调血脂和抗动脉粥样硬化药物

抗 动 脉 粥 样 硬 化 药 物Antiatherosclerotic Drugs (Antiatherosclerotics) Brief description 动脉粥样硬化是动脉硬化中常见而重要的类型，是缺血性心脑血管病的病理基础。是心肌梗死和脑梗死的主要病因。是发达国家人口死亡的主要原因，我国也有死亡率增高的倾向。 血管壁硬化、管腔狭窄是一个慢和进行性的疾病，可能从儿童时就开始，但也具有快速发展的潜力。故有“动粥植根于青少年，发展在中年，发生在老年”的说法。 动 脉 粥 样 硬 化（atherosclerosis,AS)n 是 一 种 在 中 等 或 大 动 脉 内 壁 形成 的 斑 块 ， 受 累 动 脉 的 内 膜 脂质 沉 着 、 单 核 细 胞 和 淋 巴 细 胞浸 润 以 及 血 管 平 滑 肌 细 胞 的 迁移 和 增 生 等 ， 形 成 泡 沫 细 胞 、脂 纹 和 纤 维 斑 块 、 进 而 引 起 动脉 增 厚 或 变 硬 、 弹 性 丧 失 ， 使动 脉 变 得 狭 窄 和 血 栓 形 成 n 引 起 重 要 生 命器 官 和 四 肢 血流 量 、 及 供 氧量 降 低 。 心 脏 供 氧 血液 减 少 ， 心 脏病 发 作 - 大 脑 供 氧血 液 中 断 ， 脑卒 中 - 四 肢 供 氧血 液 减 少 ， 坏疽 Critical Areas of Atherosclerosis AS 如 何 致 病 病因及影响因素 血脂异常 氧自由基 其他原因有: 高血压 (冠心病患者中60%70%有高血压); 吸烟 (吸烟者冠心病发病率和死亡率较不吸烟者 高1.6倍；心肌梗死的发病率高2.3倍); 糖尿病 (主要并发症之一); 年龄 (老年人易患); 性别 (男性为冠心病的易患因素) 血脂 胆固醇（Ch） 甘油三酯（TG） 磷脂（PL）游离脂肪酸（FFA）载脂蛋白（apo）（ABCDE）脂蛋白系统（LPs）血浆胆固醇酯（CE） TC游离胆固醇（FC）乳糜微粒（CM）极低度脂蛋白（VLDL）中间密度脂蛋白（IDL）低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（HDL） . 氧自由基（oxygen free radicals, OFR）： OFR是体内氧化代谢的异常产物，主要有: 超氧阴离子自由基（O*-）、羟自由基(HO*)、过氧化氢(H2O2)和过氧化脂质(ROOH)等。OFR的作用：产生大量脂质过氧化产物（LPO），导致膜的流动性和通透性发生改变。 直接氧化LDL，通过产生ox-LDL对内皮细胞造成损伤和促进泡沫细胞形成等一系列病理过程，促进动脉粥样硬化的病变形成。 治 疗 措 施 动 脉 粥 样 硬 化 病 因 、 病 理 复 杂 ， 涉 及 药 物 广 , 根 据 作 用 机 制 不 同n 调 血 脂 药n 抗 氧 化 剂n 多 烯 脂 肪 酸 类n 内 皮 细 胞 保 护 药抗 AS药 物 分 类调脂药物四类型降脂贝特与他汀抗氧化剂用维E多烯脂酸多海生粘多糖和多糖类天然肝素有前景 主 降 TC、 LDL:他 汀 、 树 脂n 调 血 脂 药 主 降 TG、 VLDL:贝 特 、 烟 酸 降 低 脂 蛋 白 ： 阿 司 匹 林n 抗 氧 化 剂 ： 普 罗 布 考 、 VitEn 多 烯 脂 肪 酸 类 :多 烯 康 （ 海 洋 生 物 ） 亚 油 酸 、 亚 麻 酸 （ 植 物 油 ）n 粘 多 糖 和 多 糖 类 ： 低 分 子 肝 素 ： 伊 诺 肝 素 天 然 类 肝 素 ： 硫 酸 软 骨 素 n冠心舒：猪粘膜提取的含硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素和软骨素的复合物n具有调血脂、降心肌耗氧、抗血小板、保护内皮细胞和阻滞动脉硬化形成的作用n抗凝血作用仅为肝素的1/47且口服有效n有良好前景 1.血 浆 脂 质 代 谢 紊 乱血 脂 代 谢 紊 乱 有 原 发 性 和 继 发 性 之 分 。前 者 是 由 于 遗 传 缺 陷 ， 使 血 脂 蛋 白 的 合 成 、 组 成 、结 构 和 释 放 发 生 某 种 缺 陷 ， 或 参 与 血 脂 代 谢 的酶 或 受 体 的 数 量 或 功 能 发 生 某 种 缺 陷 ， 一 般 称为 家 族 性 脂 代 谢 紊 乱 。继 发 性 脂 代 谢 紊 乱 ， 多 由 于 糖 尿 病 、 甲 状 腺 功 能紊 乱 （ 甲 减 ） 、 肝 病 和 肾 病 等 引 起 的 。第 1节 调 血 脂 药 高脂血症分型 分型 脂蛋白变化 血脂变化 CM TG TC a LDL TC b VLDL及LDL TG TC IDL TG TC VLDL TG CM 及VLDL TG TC 血 浆 脂 蛋 白 代 谢 和 转 运 途 径 ： （ 内 源 性 和 外 源 性 代 谢 途 径 ） Lipoprotein Metabolism and Transport Pathways FFA 按 作 用 机 制 的 不 同 可 分 为 ： 主 要 影 响 胆 固 醇 合 成 的 药 物 主 要 影 响 胆 固 醇 吸 收 的 药 物 影 响 脂 蛋 白 合 成 、 转 运 及 分 解 的 药 物 其 它 调 血 脂 药调 血 脂 药 物 分 类 1.影 响 胆 固 醇 合 成 的 药 物： 甲 基 戊 二 酸 单 酰 辅 酶 A( H MG -CoA) 还 原 酶 抑 制 剂n 来 源 ： 真 菌 合 成n 代 表 药 物 ： 美 伐 他 汀 （ mevastatin） 洛 伐 他 汀 （ lovastatin） 普 伐 他 汀 （ pravastatin） 辛 伐 他 汀 （ simvastatin） 氟 伐 他 汀 （ fluvastatin） n 内 源 性 胆 固 醇 （ 占 总 量 70%） ， 药 物 前 身 或 其 代谢 结 构 与 H MG -CoA相 似 ， 可 与 胆 固 醇 合 成 的 早期 阶 段 竞 争 性 地 抑 制 H MG -CoA还 原 酶 活 性 ， （ 本 类 药 物 对 酶 的 亲 和 力 比 H MG -CoA高 1000倍 ） H MG -CoA还 原 酶 是 Ch合 成 的 限 速 酶 H MG -CoA MVA(甲 羟 戊 酸 ） 鲨 烯 Ch作 用 机 制 - 阻 碍 内 源 性 Ch合 成 、 代 偿 性 地 增 加 了 肝 细 胞 膜 上 LDL受 体 的 合 成 、 降 低 血 浆 LDL水 平 、 阻 碍 VLDL的 合 成 和 释 放 - 大 剂 量 能 轻 度 降 低 血 浆 TG 水 平 - 轻 度 增 加 H DL-C水 平 - 改 善 内 皮 细 胞 功 能 、 抗 炎 和 稳 定 AS斑 块 的 作 用 。 大 量 临 床 研 究 证 实 ， 可 以 降 低 冠 心 病 、 心 肌 梗 死 的 发 病 率 和 死 亡 率药 理 作 用 n 用 于 各 种 原 发 性 （ 杂 合 子 家 族 性 高 胆 固 醇血 症 、 III型 高 脂 蛋 白 血 症 ） 和 继 发 性 高 胆固 醇 血 症 （ 糖 尿 病 性 、 肾 性 高 脂 血 症 ） 。n 多 数 statins对 纯 合 子 家 族 性 高 胆 固 醇 血 症患 者 （ 不 能 合 成 LDL受 体 ） 无 效 ， 即 无 降低 LDL作 用 ， 而 atorvastin对 该 类 患 者 有效 。临 床 应 用 n 1999年 ， 健 康 报 对 他 汀 有 一 个 代 表 性 的 评 述 ：“ 他 汀 类 药 物 的 出 现 是 医 学 界 里 程 碑 式 的 重 要 成 果 ，相 当 于 青 霉 素 对 肺 炎 、 风 湿 病 的 征 服 ， 医 学 界 称 之 为 血 脂 革 命 或 是 他 汀 革 命 ” 。 席 卷 全 球 的 “ 他 汀 风 暴 ” 20世 纪 80年 代 ， 横 扫 欧 美 的 STATIN STORM“ 他 汀风 暴 ” ， 引 发 了 防 治 心 脑 血 管 疾 病 的 一 场 革 命 ， 他 汀类 物 质 被 世 界 公 认 为 人 类 有 史 以 来 最 有 效 调 脂 、 降 压和 防 治 心 脑 血 管 疾 病 的 产 品 ， 其 在 医 学 领 域 的 贡 献 可与 青 霉 素 相 提 并 论 ：1、 脑 中 风 和 脑 梗 塞 “ 对 大 脑 中 动 脉 闭 塞 的 脑 梗 塞 小 鼠 模 型 预 防 性 给他 汀 药 物 发 现 ， 脑 梗 塞 面 积 缩 小 ， 抑 制 了 脑 血 流 的 减少 。 ” -美 国 哈 佛 大 学 n 2、 冠 心 病 和 心 肌 梗 塞 “ 许 多 大 型 研 究 已 证 实 他 汀 类 降 低 心 脏 病 患 者 死亡 率 达 30%。 ” -美 国 心 脏 学 会 （ AHA） 新 闻 公 报 （ 2001.8.30）n “ 他 汀 类 可 以 非 常 显 著 地 降 低 心 脏 病 患 者 患 各 种心 血 管 病 的 危 险 。 ” -具 有 里 程 碑 意 义 的 大 型 国 际 冠 心 病 二 级 预 防 研 究n 3、 心 绞 痛 “ 显 著 降 低 心 绞 痛 复 发 （ 14%对 32%） 和 住 院 病 死率 （ 3%对 14%） 。 ” -国 际 PTT研 究 n 4、 降 低 血 脂 “ 使 家 族 性 高 脂 血 症 患 者 平 均 延 长 寿 命 7年 。 ” -日 本 医 学 论 坛 报 n “ 据 4年 临 床 观 察 4444例 患 者 ， 服 药 组 患 者 的 总 胆固 醇 、 低 密 度 脂 蛋 白 、 甘 油 三 脂 分 别 下 降 25%、 35%、10%， 高 密 度 脂 蛋 白 升 高 8%。 ” -北 欧 4S试 验 。 n 5、 血 管 硬 化 “ 急 性 冠 状 动 脉 综 合 症 发 作 后 ， 早 期 应 用 为 期 6周的 治 疗 ， 血 管 内 皮 功 能 可 得 到 迅 速 改 善 。 ” -加 拿 大 Dupuisn 6、 高 血 压 “ 他 汀 类 药 物 的 开 发 和 应 用 确 已 使 冠 心 病 及 高 血 压防 治 进 入 一 个 新 时 代 ， 调 脂 治 疗 在 国 外 已 有 好 的 进 展 ，逐 渐 成 为 冠 心 病 、 高 血 压 三 大 现 代 疗 法 之 一 。 ” - 中 国 医 学 论 坛 报 n 由 于 他 汀 类 物 质 在 防 治 冠 心 病 、 心 肌 梗 塞 、 脑 中 风 、 脑 梗 塞 、 高 血 脂 、 血 管 硬 化 等 方 面 的 卓 越 疗 效 ， 2000年他 汀 类 药 物 在 全 球 的 销 售 额 已 达 167亿 美 元 ， 成 为 全 球销 量 第 一 的 心 脑 血 管 疾 病 防 治 产 品 ， 在 美 国 就 有 2000万人 常 年 服 用 此 类 药 物 ， 自 1987年 洛 伐 他 汀 由 美 国 FDA批准 上 市 后 ， 几 种 新 的 他 汀 类 药 物 相 继 出 现 ： 辛 伐 他 汀 、普 伐 他 汀 、 氟 伐 他 汀 、 阿 伐 他 汀 等 等 。 n 不 良 反 应 1、 较 少 而 轻 ， 大 剂 量 偶 见 胃 肠 反 应 、 头 痛 等 2、 横 纹 肌 溶 解 症 是 较 为 严 重 的 副 反 应 ， 其中 西 立 伐 他 汀 尤 为 突 出 ， 产 生 高 剂 量 致 死 性 反应 。 因 此 2001年 拜 尔 公 司 主 动 从 市 场 上 撤 出 了该 产 品 拜 斯 汀 。 # 使 用 中 ， 控 制 剂 量 、 及 合 用 药 物 品 种 ； 观 察 肌 痛 、 肝 功 等 n 代 表 药 物 ：1） 考 来 烯 胺 又 称 消 胆 胺 、 降 脂 树 脂 1号 。2） 考 来 替 泊 又 称 降 胆 宁n 为 碱 性 阴 离 子 交 换 树 脂 的 氯 化 物 ， 是 苯 乙 烯 和 二乙 烯 基 苯 的 共 聚 物 ， 亲 水 而 不 溶 于 水 ， 不 易 被 消化 酶 破 坏 。2. 影 响 胆 固 醇 吸 收 的 药 物： 胆 汁 酸 结 合 树 脂 （ bile acid binding resin) 药 理 作 用n 摄 入 的 脂 类 ， 经 过 水 解 ， 以 胆 汁 酸 作 为 主 要 的代 谢 去 路 。 通 常 ， 95%可 在 十 二 指 肠 的 下 部 和 空肠 的 上 部 被 吸 收 。n 口 服 考 来 烯 胺 后 ， 螯 合 胆 汁 酸 结 合 ， 降 低 对 外 源性 胆 固 醇 的 吸 收 和 增 加 对 肝 内 内 源 性 胆 固 醇 代 谢 ，使 胆 固 醇 排 泄 量 增 加 10倍 之 多 。 降 低 低 密 度 脂 蛋白 （ LDL） 水 平 ， 最 终 降 低 胆 固 醇 浓 度 。 LDL LDL受体乙酸 胆固醇胆汁酸7羟化酶HMGCoA还原酶肠腔胆固醇结合剂 +胆酸肝脏x胆汁酸结合树脂的调血脂作用机理 应 用 及 不 良 反 应n 用 于 家 族 性 高 胆 固 醇 血 症 或 多 因 素 的 高 胆 固 醇 血症 ， 降 低 动 脉 粥 样 硬 化 和 心 肌 梗 塞 的 危 险 ， 长 期用 药 降 低 心 肌 梗 塞 死 亡 24%和 非 致 命 心 肌 梗 塞19%， 是 目 前 最 安 全 的 降 胆 固 醇 药 物 。n 病 人 口 服 有 恶 心 、 腹 部 不 适 、 便 秘 及 暂 时 增 加 碱性 磷 酸 酶 和 转 氨 酶 活 性 ， 可 干 扰 脂 溶 性 维 生 素 吸收 。 3. 影 响 脂 蛋 白 合 成 、 转 运 及 分 解 的 药 物 ： 烟 酸 （ nicotinic acid) 烟 酸 是 一 种 维 生 素 ， 在 大 剂 量 如 克 级 浓 度 应 用 时 ，则 为 一 种 广 谱 降 血 脂 药 ， 对 多 种 高 血 脂 有 效n 药 理 作 用n 烟 酸 是 水 溶 性 维 生 素 。 药 理 剂 量 对 多 种 类型 高 脂 蛋 白 血 症 均 有 效 ， 可 通 过 降 低 极 低密 度 脂 蛋 白 （ VLDL） 水 平 迅 速 降 低 血 浆 中甘 油 三 酯 的 浓 度 ， 也 可 降 低 低 密 度 脂 蛋 白（ LDL） 。 因 此 有 抗 动 脉 粥 样 硬 化 及 冠 心 病 的 作 用 。 n 作 用 机 制 ： 通 过 多 种 途 径 影 响 脂 蛋 白 的 合 成 1） 抑 制 脂 肪 组 织 水 解 TG， 减 少 游 离 脂 肪 酸转 运 到 肝 ， 从 而 减 少 肝 合 成 TG的 原 料 2） 在 肝 脏 通 过 影 响 脂 肪 酸 氧 化 以 及 增 加apoB的 降 解 减 少 TG 合 成 。 TG合 成 减 少 应 用 及 不 良 反 应n 除 家 族 性 脂 蛋 白 脂 酶 缺 乏 者 外 ， 可 用 于 各种 类 型 的 高 脂 蛋 白 血 症 ， 降 低 高 VLDL和 LDL。对 于 有 严 重 高 甘 油 三 酯 兼 有 V型 高 脂 蛋 白 血症 病 人 ， 烟 酸 是 首 选 药 物 。 长 期 应 用 显 著降 低 非 致 死 性 心 肌 梗 塞 发 生 率 ， 但 不 减 少总 死 亡 率 。n 烟 酸 治 疗 开 始 时 ， 因 烟 酸 扩 张 血 管 常 致 面红 和 皮 肤 瘙 痒 。 n 由 于 不 良 反 应 多 ， 临 床 应 用 受 限 。 4、 苯 氧 酸 类l 最 早 的 苯 氧 酸 类 氯 贝 特 （ 氯 贝 丁 酯 ） 降 脂 作 用 明 显 、 不 良 反 应 多 。 新 的 苯 氧 酸 类 、 药 效 强 、 毒 性 低 、 有 吉 非 贝 齐 ， 苯 扎 贝 特 、菲 诺 贝 特 等 。l 药 理 作 用 ： 降 低 病 人 血 浆 TG 、 VLDL、 IDL 含 量 ， 使 H DL 含 量 升 高 。（ 对 单 纯 高 TG 血 症 患 者 的 LDL 无 效 ， 但 对 高 胆 固 醇 血 症 患者 的 LDL下 降 15%。 此 外 ， 本 类 药 物 抗 血 小 板 聚 集 、 抗 凝 血和 降 低 血 浆 黏 度 、 增 加 纤 溶 酶 活 性 。 l 作 用 机 制 ： 降 低 TG 、 VLDL、 IDL 与 增 加 LPL活 性 有 关 ， 也 与 减 少VLDL 在 肝 脏 中 合 成 与 分 泌 有 关 。 （ 二 ） 抗 氧 化 药 Antioxidants 过 度 氧 化 和 自 由 基 可 以 使 内 皮 细 胞 损 伤 ， 对 LDL修 饰 ，可 促 进 动 脉 粥 样 硬 化 的 形 成 和 发 展 ， VC、 VE、 -胡 萝 卜 素 、 黄 酮 类 化 合 物 普 罗 布 考 （ probucol)- 药 理 学 作 用- 降 低 TC水 平 ， 同 时 降 低 LDL-C 和 H DL-C- 阻 止 LDL氧 化 修 饰 ， 防 止 ox-LDL形 成 及 致 AS作 用 - 长 期 治 疗 降 低 血 浆 C反 应 蛋 白 水 平 ， 具 有 一 定 的 抗 炎作 用 临 床 应 用 ： 与 其 它 降 脂 药 物 合 用 治 疗 高 胆 固 醇 血 症 （ 三 ） 多 不 饱 和 脂 肪 酸n 根 据 第 一 个 不 饱 和 键 的 位 置 的 不 同 分 为 -6和 -3PUFAs -6型 ： 亚 油 酸 、 -亚 麻 酸 （ 存 在 于 玉 米 油 、 红 花 油 、 葵花 籽 油 、 亚 麻 籽 油 、 鸡 大 豆 油 等 植 物 油 中 。 降 脂 作 用 弱 ， 临床 疗 效 可 疑 。 -3型 ： 包 括 -亚 麻 油 酸 、 二 十 碳 五 烯 酸 （ EPA） 、 二 十 碳 六烯 酸 （ DHA） 等 长 链 PUFAs， 主 要 存 在 于 海 洋 生 物 藻 、 鱼 及 贝壳 类 生 物 中 。- 长 期 服 用 能 预 防 AS形 成 ， 并 使 斑 块 消 退 。- 药 理 学 作 用1） 降 血 脂 主 要 是 TG， 但 TC和 LDL可 能 升 高 （ 鱼 油 对 心 血 管 病 的发 病 率 和 死 亡 率 的 影 响 未 得 到 证 实 。 ）2） 改 善 血 液 流 变 学 抑 制 血 小 板 聚 集 ， 增 加 红 细 胞 变 形 性 ， 降低 血 液 粘 度3） 抑 制 血 管 平 滑 肌 增 殖 ， 预 防 再 狭 窄 ； 抑 制 血 管 重 构 （ 四 ） 内 皮 细 胞 保 护 药 物n 硫 酸 多 糖 （ 半 合 成 肝 素 、 硫 酸 软 骨 素 、硫 酸 葡 聚 糖n 带 有 大 量 负 电 荷 ， 结 合 在 血 管 内 皮 表 面 ，防 止 WBC、 血 小 板 及 有 害 因 子 的 粘 附 。 本 章 节 重 点 内 容1、 抗 AS药 物 的 主 要 作 用 机 制2、 降 血 脂 药 物 的 类 别 及 主 要 的 药 理 作 用及 机 制 。