早期乳腺癌辅助化疗进展中国医学科学院肿瘤医院徐兵河

早 期 乳 腺 癌 辅 助 化 疗 进 展中 国 医 学 科 学 院 肿 瘤 医 院 徐 兵 河 Breast Cancer Incidence Trends Over Time Per 100,000 CAGR 2.98%CAGR 4.5% CAGR 0.65%CAGR 2.35% CAGR 0.99%CAGR 2.60% Source: Estimates of Cancer Incidence in China for 2000 and Projections for 2005, Yang L, et al. 中 国 乳 腺 癌 发 病 概 况v每 年 约 有 19万 新 发 乳 腺 癌 病 例 2002年 全 国 乳 腺 癌 年 龄 标 化 发 病 率:18.7/100,000； 死 亡 率 : 5.5/100,000v发 病 率 ： 城 市 农 村v高 发 年 龄 段 ： 45 50岁 v早 期 诊 断 v综 合 治 疗 The benefits of chemotherapy data from clinical trailsn Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG). 194 randomised trials of adjuvant chemotherapy (CMF,CAF,CEF) or hormonal therapy (TAM) that began by 1995. Lancet 2005 Placebo53.3%37.1 47.90102030405060 Time (years)0 5 1510Recurrence(%) 15-year gain 12.3% (SE 1.6)Log-rank 2p0.00001 Polychemotherapy41.1%35.524.6 Younger women, 35% node-positive; older women, 70% node-positive;SE=standard error EBCTCG. Lancet 2005; 365: 1687-1717 Placebo42.4%20.4 35.00102030405060Breastcancermortality(%) 15-year gain 10.0% (SE 1.6)Log-rank 2p0.00001 Polychemotherapy32.4%Time (years)0 5 151015.7 27.1 EBCTCG. Lancet 2005; 365: 1687-1717Younger women, 35% node-positive; older women, 70% node-positive 0102030405060 15-year gain 4.1% (SE 1.2)Log-rank 2p0.00001 Placebo57.6%Polychemotherapy53.4%48.80 5 151035.4 44.129.4Time (years) EBCTCG. Lancet 2005; 365: 1687-1717Recurrence(%)Younger women, 35% node-positive; older women, 70% node-positive Placebo50.4%21.3 38.30102030405060 15-year gain 3.0% (SE 1.3)Log-rank 2p0.00001Polychemotherapy47.4%18.70 5 151035.4Time (years) Younger women, 35% node-positive; older women, 70% node-positive EBCTCG. Lancet 2005; 365: 1687-1717 Breastcancermortality(%) Placebo45.0%38.326.50102030405060 15-year gain 11.8% (SE 1.3)Log-rank 2p0.00001About 5 years tamoxifen33.2%Time (years)0 5 151015.1 24.7 ER=oestrogen receptor; 10,386 women: 20% ER-unknown, 30% node-positive EBCTCG. Lancet 2005; 365: 1687-1717 Recurrence(%) 0102030405060 15-year gain 9.2% (SE 1.2)Log-rank 2p0.00001Placebo34.8%About 5 years tamoxifen25.6%25.70 5 151011.98.3 17.8Time (years) 10,386 women: 20% ER-unknown, 30% node-positive EBCTCG. Lancet 2005; 365: 1687-1717Breastcancermortality(%) 0102030405060 0 1 3 54Time (years)25-year gain 11.9% (SE 1.0)Log-rank 2p0.00001 Nil25.8%About 5 years tamoxifen alone13.9%EBCTCG. Lancet 2005; 365: 1687-1717Recurrence(%) 7056 women: 19% node-positive 0102030405060 0 1 3 5425-year gain 10.6% (SE 1.5)Log-rank 2p0.00001 Chemotherapy alone28.1%Chemotherapy + about 5 years tamoxifen17.5%Time (years) EBCTCG. Lancet 2005; 365: 1687-1717Recurrence(%) 3330 women: 53% node-positive l In premenopausal women, polychemotherapy improves 15-year recurrence by 12.4% and survival by 10.0%l In postmenopausal women, 15-year gains in recurrence and survival are smaller (4.2% and 3.0%, respectively) l anthracycline-based polychemotherapy reduces the annual death rate by 38% for women 50 years and by 20% for those of age 50-69 years EBCTCG. Lancet 2005; 365: 1687-1717 l In patients with ER+ disease, tamoxifen improves 15-year recurrence by 11.8% and survival by 9.2%l Gains made with tamoxifen treatment appear to be irrespective of adjuvant chemotherapy EBCTCG. Lancet 2005; 365: 1687-1717 乳 腺 癌 辅 助 化 疗 进 展手 术 CMF1 蒽 环 类 药 物AC2, CAF3,FEC4Dose5,6CEF1207, 15FEC1008EC9 Meta-analysis12紫 杉 类 药 物 10,11,13 DI14 Sequene 生 物 治 疗 1 Bonadonna 1976 2 B-15, B-23 1990, 2000 3 SECSG 1994 4 Coombes 1996 5 Bonadonna 1995 6 Wood 1994 7 MA-05 1998 8 FASG 2001 9 Belgium 2001 10 CALGB 200011 B-28 200012 EBCTCG 1998, 200013 TAC vs FAC14 CALGB 974115 MA.05 10 years! 评 估 紫 杉 类 乳 腺 癌 辅 助 化 疗 的随 机 临 床 试 验l CALGB 9344 AC vs AC Pl NSABP B-28 AC vs AC P*l ECTO A CMF vs AP CMFl BCIRG 001 TAC vs FACl NSABP B-27 AC vs ACT l PACS 01 FEC vs FEC Tl ECOG 2197 AT vs ACl ECOG 1199 ACP3 vs P1 vs D3 vs D1l .T=多 西 他 赛 P=泰 素* 在 化 疗 时 同 时 给 予 三 苯 氧 胺 紫 杉 烷 辅 助 化 疗 荟 萃 分 析 :方 法l 目 的 : 比 较 含 紫 杉 烷 辅 助 化 疗 方 案 与 不 含 紫 杉 烷辅 助 化 疗 方 案u 主 要 结 局 指 标 : OSu 次 要 结 局 指 标 : DFS, 毒 性l 11项 随 机 对 照 试 验 , 17056名 患 者l 平 均 中 位 随 访 54.6个 月l 总 结 果 有 利 于 紫 杉 烷 u OS: HR 0.81 (95% CI, 0.75-0.88; p.00001)u DFS: HR 0.81 (95% CI, 0.75-0.86; p.00001)Nowak 等 . ASCO 2007. 文 摘 号 545. Five Year follow-up of INT C9741: Dose-dense chemotherapy is safe and effectiveHudis C, Citron M, Berry D, Cirrincione C, Gradishar W, Davidson N, Martino S, LivingstonR, Ingle J, Perez E, Abrams J, Schilsky R, EllisM, Carpenter J, Muss H, Norton L, 235:177 82 HER2 状 态 : 预 示 肿 瘤 对 治 疗 的 反 应 内 分 泌 治 疗 HER2阳 性 患 者 相 对 耐 药 CMF方 案 HER2阳 性 患 者 相 对 耐 药 蒽 环 类 对 蒽 环 类 相 对 敏 感 紫 杉 类 药 物 相 对 敏 感 l 全 球 第 一 种 治 疗 实 体 瘤 的 单 克 隆 抗 体 ， 为 HER2癌 基 因阳 性 的 肿 瘤 患 者 带 来 了 新 的 希 望 ！l Trastuzumab是 包 含 了 完 整 的 muMAB 4D5抗 原 决 定 簇 的 人 类 IgG1的 人 体 球 蛋 白 Killer cell MacrophageHerceptin stimulates ADCC(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)Fc receptor Trastuzumab in adjuvant , phase III studiesTrial N Selection criteria Design Primary endpoint NSABP B31 2,700 Node+, IHC 3+ or FISH+ 4AC 4T+/- H OS Intergroup N9831 3,000 Node+, IHC 3+ or FISH+ 4AC 4T+/- H DFS HERA Trial 3,192 Node+ and IHC 3+ or FISH+ Chimio+/-H 1 ou 2 ans DFS BCIRG 006 3,000 Node+ and FISH+ 4AC 4T+/- H ou TCH DFS 新 英 格 兰 杂 志2005年 10月北 美 研 究 结 果 发 表新 英 格 兰 杂 志2005年 10月HERA研 究 结 果 发 表 新 英 格 兰 杂 志2006年 2月FinHER结 果 发 表 1703 1591 1434 1127 742 383 1401698 1535 1330 984 639 334 127100806040200Patients(%) Months from randomisation12 361 year trastuzumabObservation0 186No. at risk 24 30Events HR 95% CI p value0.64 0.54, 0.76 0.00013-yearDFS80.674.3218321 6.3% Months since randomisation 1703 1627 1498 1190 794 407 146100806040200Patients(%) Months from randomisationObservationNo. at risk 1698 1608 1453 1097 711 366 139 1 year trastuzumabEvents HR 95% CI p value0.66 0.47, 0.91 0.01153-yearOS92.489.712 360 186 24 305990Median FU 2 yrs 2.7% 随 机 分 组 后 年Romond et al N Engl J Med 2005; 353: 1673-168487% 85%67%75%HR=0.48; p0.00011009080706050 0 1 2 3 4 52-year median follow-up AC PAC PHn EventsAC PH 1672 133AC P 1679 261Patients (%) 18% Romond et al N Engl J Med 2005; 353: 1673-16840 1 2 3 40204060 80100120Rate per 1000 Women /Yr 随 机 分 组 后 年ACTN9831/B31远 处 转 移 风 险 87%92%ACTN DeathsACT 1679 92ACTH 1672 62 HR=0.67, 2P=0.015Years From Randomization Patients (%) Years 100908070 0 1 2 3 4 593% 86% 84%80%80%91%86% 77% 73%n107410751073 Events7798147 ACDHDCarboHACD6050 HR=0.49HR=0.61 Slamon et al 2005 SABCS (abstract #1) 无 病 生 存 率 总 生 存 率HR (95% CI) P值 HR (95% CI) P值N9831/B-31 0.48 (0.410.57) 0.00001 0.65 (0.510.84) 0.0007HERA 0.54 (0.430.67) 0.0001 0.76 (0.471.23) 0.26FinHER 0.42 (0.210.83) 0.01 0.41 (0.161.08) 0.07BCIRG AC-TH TCH 0.61 (0.480.86)0.67 (0.540.83) 1 cm 辅 助 内 分 泌 治 疗+辅 助 化 疗+曲 妥 珠 单 抗 （ 1类 ） 淋 巴 结 阳 性 （ 指 1个 或 多 个同 侧 腋 窝 淋 巴 结 有 1个 或 多个 转 移 灶 2 mm） 辅 助 内 分 泌 治 疗+辅 助 化 疗+曲 妥 珠 单 抗 （ 1类 ）BINV-5 辅 助 化 疗不 含 曲 妥 珠 单 抗 的 化 疗 方 案 （ 均 为 1类 ）lFAC/CAF（ 氟 尿 嘧 啶 /多 柔 比 星 /环 磷 酰 胺 ） 或FEC/CEF（ 环 磷 酰 胺 /表 柔 比 星 / 氟 尿 嘧 啶 ）lAC（ 多 柔 比 星 /环 磷 酰 胺 ） 序 贯 紫 杉 醇lEC（ 表 柔 比 星 /环 磷 酰 胺 ）lTAC（ 多 西 他 赛 /多 柔 比 星 /环 磷 酰 胺 ） 联 合 非 格 司 亭 支 持lACMF（ 多 柔 比 星 序 贯 环 磷 酰 胺 /甲 氨 喋 呤 /氟 尿 嘧 啶 ）lECMF（ 表 柔 比 星 序 贯 环 磷 酰 胺 /甲 氨 喋 呤 /氟 尿 嘧 啶 ）lCMF（ 环 磷 酰 胺 /甲 氨 喋 呤 / 氟 尿 嘧 啶 ）lAC 4 （ 多 柔 比 星 /环 磷 酰 胺 ） 序 贯紫 杉 醇 4， 每 2周 1次 ， 联 合 非 格 司 亭 支 持lATC（ 多 柔 比 星 序 贯 紫 杉 醇 再 序 贯 环 磷 酰 胺 ） 每 2周 1次 ， 联 合 非 格 司 亭 支 持lFECT（ 氟 尿 嘧 啶 /表 柔 比 星 /环 磷 酰 胺 序 贯 多 西 他 赛 ）lTC（ 多 西 他 赛 和 环 磷 酰 胺 ） 含 曲 妥 珠 单 抗 的 化 疗 方 案 （ 均 为 1类 ）首 选 的 辅 助 方 案 ：lACT 同 步 曲 妥 珠 单 抗 （ 多 柔 比 星 /环 磷 酰 胺序 贯 紫 杉 醇 曲 妥 珠 单 抗 )l其 他 辅 助 方 案 ：l多 西 他 赛 曲 妥 珠 单 抗 FEClTCH（ 多 西 他 赛 、 卡 铂 、 曲 妥 珠 单 抗 ）l化 疗 后 序 贯 曲 妥 珠 单 抗lAC多 西 他 赛 曲 妥 珠 单 抗新 辅 助 化 疗 ：lT 曲 妥 珠 单 抗 CEF+曲 妥 珠 单 抗（ 紫 杉 醇 曲 妥 珠 单 抗 序 贯环 磷 酰 胺 /表 柔 比 星 / 氟 尿 嘧 啶 曲 妥 珠单 抗 ） BINV-J TamoxifenChemotherapy(CMF / FAC / FEC) Hot flushesVaginal drynessVaginal dischargeThromboembolic eventsEndometrial cancerNauseaVomitingFatigueHair lossPainCNS problemsImmune system problems EBCTCG. Lancet 2005; 365: 1687-1717CMF=cyclophosphamide, methotrexate and fluorouracilFAC=fluorouracil, doxorubicin and cyclophosphamideFEC=fluorouracil, epirubicin and cyclophosphamide l The adjuvant treatment of HR+ early breast cancer has been revolutionised in the last 5 yearsl AIs have challenged 5 years tamoxifen use as the optimum adjuvant treatment for postmenopausal women in this setting l AIs have been investigated inu newly diagnosed patientsu patients who have started adjuvant tamoxifenu patients who have completed 5 years tamoxifen treatment AI=aromatase inhibitor;HR+=hormone receptor-positive l MA17试 验 ： 三 苯 氧 胺 5年 来 曲 唑 5年 vs 三 苯 氧 胺 5年l IES031试 验 ： 三 苯 氧 胺 依 西 美 5年 vs 三 苯 氧 胺 5年l ATAC试 验 ： 阿 那 曲 唑 5年 vs 三 苯 氧 胺 5年l Big-198试 验 ： 三 苯 氧 胺 5年 vs 来 曲 唑 5年 vs 三 苯 氧胺 2年 来 曲 唑 3年 vs 来 曲 唑 2年 三 苯 氧 胺 3年 辅 助 内 分 泌 治 疗辅 助 内 分 泌 治 疗 绝 经 后 芳 香 化 酶 抑 制 剂 5年 （ 1类 ）他 莫 昔 芬 23年 芳 香 化 酶 抑 制 剂直 至 5年 （ 1类 ）或 更 久 (2B类 ）他 莫 昔 芬 4.56年 芳 香 化 酶 抑 制 剂 5年 （ 1类 ）患 者 有 芳 香 化 酶 抑 制 剂 禁 忌 证 或 不 能 接 受 芳 香 化 酶 抑 制 剂 ， 或 不 能 耐 受 芳 香 化 酶 抑 制 剂 ， 可 以 服 用 他 莫 昔 芬 5年 （ 1类 ）BINV-1 辅 助 内 分 泌 治 疗辅 助 内 分 泌 治 疗 绝 经 前 他 莫 昔 芬 23年 （ 1类 ） 卵 巢 抑 制 /切 除 （ 2B类 ） 绝 经 后绝 经 前 BINV-I 辅 助 内 分 泌 治 疗绝 经 后 他 莫 昔 芬 直 至 5年 （ 1类 ）芳 香 化 酶 抑 制 剂直 至 5年 （ 1类 ）或 更 久 （ 2B类 ） 芳 香 化 酶 抑 制 剂 5年 （ 1类 ）绝 经 前 绝 经 后 芳 香 化 酶 抑 制 剂 5年 （ 1类 ）绝 经 前 不 进 行 进 一 步 内 分 泌 治 疗 BINV-I 他 莫 昔 芬 直 至 5年 （ 1类 ） l Endocrine therapy is an effective and well-tolerated long-term treatment strategy in reducing the risk of recurrence after primary surgeryl Third-generation AIs are becoming the new gold standard in endocrine therapy l The erbB familyu Targeting Her2 and EGFR in breast cancerl Anti-angiogenesisu Targeting VEGF signaling pathways with monoclonal antibodies and TKIsl Other important pathways Potential benefits through inhibition of PARP, SRC and other pathwaysl Tailored therapy 个 体 化 治 疗 （ Tailored Therapy)化 疗 化 疗 化 疗 16 Cancer and 5 Reference Genes Best RT-PCR performance and most robust predictions Paik S, et al: NEJM 2004 31High risk 18 and 31Intermediate risk 2 mm） l肿 瘤 0.5 cm或l微 浸 润 或l肿 瘤 0.61.0 cm，且 高 分 化 ， 无 不 良预 后 因 素 pN0 不 进 行 辅 助 治 疗pN1mi 考 虑 进 行 辅 助 内 分 泌 治 疗l肿 瘤 0.61.0 cm，中 /低 分 化 或 伴不 良 预 后 因 素l肿 瘤 1cm 考 虑 21-基 因RT-PCR分 析（ 2B类 ） 未 做复 发 评 分 为低 危 （ 1cm 考 虑 21-基 因RT-PCR分 析（ 2B类 ） 未 做复 发 评 分 为低 危 （ 18）复 发 评 分 为中 危 （ 1830）复 发 评 分 为高 危 （ 31) 辅 助 内 分 泌 治 疗 辅 助 化 疗 （ 1类 ）辅 助 内 分 泌 治 疗（ 2B类 ）辅 助 内 分 泌 治 疗 辅 助 化 疗 （ 2B类 ）辅 助 内 分 泌 治 疗+辅 助 化 疗 （ 2B类 ） Sensitivity ( + )Sensitivity ( - ) Responder Probable survival benefitNon-RespondersToxicity without survival benefit Delay in effectivetreatmentAnti-cancer agent Sensitivity ( + )Sensitivity ( - ) ResponderSurvival benefitNon-RespondersToxicity without survival benefit Delay in effectivetreatmentMolecular profiling 1 2 2 Right therapy for right patient 3 乳 腺 癌 辅 助 化 疗 （ 结 论 ）l 化 疗 改 善 无 病 生 存 和 总 生 存 率l 联 合 化 疗 优 于 单 药 化 疗l 化 疗 时 间 6个 月 以 上 不 能 增 加 疗 效l 蒽 环 类 联 合 方 案 优 于 CMF方 案l 紫 杉 类 联 合 方 案 对 一 些 病 人 疗 效 更 好 。l 对 HER-2阳 性 乳 腺 癌 ， 应 考 虑 化 疗 联 合 曲 妥珠 单 抗 l 对 受 体 阳 性 的 患 者 要 给 予 内 分 泌 治 疗