用药剂量：肾脏疾病既不会对本品的血浆浓度产生影响，也不会对其降脂效果产生影响，所以无需调整剂量。禁忌证：禁用于活动性肝病，包括原因不明的肝脏转氨酶持续升高；对本品的任何成分过敏者；以及妊娠及哺乳期妇女。 警告：无 药物相互作用：与他汀类可能产生相互作用的药物包括：人免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制剂（如洛匹那韦、达芦那韦、利托那韦）、咪唑类抗真菌药（如伊曲康唑、酮康唑）、大环内酯类抗感染药（如红霉素、克拉霉素、泰利霉素）、贝特类调脂药（如吉非贝特、苯扎贝特）、烟酸、奈法唑酮、环孢素、胺碘酮、地尔硫卓、夫地西酸等。在应用他汀类药物治疗期间，与下列药物合用可增加发生肌病的危险性，如：纤维酸衍生物、调脂剂量的烟酸、环孢霉素或细胞色素P4 5 0 3 A4（CYP 3 A4）强抑制剂（如克拉霉素、人免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制剂及伊曲康唑） 药物过量：本品尚无特殊治疗措施。一旦出现药物过量，患者应根据需要采取对症治疗及支持性治疗措施。由于立普妥与血浆蛋白广泛结合，血液透析不能明显增加立普妥的清除。 不良反应：在不考虑因果关系的情况下，最常见的不良反应为鼻咽炎、关节痛、腹泻、四肢痛和泌尿道感染。 注意事项： 骨骼肌：与环孢霉素A、贝特类药物、红霉素、克拉霉素、HIV蛋白酶抑制剂、烟酸或咪唑类抗真菌药联用可能增加肌病的危险，应认真监测患者的肌肉体征和症状，并定期测定肌酸磷酸激酶，如该酶水平显著升高或确诊/疑诊肌病，应中断治疗。肝功能异常：治疗前建议进行肝酶检测，此后根据临床指征重复检测。治疗过程中，如果发生严重的肝损伤伴有临床症状和/或高胆红素血症或黄疸，立即停止治疗。近期有卒中或短暂脑缺血发作患者中的应用：有出血性卒中和腔隙性卒中病史的患者应用本品可能增加出血性卒中的风险。糖代谢：他汀 类药品的上市后监测中有增加糖化血红蛋白和空腹血糖水平的报道。 详细资料参见药品说明书。 SLD_LPT_140911_4188 有效期：2015年 9月10日谢谢！