淋巴瘤分子诊断临床应用

Confidential 1 新 一 代 分 子 诊 断 技 术 在 淋 巴 瘤 诊 断 中 的 应 用上 海 源 奇 生 物 医 药 科 技 有 限 公 司张 文 晶 Confidential 2 为 什 么 淋 巴 瘤 很 复 杂 ?n来 源 于 不 同 分 化 阶 段 细 胞 形 成 的 恶性 克 隆 性 疾 病 ， 异 质 性 大 n新 的 淋 巴 瘤 分 类 将 不 同 特 点 的 淋 巴 瘤定 义 为 不 同 疾 病 淋 巴 瘤 细 胞 Confidential 3 淋 巴 瘤 的 诊 断 及 分 类 历 史q早 期 ， 淋 巴 瘤 的 诊 断 及 分 类 主 要 根 据 组 织 形 态 学 和 自 然 病 程 的 发 展 过 程q 1994 年 ， “ REAL” (The Revised European American Lymphoma Classification)分 类 将 形 态 学 、 免 疫 表 型 、 分 子 遗 传 及 临 床 特 点 结 合 起 来 ， 从 而 把 淋 巴 瘤 分 类 为 不 同 的 亚 型 ， 并 通 过 临 床 验 证q 2008 年 ， WHO 根 据 细 胞 免 疫 学 的 研 究 和 分 子 学 特 征 性 标 志 的 发 现 ， 将 分类 作 了 进 一 步 的 修 订 q 2016年 ， 进 一 步 进 行 了 修 订 3 Confidential 4 WHO淋 巴 组 织 肿 瘤 分 类 (2016) 慢 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 /小 淋 巴 细 胞 淋 巴瘤 （ CLL/SLL) 单 克 隆 B淋 巴 细 胞 增 多 (MBL) B细 胞 前 淋 巴 细 胞 白 血 病 脾 边 缘 区 淋 巴 瘤 毛 细 胞 白 血 病 脾 B细 胞 淋 巴 瘤 /白 血 病 ， 未 分 类 淋 巴 浆 细 胞 淋 巴 瘤 (LPL) 意 义 未 明 的 单 克 隆 丙 种 球 蛋 白 病 （MGUS） ， IgM Mu重 链 病 Alpha重 链 病 Gamma重 链 病 意 义 未 明 的 单 克 隆 丙 种 球 蛋 白 病 （MGUS） ， IgG/A 浆 细 胞 骨 髓 瘤 孤 立 性 骨 浆 细 胞 瘤 髓 外 浆 细 胞 瘤 单 克 隆 免 疫 球 蛋 白 沉 积 病 粘 膜 相 关 淋 巴 组 织 结 外 边 缘 区 淋 巴 瘤 (MALT淋 巴 瘤 ) 结 内 边 缘 区 淋 巴 瘤 （ NMZL） 滤 泡 性 淋 巴 瘤 （ FL） 儿 童 型 滤 泡 性 淋 巴 瘤 伴 有 IRF4重 组 的 大 B淋 巴 瘤 原 发 于 皮 肤 的 滤 泡 中 心 淋 巴 瘤 套 细 胞 淋 巴 瘤 弥 漫 大 B细 胞 淋 巴 瘤 （ DLBCL）， NOS T细 胞 /组 织 细 胞 丰 富 的 大 B细 胞淋 巴 瘤 原 发 于 中 枢 神 经 系 统 的 DLBCL 原 发 于 皮 肤 的 DLBCL， 腿 型 EBV阳 性 的 DLBCL， NOS EBV阳 性 的 粘 膜 皮 肤 溃 疡 与 慢 性 炎 症 相 关 的 DLBCL 淋 巴 样 肉 芽 肿 病 原 发 于 纵 隔 （ 胸 腺 ） 的 大 B细 胞淋 巴 瘤 血 管 内 大 B细 胞 淋 巴 瘤 ALK阳 性 的 大 B细 胞 淋 巴 瘤 浆 母 细 胞 性 淋 巴 瘤 原 发 性 渗 出 性 淋 巴 瘤 HHV8阳 性 的 DLBCL， NOS 伯 基 特 淋 巴 瘤 伴 有 11q异 常 的 伯 基 特 样 淋 巴 瘤 高 级 别 B细 胞 淋 巴 瘤 ， 伴 有 MYC和 BCL2和 /或 BCL6重 组 高 级 别 B细 胞 淋 巴 瘤 ， NOS B细 胞 淋 巴 瘤 ， 不 能 分 类 型 ， 具有 介 于 弥 漫 大 B细 胞 淋 巴 瘤 与 典型 霍 奇 金 病 之 间 的 成 熟 B细 胞 淋 巴 瘤 *T细 胞 前 淋 巴 细 胞 性 白 血 病*T细 胞 大 颗 淋 巴 细 胞 性 白 血 病*NK细 胞 性 慢 性 淋 巴 细 胞 增 殖 性 疾 病 *侵 袭 性 NK细 胞 白 血 病 *儿 童 系 统 性 EB病 毒 阳 性 的 T细 胞 淋 巴 瘤 *种 痘 水 疱 病 样 淋 巴 组 织 增 殖 性 疾 病*成 人 T细 胞 白 血 病 /淋 巴 瘤 *结 外 NK/T细 胞 淋 巴 瘤 ， 鼻 型 *肠 道 病 相 关 性 T细 胞 淋 巴 瘤 *单 型 性 亲 上 皮 肠 道 T细 胞 淋 巴 瘤 （ 原 EATL II型 ）* 胃 肠 道 惰 性 T细 胞 淋 巴 组 织 增 殖 性 疾 病*肝 脾 T细 胞 淋 巴 瘤 *皮 下 脂 膜 炎 样 T细 胞 淋 巴 瘤 *蕈 样 真 菌 病 *Szary 综 合 征*原 发 于 皮 肤 的 CD30阳 性 的 T细 胞 增 殖 性 疾 病 *原 发 于 皮 肤 的 gamma-delta- T细 胞 淋 巴 瘤 *原 发 于 皮 肤 的 CD8阳 性 侵 袭 性 嗜 表 皮 的 细 胞 毒 性 T细 胞 淋 巴 瘤 *原 发 于 皮 肤 的 肢 端 CD8阳 性 T细 胞 淋 巴 瘤 *原 发 于 皮 肤 的 CD4阳 性 小 /中 间 T细 胞 增 殖 性 疾 病 * 外 周 T细 胞 淋 巴 瘤 ， NOS *血 管 免 疫 母 细 胞 性 T细 胞 淋 巴 瘤 *滤 泡 性 T细 胞 淋 巴 瘤*伴 有 TFH表 型 的 淋 巴 结 外 周 T细 胞 淋 巴 瘤*间 变 性 大 细 胞 性 淋 巴 瘤 ， ALK阳 性*间 变 性 大 细 胞 性 淋 巴 瘤 ， ALK阴 性*隆 胸 相 关 间 变 性 大 细 胞 性 淋 巴 瘤 *霍 奇 金 淋 巴 瘤*结 节 淋 巴 细 胞 为 主 型 霍 奇 金 淋 巴 瘤 *典 型 霍 奇 金 淋 巴 瘤*结 节 硬 化 型 典 型 霍 奇 金 淋 巴 瘤 *富 含 淋 巴 细 胞 的 典 型 霍 奇 金 淋 巴 瘤 *混 合 细 胞 性 典 型 霍 奇 金 淋 巴 瘤 *淋 巴 细 胞 消 减 型 典 型 霍 奇 金 淋 巴 瘤 *移 植 后 淋 巴 细 胞 增 殖 性 疾 病 (PTLD)*浆 细 胞 增 生 *传 染 性 单 核 细 胞 增 多 样 PTLD * 旺 炽 型 滤 泡 增 生 型*多 形 性 PTLD *单 一 形 态 的 PTLD (B- 及 T/NK-细 胞 型 ) *典 型 霍 奇 金 淋 巴 瘤 类 型 PTLD 成 熟 T/NK细 胞 HL和 PTLD Confidential 5 分子生物学检测在淋巴瘤诊断和治疗中的意义成 熟 B成 熟 T/NKHL/PTLD患 者 化 疗靶 向 治 疗免 疫 治 疗HSCT 巩 固 治 疗疗效评价 预后分析复发监测微小残留病检测（MRD)准确、特异、敏感、快速、经济适用鉴别诊断危险度分层靶向药物选择疗效评价预后分析复发监测微小残留病检测（ Confidential 6 检 测 项 目 基 因 基 因 区 域 试 剂 盒B淋 巴 瘤(IG genes) IGH:(HA,HB,HC,HD,HE) VH-JH和 DH-JH IGH： IGHIGK:(KA,KB) V-J IGK： IGIGL:(IGL) V-J IGL:IGT淋 巴 瘤(TCR genes) TCRB:(BA,BB,BC) V-J和 D-J TCRB：TCRTCRG:(GA,GB) V-J TCRG：TCRTCRD:(TCRD) V-J,D-D,D-J,和 V-D TCRD:TCR淋 巴 瘤 检 测 基 因 Confidential 77 NHL的 各 亚 型 ： 按 发 生 频 率 排 列（ 全 球 9个 医 学 中 心 ， 1400例 ) 2%2% 2%2% 1% 2% Confidential 8 DLBCL的 发 生 干 细 胞 前 B细 胞 B1细 胞 活 化 的 淋 巴 样 母 细 胞免 疫 母 细 胞 浆 细 胞边 缘 带 细 胞生 发 中 心 淋 巴 结抗 原 刺 激滤 泡 母 细 胞 中 心 母 细 胞 中 心 细 胞生 发 中 心 DLBCL非 生 发 中 心 DLBCL Confidential 9Semin Hematol. 2015 April ; 52(2): 6776Clin Cancer Res. 2016 Jan 27. DLBCL不 同 亚 型 存 在 不 同 突 变 基 因 Confidential 10 MYD88和 CD79B与 DLBCLn 在 DLBCL患 者 中 ， MYD88基 因 和 CD79B基 因 突 变大 部 分 出 现 在 ABC型 的 患 者n 伴 有 该 基 因 突 变 的 DLCBL患 者 其 发 病 年 龄 明 显 高 于未 突 变 者 ， 这 与 ABC型 DLBCL患 者 随 着 年 龄 增 加 该突 变 发 生 频 率 升 高 一 致 。 Blood Cancer J. 2013 Sep; 3(9): e139. Confidential 11 MYD88 L256P可 作 为 WM/LPL的 鉴 别 诊 断 标 志n MYD88是 一 种 接 头 蛋 白 ， 在 TOLL样 受 体 受 到 刺 激 后 能 够 激 活 NF-KB和 JAK-STAT信 号 通 路n 淋 巴 浆 细 胞 淋 巴 瘤 (LPL)是 具 有 浆 细 胞 样 分 化 特 征 的 小 B细 胞 淋 巴 瘤 ， 通 常 累及 骨 髓 ， 淋 巴 结 和 脾n 常 伴 有 单 克 隆 丙 种 球 蛋 白 血 症 ， 多 数 为 IgM型 ， 少 数 为 IgG和 IgA， 其 中 95%的LPL累 及 骨 髓 ， 同 时 伴 有 IgM型 单 克 隆 丙 种 球 蛋 白 血 症 ， 被 称 为 华 氏 巨 球 蛋 白血 症 （ WM） 。 n 90 以 上 的 WM患 者 中 存 在 MYD88 L256P位 点 突 变 ， 而 其 他 淋 巴 增 殖 性 疾 病患 者 以 及 健 康 供 者 中 极 少 出 现 该 突 变 ， 因 此 MYD88-L256P突 变 有 利 于WM/LPL与 其 他 淋 巴 细 胞 疾 病 相 鉴 别 N Engl J Med. 2012;367(9):826-833 Confidential 12 HCL-Vn 占 10%的 HCLn 在 WHO2016年 分 类 中 ， 归 类 于 脾 B细 胞 淋 巴 瘤 /白 血 病 ， 未 分 类n 与 HCL不 同 之 处 ： 高 血 细 胞 计 数 Annex-1， CD25阴 性 BRAF基 因 野 生 型 约 50%的 患 者 出 现 MAP2K1突 变 对 PA方 案 容 易 产 生 耐 药 ， 恶 性 程 度 高 Nat Genet. 2014;46(1):8-10 中 国 B细 胞 慢 性 淋 巴 增 殖 性 疾 病 诊 断 专 家 共 识 (2014年 版 )MAP2K1突 变 位 点 BRAF、 MAP2K1可 作 为 HCL-V的 鉴 别 诊 断 标 志 Confidential 13Clin Cancer Res. 2014;20(20):5240-54 T细 胞 淋 巴 瘤 所 累 及 的 基 因 改 变 Confidential 14 中 国 人 群 NK/T淋 巴 瘤 常 见 突 变 Nat Genet. 2015 Sep;47(9):1061-6 Confidential 15 儿 童 T-ALL相 关 突 变 基 因 J Hematol Oncol. 2015 Apr 24;8:42 Confidential 16 分子生物学检测在淋巴瘤诊断和治疗中的意义成 熟 B成 熟 T/NKHL/PTLD患 者 化 疗靶 向 治 疗免 疫 治 疗HSCT 巩 固 治 疗疗效评价 预后分析复发监测微小残留病检测（MRD)准确、特异、敏感、快速、经济适用鉴别诊断危险度分层靶向药物选择疗效评价预后分析复发监测微小残留病检测（ Confidential 17 突 变 基 因 与 DLBCL预 后 的 关 系 Semin Hematol. 2015 April ; 52(2): 6776Clin Cancer Res. 2016 Jan 27. Confidential 18 滤 泡 淋 巴 瘤q 淋 巴 瘤 国 际 预 后 指 数 （ FLIPI） 年 龄 60岁 Ann Arbor 期 ； Hb120g/L； 乳 酸 脱 氢 酶 (LDH) 正 常 上 限 ； 受 累 淋 巴 结 枚 。 每 个 特 征 一 分 ， 根 据 得 到 的 总 分 ， 将 患 者 分 为 低 危（ 分 ） 、 中 危 （ 分 ） 和 高 危 组 （ 分 ） q 7个 基 因 的 突 变 状 态 和 临 床 风 险 因 素 的 整 合 可 改 善接 受 一 线 免 疫 化 疗 法 的 滤 泡 淋 巴 瘤 患 者 的 预 后 ，并 且 是 一 种 鉴 定 治 疗 失 败 高 危 风 险 亚 组 的 有 效 方法 。q 相 关 的 工 具 ： http:/www.glsg.de/m7-FLIPILancet Oncol. 2015;16(9):1111-1122 Confidential 19 基 因 突 变 可 以 帮 助 FL鉴 别 诊 断 和 预 后 分 期 n MLL2(89%)， EZH2 (7.2%), CREBBP (32.6%)， 突 变 在 FL中 是早 期 事 件n RRAGC只 存 在 于 FL，可 以 与 DLBCL鉴 别n EBF1、 MYD88、TNFAIP3突 变 是 晚 期 事件 ， 发 生 于 FL转 化 期Nature GeNetics 2014 46： 176-181Nature GeNetics 2016 48： 183-189J Clin Invest. 2012;122(10):3424-3431. Confidential 20 MYD88 L256P与 MGUSn MYD88-L256P也 是 IgM型 MGUS较 为 常 见 的 基 因 突变 （ 55%）n 高 MYD88-L256P表 达 量 容 易 向 WM转 化n MYD88-L256P与 临 床 特 征 、 预 后 具 有 相 关 性 ， 可作 为 疾 病 的 目 标 监 测 分 子 ， 评 估 疾 病 的 残 留 程 度 、 疗 效 反 应 。 Blood. 2013 Sep 26;122(13):2284-5 Confidential 21 CXCR4可 作 为 WM/LPL的 鉴 别 诊 断 和 治 疗 预 测 标 志n 趋 化 因 子 受 体 -4 (chemokine receptor-4， CXCR4)属 趋 化 因 子家 族 ， 为 G蛋 白 偶 联 的 7次 跨 膜 受 体 蛋 白 ， 基 质 细 胞 衍 生 因 子 -12是 该 受 体 的 唯 一 配 体n CXCR4突 变 出 现 30 以 上 的 LPL和 20%以 上 的 伴 有 IgM的MGUS患 者 中 ， 但 不 存 在 伴 有 IgA或 者 IgG的 MGUS患 者 中 ， 因 此 CXCR4突 变 可 作 为 此 类 疾 病 的 鉴 别 诊 断 标 志 。n Ibrutinib可 用 于 治 疗 WM患 者 。 MYD88和 CXCR4突 变 影 响 患者 对 这 种 药 物 的 缓 解 。 MYD88L265PCXCR4WT患 者 的 效 果 最 好（ 总 缓 解 率 100%， 主 要 缓 解 率 91.2%） ，MYD88L265PCXCR4WHIM患 者 总 缓 解 率 和 主 要 缓 解 率 分 别 为85.7%和 61.9%， MYD88WTCXCR4WT患 者 分 别 为 71.4%和28.6%。 Blood. 2014 Mar 13;123(11):1637-46 N Engl J Med 2015;372:1430-40 Confidential 22 TP53, NOTCH1, SF3B1, and BIRC3突 变 可 作 为 CLL/SLL预 后 标 志n CLL/小 淋 巴 细 胞 淋 巴 瘤 （ SLL） 是 主 要 发 生 在 中 老 年 人 群 的 一 种 成 熟 B淋巴 细 胞 克 隆 增 殖 性 肿 瘤 ， 以 淋 巴 细 胞 在 外 周 血 、 骨 髓 、 脾 脏 和 淋 巴 结 聚 集 为 特 征 。n CLL与 SLL的 主 要 区 别 在 于 前 者 主 要 累 及 外 周 血 和 骨 髓 ， 而 后 者 则 主 要 累 及淋 巴 结 和 骨 髓 。n 该 类 患 者 的 中 位 生 存 期 约 10年 ， 但 不 同 患 者 的 预 后 呈 高 度 异 质 性 。n 具 有 del（ 17p） 和 （ 或 ） p53 基 因 突 变 的 患 者 预 后 最 差 ；n del（ 11q） 是 另 一 个 预 后 不 良 标 志 ， 但 免 疫 化 疗 可 以 改 善 其 预后 。 治 疗 预 测 ：SF3B1突 变 或 BIRC3异 常 与 氟 达 拉 滨 耐 药 相 关 ；NOTCH1突 变 的 患 者 不 能 从 新 的 CD20单 抗 Ofatumumab中 获 益 ；抗 CD52单 抗 联 合 FC（ 氟 达 拉 滨 +环 磷 酰 胺 ） 方 案 可 克 服 TP53突变 对 CLL的 不 良 影 响 ；伴 有 SF3B1突 变 的 患 者 可 能 与 BTK抑 制 剂 耐 药 相 关 ， 但 却 可 从 抗CD52单 抗 中 获 益 。 Blood. 2013;121(8):1403-1412 Confidential 23 NOTCH1/2可 作 为 MCL治 疗 预 测 标 志n Notch基 因 编 码 一 类 高 度 保 守 的 细 胞 表 面受 体n Notch信 号 影 响 细 胞 正 常 形 态 发 生 的 多 个过 程 ， 包 括 多 能 祖 细 胞 的 分 化 、 细 胞 凋 亡 、细 胞 增 殖 及 细 胞 边 界 的 形 成 。 n NOTCH1/2突 变 出 现 10 左 右 的 MCL。n 具 有 NOTCH1/2突 变 的 肿 瘤 细 胞 表 现 出 更强 的 侵 袭 性 ， 并 且 与 总 生 存 期 较 差 相 关 。Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110(45):18250-18255 Blood. 2012;119(9):1963-1971.NOTCH1突 变 位 点 NOTCH2突 变 位 点NOTCH1突 变 与 MCL预 后 NOTCH2突 变 与 MCL预 后 Confidential 24 PTCL-NOS中 的 突 变 基 因 和 预 后 组 蛋 白 甲 基 化 通 路 （ MLL2、 KDM6A） 基 因 突 变 预 后 差突 变 基 因 分 布 和 频 率 Leukemia. 2015;29(1):237-241 Confidential 25 分子生物学检测在淋巴瘤诊断和治疗中的意义成 熟 B成 熟 T/NKHL/PTLD患 者 化 疗靶 向 治 疗免 疫 治 疗HSCT 巩 固 治 疗疗效评价 预后分析复发监测微小残留病检测（MRD)准确、特异、敏感、快速、经济适用鉴别诊断危险度分层靶向药物选择疗效评价预后分析复发监测微小残留病检测（ Confidential 26 与 淋 巴 瘤 靶 向 治 疗 相 关 的 基 因 突 变 Nat. Rev. Clin. Oncol. 11, 585596 (2014). Confidential 27 目前已通过FDA批准的靶向治疗药物 Confidential 28 套 餐 检 测 平 台 临 床 意 义T细 胞 淋 巴 瘤 热 点 30基 因 NGS 辅 助 临 床 诊 断 ，进 行 疾 病 分 型 ，临 床 预 后 判 断 ，指 导 靶 向 用 药B细 胞 淋 巴 瘤 热 点 47基 因 NGSNK/T细 胞 淋 巴 瘤 热 点 9基 因 NGS弥 漫 大 B细 胞 淋 巴 瘤 热 点 55基 因 NGS淋 巴 瘤 热 点 53基 因 NGS Confidential 29 淋 巴 瘤 热 点 53基 因序 号 检 测 基 因 序 号 检 测 基 因 序 号 检 测 基 因 序 号 检 测 基 因1 ARIDA 15 CREBBP 29 LYN 43 Pten2 ATM 16 CRLF2 30 MEF2B 44 PTPN13 BCL2 17 CXCR4 31 MYC 45 RHOA4 BCL6 18 EP300 32 MYD88 46 SOCS15 BIRC3 19 EPHA7 33 MYOM2 47 TAL16 BTG1 20 EZH2 34 NOTCH1 48 TEL7 CARD11 21 FAT1 35 NOTCH2 49 TET2 8 CCND1 22 FBXW7 36 PAX5 50 TNFAIP39 CD20(KRT20) 23 IDH2 37 PDGFRB 51 TP5310 CD58 24 IKZF1 38 PHF6 52 TRAF211 CD79A 25 JAK1 39 PIK3CA 53 WHSC112 CD79B 26 JAK2 40 PIM113 CDKN1A 27 KIT 41 PRDM114 CDKN2A 28 KMT2D 42 Ps6k Confidential 30 与 治 疗 相 关 的 基 因 ATM ATM在 Mantle细 胞 淋 巴 瘤 中 有 41%的 突 变 率 ， 在 生 发 中 心 B 细 胞 淋 巴 瘤 突 变 率 为 13.64%， 突 变 和 失 活 可 以 导 致 基 因 不 稳 定 性的 增 加 、 DNA双 链 断 裂 修 复 障 碍 ， 从 而 出 现 对 放 射 的 高 度 敏 感 。 因 此 ATM 基 因 突 变 可 作 为 预 测 放 疗 敏 感 性 的 分 子 标 志 物 之一 。BCL2 BCL2基 因 是 一 种 原 癌 基 因 ， 具 有 抑 制 凋 亡 的 作 用 。 BCL2抑 制 剂 obatoclax(GX15-070)可 以 与 许 多 BCL2家 族 成 员 结 合 ， 包 括BCL2、 BCL-XL和 MCL-1。 期 试 验 中 ， GX15-070联 合 氟 达 拉 滨 、 利 妥 昔 单 抗 治 疗 复 发 CLL， 有 54 患 者 达 部 分 缓 解 。Navitoclax（ ABT-263） 与 BCL家 族 蛋 白 均 有 较 高 的 亲 和 性 ， 并 与 蛋 白 酶 抑 制 剂 、 抗 CD20抗 体 有 协 同 抗 肿 瘤 作 用 。BCL6 BCL6编 码 一 个 锌 指 蛋 白 , 属 于 一 种 转 录 抑 制 因 子 。 BCL6抑 制 剂 可 能 对 携 带 此 突 变 的 淋 巴 瘤 患 者 有 效 。CARD11 CARD11基 因 属 于 膜 相 关 鸟 苷 酸 激 酶 家 族 成 员 ， 通 过 与 B 细 胞 淋 巴 瘤 10(BCL10)、 黏 膜 相 关 淋 巴 样 组 织 淋 巴 瘤 基 因 1(MALT1) 组 成 CARMA-BCL10-MALT1(CBM) 复 合 体 参 与 人 核 转 录 因 子 B(NF- B) 的 激 活 过 程 , 从 而 发 挥 其 生 物 学 功 能 。 MALT1抑 制 剂可 能 对 携 带 此 突 变 的 淋 巴 瘤 患 者 有 效CD79A BCR通 路 中 信 号 传 导 的 组 成 分 子 ， BTK， SYK， PRC抑 制 剂 对 携 带 此 类 突 变 的 淋 巴 瘤 患 者 有 效CD79B BCR通 路 中 信 号 传 导 的 组 成 分 子 ， BTK， SYK， PRC抑 制 剂 对 携 带 此 类 突 变 的 淋 巴 瘤 患 者 有 效CREBBP CREBBP属 于 KAT3家 族 的 组 蛋 白 /蛋 白 赖 氨 酸 乙 酰 转 移 酶 ， 组 蛋 白 去 乙 酰 化 酶 抑 制 剂 （ HDACI） 通 过 抑 制 组 蛋 白 去 乙 酰 化 ， 从而 开 放 染 色 质 构 型 ， 解 除 低 乙 酰 化 对 基 因 转 录 的 抑 制 ， 使 异 常 沉 默 的 基 因 得 以 重 新 表 达 ， 可 能 对 携 带 此 突 变 的 淋 巴 瘤 患 者有 效 。CRLF2 CRLF2 是 细 胞 因 子 受 体 基 因 ， 其 异 常 导 致 CRLF2 受 体 自 身 激 活 突 变 ， 并 激 活 JAK， 导 致 JAK 突 变 ， 引 起 JAK-STAT 信 号 通 路 持续 活 化 ， JAK抑 制 剂 对 此 类 突 变 有 效 。CXCR4 CXCR4拮 抗 剂 在 体 内 、 体 外 均 具 有 一 定 程 度 的 抗 淋 巴 瘤 效 应 ， 且 可 加 大 利 妥 昔 单 抗 对 NHL 治 疗 作 用 。 普 乐 沙 福 作 为 CXCR4强有 力 的 拮 抗 剂 在 NHL患 者 造 血 干 细 胞 动 员 中 的 贡 献 不 容 忽 视 ， 其 与 粒 细 胞 集 落 刺 激 因 子 联 用 进 行 成 人 造 血 干 细 胞 动 员 的 方案 已 获 得 美 国 食 品 药 品 管 理 局 和 欧 洲 药 物 管 理 局 的 批 准 ， 使 更 多 的 NHL 患 者 进 行 造 血 干 细 胞 移 植 治 疗 成 为 可 能 。EP300 EP300属 于 KAT3家 族 的 组 蛋 白 /蛋 白 赖 氨 酸 乙 酰 转 移 酶 ， 组 蛋 白 去 乙 酰 化 酶 抑 制 剂 （ HDACI） 通 过 抑 制 组 蛋 白 去 乙 酰 化 ， 从而 开 放 染 色 质 构 型 ， 解 除 低 乙 酰 化 对 基 因 转 录 的 抑 制 ， 使 异 常 沉 默 的 基 因 得 以 重 新 表 达 ， 可 能 对 携 带 此 突 变 的 淋 巴 瘤 患 者有 效 。EZH2 EZH2突 变 为 功 能 获 得 型 突 变 ， 应 用 EZH2小 分 子 抑 制 剂 (DZNep、 EI1、 EPZ005687、 EPZ6438、 GSK126等 )， 可 以 直 接 抑 制 EZH2转 移 酶 的 活 性 ， 降 低 H3K27me3水 平 ， 恢 复 沉 默 的 PRC2靶 基 因 ， 能 够 有 效 的 抑 制 EZH2突 变 的 淋 巴 瘤 细 胞 系 的 增 殖 ， 目 前 的 新药 研 究 已 经 进 入 期 和 期 临 床 试 验 阶 段 。 Confidential 31 与 治 疗 相 关 的 基 因IDH2 IDH2是 一 类 参 与 细 胞 有 氧 代 谢 三 羧 酸 循 环 的 酶 家 族 成 员 之 一 ， IDH2突 变 抑 制 剂 对 对 携 带 此 突 变 的 淋 巴 瘤 患 者 有 效 。JAK2 鲁 索 利 替 尼 （ ruxolitinib） 是 第 一 个 通 过 美 国 FDA 认 证 的 用 于 治 疗 血 液 系 统 肿 瘤 的 JAK2 抑 制 剂 类 药 物 ， 已 进 入四 期 临 床 试 验 ， 用 于 患 者 治 疗 ， 能 够 减 轻 疾 病 相 关 的 症 状 ， 提 高 患 者 的 生 存 质 量 。 此 外 ， STAT抑 制 剂 对 携 带 此 突变 的 患 者 有 效 。MEF2B MEF2B属 于 MADS-box转 录 因 子 家 族 ， 可 以 直 接 激 活 正 常 的 生 发 中 心 B细 胞 中 原 癌 基 因 BCL-6的 表 达 ， BCL6抑 制 剂 对 携带 此 突 变 的 淋 巴 瘤 患 者 有 效 。MYC Myc 基 因 是 一 种 核 蛋 白 类 的 原 癌 基 因 ， BET抑 制 剂 和 蛋 白 翻 译 抑 制 剂 对 携 带 此 类 突 变 的 淋 巴 瘤 患 者 有 效 。MYD88 MyD88 作 为 一 种 衔 接 蛋 白 ， 通 过 TIR区 域 ( Toll /IL-1 receptor， TIR) 与 TLRs /IL-1R结 合 ， 向 胞 内 传 递 信 号 ，激 活 核 因 子 - B ( NF- B) 。 IRAK1/4抑 制 剂 对 携 带 此 类 突 变 的 淋 巴 瘤 患 者 有 效 。NOTCH1 NOTCH抑 制 剂 对 对 携 带 此 突 变 的 淋 巴 瘤 患 者 有 效 。NOTCH2 NOTCH抑 制 剂 对 对 携 带 此 突 变 的 淋 巴 瘤 患 者 有 效 。PTPN1 JAK2抑 制 剂 和 STAT抑 制 剂 对 携 带 此 突 变 的 淋 巴 瘤 患 者 有 效 。SOCS1 JAK2抑 制 剂 和 STAT抑 制 剂 对 携 带 此 突 变 的 淋 巴 瘤 患 者 有 效 。TNFAIP3 TNFAIP3是 一 个 肿 瘤 抑 制 基 因 ， 是 NF-KB激 活 的 负 调 控 因 子 ,可 以 抑 制 TNF受 体 (TNFR)和 Toll样 受 体 (TLR)诱 导 的 NF-kB激 活 ， 蛋 白 酶 抑 制 剂 对 携 带 此 类 突 变 的 淋 巴 瘤 患 者 有 效 。 Confidential 32 与 鉴 别 诊 断 相 关 的 基 因BCL2 BCL2基 因 是 一 种 原 癌 基 因 ， 具 有 抑 制 凋 亡 的 作 用 。 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 和 非 何 杰 金 氏 淋 巴 瘤 t(14;18)染 色 体 易位 ， 产 生 IgH/ BCL2融 合 基 因 ， 是 诊 断 这 一 类 淋 巴 瘤 的 重 要 依 据 。BCL6 BCL6编 码 一 个 锌 指 蛋 白 , 属 于 一 种 转 录 抑 制 因 子 。 BCL6是 生 发 中 心 来 源 的 淋 巴 瘤 尤 其 是 DLBCL的 特 异 性 标 志 。BCL6的 突 变 导 致 FLs 转 变 成 DLBCL， BCL6的 第 1 个 内 含 子 的 397 位 以 及 423 443 bp 区 域 突 变 是 大 B 细 胞 淋 巴 瘤的 特 异 性 标 志 。BIRC3 BIRC3， 又 称 细 胞 凋 亡 抑 制 蛋 白 -2(inhibitor ofapoptosisProtein-2, c-IAP2)是 细 胞 凋 亡 抑 制 蛋 白 (IAPs)家 族的 重 要 组 成 部 分 , t(11, 18)(q21;q21)易 位 产 生 c-IAP2 /MALT1融 合 蛋 白 可 激 活 NF- B途 径 引 起 恶 性 细 胞 转 化 和淋 巴 瘤 进 展 ， 可 作 为 诊 断 这 一 类 淋 巴 瘤 的 重 要 依 据 。CARD11 CARD11基 因 属 于 膜 相 关 鸟 苷 酸 激 酶 家 族 成 员 ， 通 过 与 B 细 胞 淋 巴 瘤 10(BCL10)、 黏 膜 相 关 淋 巴 样 组 织 淋 巴 瘤 基 因1(MALT1) 组 成 CARMA-BCL10-MALT1(CBM) 复 合 体 参 与 人 核 转 录 因 子 B(NF- B) 的 激 活 过 程 , 从 而 发 挥 其 生 物学 功 能 。 CARD11突 变 发 生 在 卷 曲 螺 旋 区 域 ， 多 见 于 DBLCL的 ABC亚 型 ， 增 强 了 该 区 域 在 CARD11功 能 方 面 的 重 要 性 ，因 此 此 类 突 变 可 能 有 助 于 与 其 他 类 型 的 鉴 别CCND1 90% MCL 有 t（ 11； 14） （ q13； q32） 染 色 体 易 位 ， 致 Cyc1inD1 基 因 过 度 表 达 ， CyclinD1 蛋 白 阳 性 有 利 于 MCL 的 诊 断 。 此 外 ， MCL中 还 存 在 包 括 ATM、 CCND1、 POT1、 RB1在 内 的 多 种 突 变 ， 并 且 突 变 频 率 与 细 胞 来 源 所 致 的 染色 质 开 放 程 度 高 度 相 关 ， 因 此 出 现 此 类 突 变 可 作 为 与 其 他 类 型 的 鉴 别 。KRT20cd20 KRT20属 于 角 蛋 白 家 族 ， 参 与 表 皮 细 胞 纤 毛 结 构 完 整 性 调 节 ， 同 时 也 是 细 胞 完 整 性 的 维 持 蛋 白 。 参 与 凋 亡 调 节 ，刺 激 应 激 。 KRT20突 变 多 发 生 于 边 缘 区 淋 巴 瘤 ， 可 作 为 和 其 他 类 型 的 鉴 别 诊 断CREBBP CREBBP属 于 KAT3 家 族 的 组 蛋 白 /蛋 白 赖 氨 酸 乙 酰 转 移 酶 ， CREBBP的 失 活 突 变 大 多 发 生 在 B细 胞 NHL最 常 见 的 两 种类 型 DLBCL 和 FL中 ， 因 此 突 变 可 能 有 助 于 与 其 他 类 型 的 NHL鉴 别CRLF2 CRLF2 是 细 胞 因 子 受 体 基 因 ， 其 异 常 导 致 CRLF2 受 体 自 身 激 活 突 变 ， 并 激 活 JAK， 导 致 JAK 突 变 ， 引 起 JAK-STAT 信 号 通 路 持 续 活 化 ， 因 此 此 类 突 变 有 助 于 Ph样 ALL的 诊 断EP300 EP300属 于 KAT3 家 族 的 组 蛋 白 /蛋 白 赖 氨 酸 乙 酰 转 移 酶 ， EP300的 失 活 突 变 大 多 发 生 在 B细 胞 NHL最 常 见 的 两 种 类型 DLBCL 和 FL中 ， 因 此 突 变 可 能 有 助 于 与 其 他 类 型 的 NHL鉴 别FBXW7 Fbxw7 的 突 变 广 泛 见 于 各 器 官 部 位 ， 其 中 在 T-ALL（ 31%） 和 胆 管 癌 （ 35%） 中 更 是 高 频 发 生 突 变 ， 未 发 现 Fbxw7 突 变 的 肿 瘤 有 急 性 髓 性 白 血 病 （ AML） 和 多 发 性 骨 髓 瘤 ， 可 据 此 进 行 鉴 别 诊 断 。 Confidential 33 与 鉴 别 诊 断 相 关 的 基 因JAK2 JAK2V617F 为 MPNs 的 高 突 变 位 点 ， 约 76% 的 真 性 红 细 胞 增 多 症 （ polycythemia vera, PV） 及 60% 的 特 发 性血 小 板 增 多 症 （ essential thrombocythemia, ET） 和 37.5% 特 发 性 骨 髓 纤 维 化 （ primary myelofibrosis, PMF） 患 者 存 在 JAK2V617F突 变 ， 发 生 率 显 著 高 于 普 通 人 群 ， 与 MPNs 发 病 密 切 相 关 。KMT2Dmll2 MLL2基 因 编 码 一 种 组 蛋 白 甲 基 转 移 酶 ， 89%的 FL与 24%-32%的 DLBCL携 带 了 MLL2基 因 突 变 ， 可 作 为 与 其 他 类 型 的淋 巴 瘤 鉴 别MEF2B MEF2B属 于 MADS-box转 录 因 子 家 族 ， 可 以 直 接 激 活 正 常 的 生 发 中 心 B细 胞 中 原 癌 基 因 BCL-6的 表 达 ， 突 变 多 见 于DLBCL的 GCB亚 型 和 FL， 可 作 为 与 其 他 类 型 的 淋 巴 瘤 鉴 别MYC Myc 基 因 是 一 种 核 蛋 白 类 的 原 癌 基 因 ， C-myc 的 基 因 易 位 已 成 为 Burkitt淋 巴 瘤 的 标 志 性 基 因 易 位 ， 可 用 于 与其 他 类 型 的 鉴 别MYD88 鉴 别 诊 断 弥 漫 大 B淋 巴 瘤 以 及 淋 巴 浆 细 胞 淋 巴 瘤NOTCH2 NOTCH2更 倾 向 于 表 达 在 成 熟 B 细 胞 ， 并 且 是 边 缘 区 B 细 胞 发 育 所 必 须 的 。 NOTCH2在 DLBCL 中 的 突 变 率 为 8%，其 中 大 约 25%的 脾 边 缘 区 淋 巴 瘤 （ SMZL） 患 者 中 存 在 NOTCH2基 因 突 变 ， 并 且 在 慢 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 （ CLL） 、套 细 胞 淋 巴 瘤 （ CL） 、 滤 泡 淋 巴 瘤 （ FL） 和 HCL中 不 存 在 NOTCH2突 变 ， 可 作 为 鉴 别 诊 断 标 志 。PAX5 PAX5基 因 编 码 一 个 成 对 盒 家 族 转 录 因 子 ， 特 异 表 达 于 B细 胞 的 核 转 录 因 子 ,在 早 期 B细 胞 定 向 分 化 发 育 过 程 中 发挥 重 要 的 调 控 作 用 Pax5突 变 、 缺 失 在 B细 胞 性 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 患 者 中 常 见 ， 有 可 能 作 为 分 子 标 记 诊 断 B-ALL和 监 测 B-ALL的 微 小 残 留 病 变TET2 血 管 免 疫 母 细 胞 性 T 细 胞 淋 巴 瘤 ( angioimmunoblastic T cell lymphoma， AITL) 是 具 有 独 特 临 床 病 理 和生 物 学 行 为 的 外 周 T 细 胞 淋 巴 瘤 ( peripheral T cell lymphoma， PTCL)， TET2 突 变 可 能 参 与 AITL 的 发病 过 程 ， 突 变 可 能 有 助 于 AITL与 其 他 类 型 鉴 别 。TNFAIP3 TNFAIP3是 一 个 肿 瘤 抑 制 基 因 ， 是 NF-KB激 活 的 负 调 控 因 子 ,可 以 抑 制 TNF受 体 (TNFR)和 Toll样 受 体 (TLR)诱 导的 NF-kB激 活 ， 突 变 多 见 于 DBLCL的 ABC亚 型 ， 因 此 此 类 突 变 可 能 有 助 于 与 其 他 类 型 的 鉴 别 Confidential 34 与 判 断 预 后 相 关 的 基 因ARIDA ARID1A是 个 抑 癌 基 因 ， 突 变 导 致 ARID1A在 肿 瘤 中 表 达 降 低 。 ARID1A低 表 达 导 致 低 生 存 率 , 同 时 对 顺 铂(platinum)更 易 产 生 抗 性 。 因 此 ， ARID1A突 变 和 表 达 水 平 可 作 为 预 测 以 铂 类 为 基 础 的 化 疗 方 案 的 患 者 预 后 的 一种 方 法 。BCL2 BCL2基 因 是 一 种 原 癌 基 因 ， 具 有 抑 制 凋 亡 的 作 用 。 BCL2的 过 度 表 达 可 阻 止 多 柔 吡 星 、 长 春 新 碱 (VCR)和 泼 尼 松等 多 种 化 疗 药 物 及 X 线 诱 发 的 淋 巴 瘤 细 胞 的 凋 亡 , 使 其 表 现 出 更 强 的 耐 药 性 ， 预 后 差BCL6 BCL6编 码 一 个 锌 指 蛋 白 , 属 于 一 种 转 录 抑 制 因 子 。 BCL6是 生 发 中 心 来 源 的 淋 巴 瘤 尤 其 是 DLBCL的 特 异 性 标 志 。BCL6的 突 变 导 致 FLs 转 变 成 DLBCL， BCL6的 第 1 个 内 含 子 的 397 位 以 及 423 443 bp 区 域 突 变 患 者 ， 与 无 该区 突 变 的 患 者 相 比 , 有 更 高 的 总 体 生 存 率 。BIRC3 BIRC3， 又 称 细 胞 凋 亡 抑 制 蛋 白 -2(inhibitor ofapoptosisProtein-2, c-IAP2)， 是 细 胞 凋 亡 抑 制 蛋 白 (IAPs)家 族 的 重要 组 成 部 分 。 该 基 因 发 生 突 变 后 , 失 去 对 Caspase的 抑 制 作 用 ， 多 与 耐 药 、 疾 病 复 发 等 有 关 。BTG1 BTG1是 抗 增 殖 基 因 家 族 的 一 个 成 员 ， 在 人 的 正 常 组 织 中 和 完 全 缓 解 的 病 人 淋 巴 细 胞 内 都 可 检 测 到 其 表 达 ， 所 以 BTG1 可 作 为 完 全 缓 解 的 一 个 潜 在 的 生 物 标 志 物 。CREBBP CREBBP属 于 KAT3 家 族 的 组 蛋 白 /蛋 白 赖 氨 酸 乙 酰 转 移 酶 ， CREBBP基 因 有 些 突 变 只 出 现 于 复 发 时 ， 有 些 复 发时 出 现 的 突 变 在 初 诊 时 存 在 于 亚 克 隆 之 中 ， 因 此 CREBBP突 变 很 可 能 与 ALL复 发 相 关 ， 因 此 可 以 作 为 MRD 检 测的 标 志 物 。CRLF2 CRLF2 是 细 胞 因 子 受 体 基 因 ， 其 异 常 导 致 CRLF2 受 体 自 身 激 活 突 变 ， 并 激 活 JAK， 导 致 JAK 突 变 ， 引 起 JAK-STAT 信 号 通 路 持 续 活 化 ， 而 此 通 路 的 活 化 则 与 成 人 和 儿 童 ALL不 良 预 后 相 关 。CXCR4 CXCR4属 于 蛋 白 偶 联 的 7 次 跨 膜 受 体 家 族 ， CXCR4 水 平 是 影 响 患 者 总 生 存 的 独 立 不 良 预 后 因 素 ， NHL患 者 化疗 后 骨 髓 中 CXCR4 的 表 达 降 低 可 能 是 一 个 良 好 的 预 后 因 素 。EPHA7 Epha7甲 基 化 是 鉴 别 纵 隔 灰 区 淋 巴 瘤 、 结 节 硬 化 型 霍 奇 金 淋 巴 瘤 (HL)和 原 发 纵 隔 大 B细 胞 淋 巴 瘤 (PMLBCL)的 良好 指 标 。EZH2 在 22%的 DLBCL中 发 现 了 一 个 针 对 性 体 细 胞 突 变 - EZH2基 因 突 变 ， 这 一 突 变 局 限 在 GCB亚 型 中 。 Confidential 35 与 判 断 预 后 相 关 的 基 因FAT1 Fat1 特 定 地 与 EGFR 信 号 通 路 协 同 调 控 细 胞 的 增 殖 。 它 可 以 在 细 胞 生 长 周 期 中 激 活 早 期 信 号 传 导 以 及 调 节 激活 后 的 下 游 事 件 ， 其 恰 当 的 调 节 可 以 维 持 细 胞 的 正 常 生 长 、 分 化 和 最 终 的 组 织 表 型 ， 而 不 恰 当 的 干 扰 会 导 致病 理 性 改 变 。 在 ALL中 ， 携 带 该 基 因 突 变 的 患 者 ， 预 后 比 野 生 型 好 。FBXW7 FBXW7 基 因 突 变 被 认 为 是 T-ALL 预 后 较 好 的 指 标 ， 该 基 因 突 变 后 可 能 影 响 某 些 药 物 的 疗 效 ： 甲 磺 酸Obatoclax ， 舒 尼 替 尼 ， 来 那 度 胺 ， 舒 尼 替 尼 ， 吉 西 他 滨 。IDH2 IDH2是 一 类 参 与 细 胞 有 氧 代 谢 三 羧 酸 循 环 的 酶 家 族 成 员 之 一 ， AML患 者 中 IDH2突 变 提 示 较 高 的 生 存 率 ,NPM1与 IDH1/IDH2突 变 联 合 发 生 时 ,提 示 AML预 后 较 好 。IKZF1 IKZF1 基 因 缺 失 突 变 ， 是 易 复 发 高 危 患 者 的 一 个 重 要 分 子 标 记 。 此 外 ， 在 CML中 检 测 IKZF1基 因 缺 失 突 变 ， 可作 为 CML急 淋 变 的 预 警 。JAK1 JAK1作 为 JAK酪 氨 酸 激 酶 家 族 的 成 员 ,在 细 胞 信 号 的 传 导 中 有 着 重 要 的 调 节 作 用 ， JAK1发 生 突 变 的 患 者 年 龄偏 大 ， 治 疗 反 应 差 。JAK2 JAK2发 生 突 变 ， 与 ALL 预 后 差 有 关 ， 尤 其 是 和 高 危 ALL 预 后 差 和 较 高 复 发 率 有 高 度 相 关 性 。MYC Myc 基 因 是 一 种 核 蛋 白 类 的 原 癌 基 因 ， C-myc 基 因 异 常 与 DLBCL 的 不 良 预 后 相 关NOTCH1 NOTCH1 基 因 突 变 被 认 为 是 T-ALL 预 后 较 好 的 指 标TET2 TET2 突 变 很 可 能 会 成 为 判 断 中 危 组 AML 患 者 预 后 的 重 要 标 志 。TNFAIP3 TNFAIP3是 一 个 肿 瘤 抑 制 基 因 ， 弥 漫 性 大 B细 胞 淋 巴 瘤 中 TNFAIP3突 变 病 例 比 无 突 变 病 例 预 后 差 。 Confidential 36 病 例 总 结编 号 姓 名 年 龄 检 测 项 目 送 检 日 期 报 告 日 期 突 变 基 因 及 比 率N1 刘 * 50 淋 巴 瘤 突变 基 因（ 53种 ） 20160811 20160818 1.TET2 突 变 型 12.35% 2.RHOA 突 变 型 11.40% 3.IDH2 突 变 型 13.03% 临 床 上 诊 断 考 虑 外 周 T淋 巴 瘤 或 者 浆 母 细 胞 瘤鉴 于 本 次 测 序 检 测 到 RHOA基 因 ， TET2基 因 和 IDH2基 因 突 变 ， 此 三 个 基 因 联 合突 变 常 见 于 血 管 免 疫 母 细 胞 性 T 细 胞 淋 巴 瘤 ( angioimmunoblastic T cell lymphoma， AITL)， 因 此 考 虑 为 AITL。IDH2突 变 抑 制 剂 和 RhoA抑 制 剂 能 抑 制 肿 瘤 细 胞 增 殖 ， 可 能 对 携 带 此 突 变 的 淋 巴 瘤 患 者 有 效 。 Confidential 37 病 例 总 结编 号 姓 名 年 龄 检 测 项 目 送 检 日 期 报 告 日 期 报 告 周 期 突 变 基 因 及 比 率N2 王 * xx 淋 巴 瘤 突变 基 因（ 53种 ） 20160311 20160321 10天 1.TNFAIP3 突 变 型 53% 2.EZH2 突 变 型 30% 3.TET2 突 变 型 51% 4.NOTCH2: 突 变 型 25% 临 床 考 虑 是 FL， 由 于 出 现 TNFAIP3突 变 ， 因 此 考 虑 FL的 转 化 期 ， 预 后 不 佳NOTCH抑 制 剂 对 此 淋 巴 瘤 患 者 有 效 。 TNFAIP3是 一 个 肿 瘤 抑 制 基 因 ， 是 NF-KB激 活 的 负 调 控 因 子 ,可 以 抑 制 TNF受体 (TNFR)和 Toll样 受 体 (TLR)诱 导 的 NF-kB激 活 ， 蛋 白 酶 抑 制 剂 对 此 类 患 者 有 效 。 EZH2突 变 为 功 能 获 得 型 突 变 ， 可 以 选 用 EZH2抑 制 剂 治 疗 。 Confidential 38 病 例 总 结编 号 姓 名 年 龄 检 测 项 目 送 检 日 期 报 告 日 期 突 变 基 因 及 比 率N3 张 * xx 淋 巴 瘤 突变 基 因（ 53种 ） 20160415 20160430 1. MYD88 突 变 型 24.33%2. CARD11 变 型 28.72% 3. FAT1 突 变 型 100% 临 床 考 虑 DLBCL， MyD88多 出 现 在 ABC型FAT1 特 定 地 与 EG