主要组织相容性抗原

主 要 组 织 相 容 性复 合 体 及 其 编 码 分 子 目 的 要 求 掌 握 MHC的 概 念 ， HLA 、 类 分 子 的 结构 、 分 布 及 功 能 掌 握 MHC的 生 物 学 功 能 熟 悉 MHC的 多 基 因 性 和 多 态 性 了 解 MHC分 子 和 抗 原 肽 的 相 互 作 用 了 解 HLA与 临 床 年 代 学 者 主 要 贡 献1900 Landsteiner*(1930) 确 定 人 红 细 胞 主 要 的 同 种 抗 原1939 Snell*(1980)和 Gorer 发 现 小 鼠 H-2系 统 及 其 与 组 织 移 植 的 关 系1958 Dausset*(1980) 发 现 第 一 个 人 类 白 细 胞 抗 原 (Mac)1963 Benacerraf*(1980) 和 McDevitt 发 现 并 证 明 Ir基 因 存 在 于 MHC中1970 Sandberg 鉴 定 出 HLA-C座 位1974 Doherty和 Zinkernagel*(1996) 小 鼠 H-2D、 K抗 原 对 Tc杀 伤 病 毒 感 染 细 胞 的 限 制 作 用70年 代 Tonegawa*(1987) Ig的 基 因 结 构 和 抗 体 多 样 性1954 Murray* 肾 移 植 和 骨 髓 移 植 50年 代 Thomas*(1990) 免 疫 遗 传 学 发 展 简 史 * 诺 贝 尔 奖 获 得 者 ， 括 号 内 为 获 奖 年 代 移 植 排 斥 的 本 质 组 织 相 容 性 抗 原 :代 表 个 体 特 异 性 的 引 起 排 斥 反 应 的同 种 异 型 抗 原 ， 叫 ， 也 称 移 植 抗 原 。 H-1、 H-2、 H-3起 主 要 作 用 结 构 上 为 复 合 体主 要 组 织 相 容 性 复 合 体 （ major MHC）H-2 MHC（ major ） ： 是位 于 哺 乳 动 物 或 人 某 一 染 色 体 上 的 一组 紧 密 连 锁 的 基 因 群 ， 其 编 码 产 物 参与 抗 原 递 呈 和 T细 胞 活 化 、 在 免 疫 应 答的 启 动 和 免 疫 调 节 中 发 挥 重 要 作 用 。 基 因 蛋 白 质小 鼠 H-2 H-2抗 原哺 乳 动 物 MHC MHC分 子人 HLA HLA抗 原 （ 或 分 子 ）人 类 的 MHC通 常 称 为 HLA基 因 或 HLA复 合 体人 类 白 细 胞 抗 原 （ human leukocyte antigen， HLA）为 和 基 因 区 分 常 称 为 HLA分 子 或 HLA抗 原 第 一 节 MHC结 构 及 其 多 基 因 特 性 多 基 因 性 同 一 个 体 中 ， HLA复 合 体 由 多 个 紧 密 相 邻 的 基 因座 位 所 组 成 ， 编 码 产 物 具 有 相 同 或 相 似 的 功 能 。 基 因 （ 座 位 ） 在 数 量 和 结 构 上 具 有 多 样 性 。 经 典基 因 、 免 疫 功 能 相 关 基 因 等 。 意 义 ： 每 一 个 体 细 胞 表 面 均 表 达 一 组 HLA分 子 ，各 具 不 同 的 抗 原 肽 结 合 特 性 。 HLA在 个 体 水 平 参与 免 疫 调 节 的 重 要 机 制 。 基 因 座 ： 某 一 基 因 在染 色 体 上 所 处 位 点 。 10 小 鼠 H-2基 因 复 合 体 位 于 第 17号 染 色 体 上 类 基 因 ： K、 D、 L区 基 因 类 基 因 ： Ab、 Aa、 Eb、 Ea一 、 经 典 的 MHC 类 基 因 和 类 基 因 B A B A B ADP DQ DRII类 基 因 区 C4b C4a Bf C2 HSP TNFIII类 基 因 区 C ABI类 基 因 区LMP TAP HSP70（ heat shock protein70)LMP（ large multifunctional proteasome) (low molecular weight polypeptide)TAP(transporter associated with antigen processing) (transporter of antigen peptide) HLA- 类 分 子 的 分 布 、 结 构 和 功 能 1. 分 布 ： 有 核 细 胞 (含 血 小 板 和 网 织 红 细 胞 )表 面 。 膜 结 合 ： 不 同 的 组 织 细 胞 表 达 类 分 子 量 不 同 ， 如 ： 淋 巴 细 胞 (最 多 )， 肾 、 肝 脏 及 心 脏 (其 次 )， 神 经 组 织 (很 少 ) 。 可 溶 性 ： 存 在 于 血 清 、 初 乳 和 尿 液 等 体 液 中 。 存 在形 式二 、 类 和 类 基 因 的 表 达 产 物 HLA分 子 2. 结 构 ： 二 条 多 肽 链 (非 共 价 键 连 接 的 糖 蛋 白 , Ig超 家 族 成 员 )： 链 （ 重 链 ） ： 340个 氨 基 酸 残 基 ， 分 子 量 45kDa， MHC- 类 基因 编 码 ， 具 有 高 度 多 态 性 。 胞 外 区 - 1、 2功 能 区 ， 抗 原 结 合 部 位 ； 3功 能 区 ， CD8分 子 结 合 部 位 ； 跨 膜 区 胞 内 区 2-微 球 蛋 白 （ 2m ） ： 分 子 量 12kDa， 由 15号 染 色 体 基 因 编 码 。 3. 生 物 学 功 能 ： （ 1） 参 与 内 源 性 抗 原 的 递 呈 （ 诱 导 对 病 毒 感 染 细 胞 和 肿 瘤 细 胞 的 杀 伤 和 溶 解 ） ； （ 2） 作 为 CD8+T细 胞 的 识 别 分 子 （ CD8的 配 体 ） ； （ 3） 参 与 胸 腺 内 T 细 胞 的 分 化 、 发 育 ； （ 4） 参 与 NK 细 胞 的 活 化 或 抑 制 ； （ 5） 诱 导 同 种 移 植 排 斥 反 应 。 HLA- 类 分 子 的 分 布 、 结 构 和 功 能 1. 分 布 ： （ 1） APC - B细 胞 、 单 核 /巨 噬 细 胞 、 树 突 状 细 胞 ; （ 2） 活 化 的 T细 胞 和 血 管 内 皮 细 胞 。 2. 结 构 ： 两 条 异 质 多 肽 链 (非 共 价 键 连 接 的 糖 蛋 白 ， Ig超家 族 成 员 )： 链 ： 1和 2功 能 区 链 ： 1和 2功 能 区 1和 1 -抗 原 肽 结 合 部 位 ， 决 定 类 分 子 的 多 态 性 ； 2 - CD4分 子 结 合 部 位 。 3. 生 物 学 功 能 ： （ 1） 参 与 外 源 性 抗 原 的 递 呈 ； （ 2） 作 为 CD4+T细 胞 的 识 别 分 子 （ CD4的 配 体 ） ； （ 3） 参 与 胸 腺 内 T 细 胞 的 分 化 、 发 育 ； （ 4） 参 与 免 疫 应 答 调 节 - Ir基 因 产 物 调 节 ； （ 5） 诱 导 同 种 移 植 排 斥 反 应 。 三 、 免 疫 功 能 相 关 基 因 抗 原 加 工 提 呈 相 关 基 因 组 成 编 码 分 子 功 能DMA、 DMBDOA、 DOBTAP相 关 蛋 白 基 因 参 与 内 源 性 抗 原 的提 呈 滋 养 层 细 胞 表 达 非 经 典 的 类 分 子 HLA-G、 HLA-E，可 与 子 宫 蜕 膜 的 NK细 胞 、 CTL细 胞 的 抑 制 性 受 体 结合 ， 形 成 母 体 对 胎 儿 的 耐 受 。 HLA-E分 子 是 表 达 于 NK细 胞 C型 凝 集 素 受 体 家 族（ CD94/NKG2)的 专 一 性 配 体 第 二 节 MHC的 多 态 性 HLA复 合 体 遗 传 特 征 （ 一 ） 多 基 因 性 ： 多 个 基 因 组 成 （ 二 ） 高 度 多 态 性 ： 复 等 位 基 因 共 显 性 （ 三 ） 单 体 型 遗 传 （ 四 ） 连 锁 不 平 衡 高 度 多 态 性 多 态 性 的 意 义 HLA是 人 体 多 态 性 最 丰 富 的 基 因 系 统 HLA复 合 体 等 位 基 因 总 数 2641个 （ 截 止 2006.7） HLA等 位 基 因 及 其 产 物 结 构 上 存 在 的 差 异 即 多 态性 ， 主 要 表 现 在 构 成 抗 原 结 合 槽 的 氨 基 酸 残 基 在组 成 和 序 列 上 不 同 HLA基 因 分 型 HLA命 名基 因 座 符 号 等 位 基 因 HLAA * 0201HLADPA1 * 0103 /DPB1 * 0201 HLA复 合 体 各 等 位 基 因 均 有 其 各 自 的 基 因 频 率 。随 机 婚 配 的 群 体 中 ， 在 无 新 突 变 和 自 然 选 择 的情 况 下 ， 基 因 频 率 可 代 代 维 持 不 变 。 HLA复 合 体 各 基 因 紧 密 连 锁 构 成 单 元 型 ， 某 一单 元 型 型 别 出 现 的 频 率 各 基 因 频 率 的 乘 积 ，但 实 际 某 些 基 因 更 多 或 更 少 地 连 锁 在 一 起 ， 即连 锁 不 平 衡 现 象 。连 锁 不 平 衡 指 在 某 一 群 体 中 ， 不 同 座 位 上 某 两 个 基 因 出 现 在同 一 条 单 元 型 上 的 频 率 与 期 望 值 之 间 有 显 著 差 异的 现 象HLA-DRB1*0901基 因 频 率 15.6%HLA-DQB1*0701基 因 频 率 21.9%连 锁 理 论 频 率 3.4%（ 0.156 0.219）连 锁 实 际 频 率 11.3% 单 元 型 第 三 节 MHC分 子 和 抗 原 肽 的 相互 作 用 锚 定 位 （ anchor site） 抗 原 肽 上 能 和 HLA分 子 抗 原 肽 结 合 槽 相 互 作 用 的 特 定 位 点 锚 定 残 基 (anchor residues) 位 于 锚 定 位 上 的 氨 基 酸 残 基一 、 抗 原 肽 和 HLA分 子 相 互 作 用 的 分 子 基 础 P E IYS F H IA V TYK Q T LP S AYS I K IR T RYT Q L VN CS I I FN E K LA P G YN P A LR G Y YV Q Q Lx Y-x-x-x-x-x-V/I/Lx-x-x-x-Y/F-x-x-L 共 用 模 体 ： 一 种 HLA分子 所 能 结 合 的 不 同 抗原 肽 ， 往 往 带 有 相 同或 相 似 的 锚 定 位 和 锚定 残 基 ， 后 者 即 为 不同 抗 原 肽 的 共 同 基 序 不 同 个 体 所 识 别的 公 用 模 体 不 同可 以 结 合 同 一 抗原 的 不 同 表 位对 同 一 抗 原 的 应答 强 度 有 差 别MHC以 其 多 态 性 参 与 和 调 控 免 疫 应 答 二 、 HLA分 子 与 抗 原 肽 相 互 作 用 特 点 相 对 特 异 性 (relative specificity)选 择 性低 特 异 性有 限 的 HLA分 子 结 合 递 呈 多 样 性 的 抗 原 肽包 容 性MHC-II类 分 子 的 肽 结 合 槽 呈 开 放 型 ， 因 此其 肽 结 合 槽 具 有 更 大 的 包 容 性 47 48 第 四 节 MHC的 生 物 学 功 能 一 、 作 为 抗 原 提 呈 分 子 参 与适 应 性 免 疫 应 答 MHC的 主 要 功 能 T细 胞 以 其 TCR实 现 对 抗 原 肽 和 MHC分 子 的 双 重 识 别 MHC参 与 构 成 自 身 免 疫 性 以 及 T细 胞 在 胸 腺 中 的 选 择和 分 化 MHC是 疾 病 易 感 个 体 差 异 的 主 要 决 定 者 MHC参 与 构 成 种 群 基 因 结 构 的 异 质 性 二 、 作 为 调 节 分 子 参 与 固 有 免 疫 应 答 血 清 补 体 成 分 编 码 基 因 （ 经 典 的 类 基 因 ） 调 节 NK细 胞 和 T细 胞 的 细 胞 毒 作 用 炎 症 和 相 关 基 因 参 与 启 动 和 调 控 炎 症 反 应 ， 并 在应 激 反 应 中 发 挥 作 用 第 五 节 HLA与 临 床 医 学 供 受 体 间 HLA的 相 似 性 越 强 ， 器 官 移 植 的成 活 率 越 高 。 通 常 最 佳 的 移 植 物 配 对 关 系顺 序 为 同 卵 双 生 同 胞 兄 妹 近 亲 远 亲 无亲 缘 者 。一 、 HLA与 同 种 器 官 移 植 的 关 系 HLA配 型 与 同 种 异 基 因移 植 物 存 活 关 系 的 规 律1、 HLA-I类 抗 原 中 ， A、 B位 点 相 配 越 多 越 好 。2、 C位 点 不 必 要 求 相 配 。3、 HLA-DR相 配 十 分 重 要 。 HLA-DQ与 HLA-DR连 锁 不 平衡 ， 如 果 DR相 配 ， DQ多 相 配 。4、 一 般 不 作 HLA-DP配 型 。5、 受 者 HLA-DR等 位 基 因 类 型 对 移 植 物 存 活 影 响 很 大 。 移 植 排 斥 反 应 的 防 治 *组 织 配 型 *免 疫 抑 制 剂 *单 克 隆 抗 体 *免 疫 耐 受 HLA- 类 分 子 的 表 达 降 低 与 肿 瘤 的 发 生 有 关 ； HLA-II类 分 子 表 达 异 常 与 自 身 免 疫 性 疾 病 的 发 生有 关 。 二 、 HLA表 达 异 常 与 疾 病 的 关 系 群 体 分 子 流 行 病 学 调 查 显 示 ， 某 些 疾 病 的 发 生 与一 种 或 几 种 HLA抗 原 的 表 达 相 关 ， 因 此 HLA作 为 一 种 疾病 发 生 的 遗 传 标 志 可 用 于 疾 病 的 辅 助 诊 断 、 预 测 、 分类 及 预 后 判 断 。 带 有 某 种 HLA型 别 不 代 表 一 定 会 患 病三 、 HLA与 疾 病 的 相 关 性 多 次 接 收 输 血 者 会 发 生 非 溶 血 性 输 血 反 应 ， 与受 者 血 液 中 存 在 的 抗 白 细 胞 和 抗 血 小 板 HLA抗 原的 抗 体 有 关 ， 因 此 需 多 次 接 收 输 血 者 应 选 择 成 分输 血 。 四 、 HLA与 输 血 反 应 的 关 系 成 熟 的 胎 盘 滋 养 层 细 胞 不 表 达 经 典 的 HLA 类 分 子 ， 使母 体 T细 胞 不 能 识 别 胎 儿 组 织 中 来 自 父 方 的 HLA分 子 ； 滋 养 层 细 胞 表 达 非 经 典 的 类 分 子 HLA-G、 HLA-E， 可与 子 宫 蜕 膜 的 NK细 胞 、 CTL细 胞 的 抑 制 性 受 体 结 合 ， 形成 母 体 对 胎 儿 的 耐 受 。五 、 HLA与 母 胎 关 系 由 于 HLA复 合 体 的 高 度 多 态 性 ， 个 体 的 HLA复 合体 可 视 为 伴 随 个 体 终 生 的 特 异 性 遗 传 标 记 。 HLA基 因 型 和 /或 表 现 型 的 检 测 ， 已 成 为 法 医 学上 个 体 识 别 和 亲 子 鉴 定 的 重 要 手 段 。六 、 HLA与 法 医 小 结MHC 人 HLA多 样 性 多 基 因 性多 态 性 经 典 HLA基 因免 疫 功 能相 关 基 因 MHCMHC 编 码 的 HLA 、 分 子 在 结构 分 布 及 功能 上 不 同MHC生 物学 功 能 作 为 抗 原 提 呈 分 子 参与 适 应 性 免 疫 应 答作 为 调 节 分 子 参 与 固 有 免 疫 应 答个 体 概 念 群 体 概 念 血 清 补 体 成 分编 码 基 因 、 抗原 加 工 提 呈 相关 基 因 等定义 MHC限 制 性 （ MHC restriction）TCR在 特 异 性 识 别 APC所 提 呈 的 抗 原 多肽 过 程 中 ， 必 须 同 时 识 别 与 抗 原 多 肽形 成 复 合 物 的 MHC分 子 的 特 性 。