有机合成课件第六章

第 六 章 还 原 反 应（ reduction） 一 、 概 述 为 精 细 有 机 合 成 化 学 中 最 广 泛 应 用 的 单 元 反应 之 一 。 与 氧 化 反 应 相 反 ： 氧 原 子 减 少 ， 氢 原 子 增 加 ，两 者 兼 有 。 氧 原 子 减 少 PhN NPhO PhN NPhH 氢 原 子 增 加 PhN NPh PhNH2NH2PhH 两 者 兼 有 PhNO2 PhNHOH PhCOOH PhCH2OHNO 2 NO2 NH2 NH2 H H H 特 点 ： 较 氧 化 反 应 易 于 控 制 。类 型 ：（ 1） 活 泼 金 属 Fe/HCl， Zn/HOAc， Na/ROH, Zn-Hg/HCl， Na-Hg/EtOH等（ 2） 低 价 元 素 的 化 合 物 Na2S2O4, NaS, FeCl2, SnCl2, TiCl3, TiCl2等（ 3） 金 属 氢 化 物 NaBH4, LiAlH4,（ 4） 催 化 加 氢 Pd, Pt, Ni, /H2. (5) 有 机 金 属 还 原 剂 : 异 丙 醇 铝 ， 叔 丁 醇 铝 ， 甲 醛 ， 葡萄 糖 。（ 6） 非 金 属 ： Me 2S， Ph3P 二 、 催 化 氢 化 （ 加 氢 反 应 ）（ 一 ） 概 念 ： 属 间 接 还 原 ， 通 过 催 化 剂 的 协 助 还 原 底物 （ 烯 烃 ， 炔 烃 ， 羰 基 化 合 物 等 ）多 相 催 化 剂过 渡 金 属 吸 附 在 催 化 剂 的 表 面催 化 剂 ： Pd, Pt, Ni, Raney Ni， PtO2， Rh等 ，活 性 ： PdRhPtNiRu 载 体 : 活 性 炭 , 氧 化 铝 , 氧 化 硅溶 剂 : EtOH, EtOAc, Et2O, hexanes, etc. 底 物 在 金 属 表 面 的 吸 附 能 力 ： 炔 烃 双 烯 烃 烯 烃 烷 烃 均 相 催 化 剂 (R 3P)3RhCl H-H H Hcatalyst surface H HC CH C CCH CHCH C多 相 催 化 :在 不 溶 于 反 应 体 系 中 的 固 体 催 化 剂的 作 用 下 ， 氢 气 还 原 在 液 相 中 的 底 物 的 反 应 。1 机 理 催 化 氢 化 Hydrogenation 2. 类 型催 化 氢 解 Hydrogenolysis 均 相 催 化 Heterogenous多 相 催 化 Homogenous RCH=CHR RCH2CH2RPd/C, H2 氢 化 (Hydrogenation)： 使 碳 -碳 ， 碳 -氧 ， 碳 -氮 等 重 键 加 氢 。 ArCH2NR2 ArCH3 +Pd/C, H2 R2NHOCH2Ph O OH OPd/C, H2 氢 解 (Hydrogenolysis) :在 催 化 氢 化 的 条 件 下 ， 底 物 分 子 被化 验 裂 解 成 两 个 或 两 个 以 上 的 小 分 子 的 反 应 。 使 一 些 单 键发 生 裂 解 ： 如 卤 代 物 ， 苄 醇 类 ， 苄 胺 类 ， 酰 卤 类 的 氢 解 和脱 硫 、 酯 的 酯 解 等 . 高 压 氢 化 100300atm, 100300oC 低 压 或 常 压 氢 化 14atm,0100oCP, 压 力 ： 即 为 压 强 ， kg/cm2, psi-pounds per square inch 1pound=0.453kg, 1inch=2.54cm, 1psi=0.07kg/cm2.1atm=1.0332kg/cm2. 立 体 化 学 ：在 环 状 烯 烃 化 合 物 中 ， 主 要 生 产 顺 式 产 物 。 因 为 不 饱和 化 合 物 分 子 以 空 间 效 益 较 小 的 一 面 吸 附 到 催 化 剂 表面 ， 与 吸 附 在 催 化 剂 表 面 的 清 进 行 顺 式 加 成 。 高 RCOCl RCHO RCH2NO2 RCH2NH2 RCH=CHR（ Z， cis） 氢 化 RCH=CHR RCH2CH2R RCHO RCH2OH RCOR RCHOHR ArCH2X ArCH3 氢 解低 RCO2R RCH2OH + ROH RCONHR RCH2NHRC CHR C NR RCH2NH2R R （ 二 ） 加 氢 反 应 活 性 炔 烃 的 加 氢 顺 式 加 氢 Lindlar 催 化 剂 ： Pd/CaCO3， 喹 啉 反 式 加 氢 Na， 液 氨 炔 烃 + H2 Lindlar Catalyst ( Pd/ BaSO4/ quinoline) 烯 烃 部 分 毒 化 用 于 还 原 反 应 活 性 高 的 官 能 团cis olefins (Lindlar Reduction)酰 氯 + H 2, Pd/BaSO4 醛 (Rosemund Reduction)Org. Rxn. 1948, 4, 362 烯 ， 炔 同 时 存 在 ， 还 原 到 停 留 在 烯 的 一 步 。 (三 ) 不 同 催 化 剂 催 化 氢 化 反 应1 装 置 ：（ 1） 常 压 或 低 压 氢 化 反 应 装 置 （ 2） 低 压 或 高 压 加 氢 反 应 装 置 ： 2 催 化 剂（ 1） Raney Nickel兰 尼 镍a.加 氢 催 化 ：可 还 原 烯 烃 ， NO2化 合 物 ， CN， C=N-OH, 羰 基 ， 芳基 ， 卤 代 烃制 备 ： 铝 镍 合 金 （ 1： 1） 溶 于 600mL10%NaOH水 溶 液 中 ，90 95oC0.5h加 完 ， 搅 拌 1h,滗 出 液 体 ， 水 洗 ， 乙 醇 洗 ， 始终 有 液 体 覆 盖 ， 酒 精 中 保 存 ， 冰 箱 中 保 存 三 个 月 。 S, P, As, Bi可 使 之 中 毒 。Raney Ni通 常 不 加 载 体 。 b.脱 硫 （ 2） 铂 催 化 剂活 性 很 强可 以 还 原 除 了 酯 、 羧 酸 和 酰 胺 外 ， 各 种 不 饱 和 基团 均 可 被 还 原 。 如 ： 醛 酮 、 腈 、 硝 基 化 合 物 ， 还原 氨 化 反 应 等 。 反 应 通 常 可 在 较 低 温 度 和 较 低 氢气 压 力 下 反 应 。 铂 黑 、 铂 炭 、 二 氧 化 铂 等 。 二 氧 化 铂 催 化 剂 的 制 备 : 在 一 小 烧 杯 中 放 3.5克 铂 氯 酸 和 10毫 开 水 加 入 纯 硝 酸钠 ， 用 小 火 蒸 发 至 干 。 加 大 火 焰 ， 十 分 钟 内 温 度 升 到350370oC， 到 十 五 分 钟 ， 反 应 物 熔 融 产 生 气 体 。 温度 升 到 400oC后 ， 气 体 发 生 渐 慢 ， 在 二 十 分 钟 时 ， 温度 升 到 500550oC， 这 时 气 体 放 出 比 较 温 和 。 在 这 温度 维 持 到 三 十 分 钟 。 冷 却 ， 用 50毫 升 水 处 理 ， 放置 倾 去 水 液 ， 留 下 棕 色 沉 淀 ， 再 用 水 洗 几 次 滤 过 ，用 水 洗 到 无 硝 酸 根 离 子 在 干 燥 器 中 干 燥 ， 得 催 化 剂1.571.6克 。 比 较 最 常 用 的 是 二 氧 化 铂 （ PtO2） ， （ Adams catalyst） , 在 使 用 时 被 还 原 成 铂 。 载 体 铂 催 化 剂 ： Pt/C酸 能 促 进 铂 的 催 化 氢 化 。缺 点 ： 价 格 昂 贵 。 （ 3） 钯 催 化 剂对 烯 烃 、 炔 烃 加 氢 活 性 高 ， 还 原 酮 、 腈 、 硝 基化 合 物 ， 还 原 氨 化 反 应 等 ， 氢 解 活 性 也 很 强 。为 最 常 用 的 催 化 剂 之 一 ，可 制 成 氧 化 钯 、 钯 黑 和 载 体 钯 （ Pd/C） 钯 碳 催 化 剂 (10 )的 制 备在 200ml烧 杯 中 加 入 5.0氯 化 钯 ， 65ml水 和 8.8mL浓盐 酸 ， 加 热 助 溶 。 呈 棕 色 溶 液 ， 待 用 。 在 1000ml三口 瓶 中 放 人 250g粉 状 活 性 碳 (化 学 纯 )和 200mL水 。加 热 煮 沸 15 min。 在 搅 拌 下 加 入 上 述 棕 色 氯 化 钯 溶液 。 在 剧 烈 搅 拌 下 ， 维 持 温 度 在 90 95oC之 间 ， 徐徐 加 入 22m1甲 醛 (40 )。 加 毕 ， 继 续 搅 拌 15min。然 后 冷 却 到 20oC以 下 ， 在 搅 拌 下 慢 慢 加 入 30 氢 氧化 钾 水 溶 液 ， 使 反 应 混 合 液 的 pH=5 6。 再 搅 拌20mL 过 滤 ， 水 洗 二 、 三 次 ， 转 移 到 烧 杯 中 ， 用 5%硝 酸 浸 泡 过 夜 ， 或 更 长 时 间 。 过 滤 ， 水 洗 至 中 性 ，取 出 干 燥 ， 密 闭 保 存 ， 待 用 。 钯 硫 酸 钡 催 化 剂 ， Pd， BaSO4(5%钯 /BaSO4)的 制 备8.2克 氯 化 钯 溶 在 20毫 升 浓 盐 酸 和 50毫 升 水 中 另 溶126.2克 氢 氧 化 钡 八 水 合 物 于 1.2升 水 中 ， 加 热 在 80oC快速 搅 拌 一 次 加 入 120毫 升 6N硫 酸 ， 井 继 续 加 入 硫 酸 直到 溶 液 呈 酸 性 在 搅 拌 中 加 入 上 面 的 氯 化 钯 溶 液 和 8毫升 37%甲 醛 水 溶 液 ， 并 用 30 氢 氧 化 钠 溶 液 中 和 使 反 应物 对 石 蕊 纸 呈 碱 性 继 续 搅 拌 五 分 钟 ， 放 置 使 催 化 剂下 沉 倾 去 上 层 清 液 ， 加 入 水 到 原 有 体 积 ， 再 快 速 搅拌 ， 放 置 ， 倾 泻 如 是 重 复 八 到 十 次 最 后 用 直 径 90毫 米 中 等 细 度 的 砂 芯 漏 斗 过 滤 ， 并 用 250毫 升 水 分 五 次洗 涤 最 后 一 次 尽 量 吸 千 在 烘 箱 中 烘 干 ， 重 9398克 ， 磨 细 ， 在 紧 塞 玻 瓶 中 保 存 。 N N COOEtCOOEt Pd/C, H2(4atm)EtOH N N COOEtCOOEt 小 结 ： 烯 、 炔 ： 常 压 或 低 压 ， H2， Ni， Pd， Pt醛 、 酮 H2， Ni、 加 热 ， 加 压酸 、 酯 高 温 ， 高 压 ， Ni， Pd， Pt 200oC酰 胺 ， 腈 NiRh, 500-100oC, 高 压酰 卤 Pd/BaSO4 NO2 常 压 ， Pd， Ni， Pt NOH, NH室 温 1 4atm Ar10-20Mpa,100-200oC 三 、 直 接 还 原（ 一 ） 碱 金 属 的 还 原 作 用 ：碱 金 属 ： 外 层 电 子 具 有 “ 亲 核 试 剂 ” 的 性 质 ，对 缺 电 子 的 部 位 进 行 亲 核 加 成 。 1 Na， 醇（ 1） 将 酯 还 原 为 相 应 的 醇 RCOOR Na/ROH RCH2OH + ROH (CH2)8CO2EtCO2Et Na, EtOH (CH2)8CH2OHCH2OH （ 2） 将 肟 还 原 成 相 应 的 胺 O NH2OH N OH Na, EtOH NH2 （ 3） 萘 的 还 原 Na, 戊醇Na, 乙醇 （ 4） 杂 环 N NHNa,EtOH 2 Na/非 质 子 溶 剂制 环 状 a-羟 基 酮 (CH2)8CO2EtCO2Et Na, C6H6 OO Na+Na+ OOHCH3OH CO2CH3 CO2CH3 Naxylene O OH 3 Mg， Mg Hg， Mg Zn O + Mg(Hg) benzene MgOO H2O OH OH O Mg(Hg) OHOH O Mg(Hg) HO OH 4 Birch还 原 Li， Na， K， NH3（ l）（ 1） 还 原 芳 环 COOH COOH OMe Li, NH3(l) OMe H 3O+ O （ 2） 炔 烃得 到 反 式 烯 烃 RC CH NaNH3 RCH CH2 （ 二 ） 其 它 金 属1 Fe, HCl(30%) NO2 Fe, HCl NH2 2. Sn, HCl NO2 Sn, HCl NH2 COOH COOH 3.Zn-Hg, 浓 盐 酸 ， Clemmensen 还 原Organic Reactions 1975, 22, 401Comprehensive Organic Synthesis 1991, vol 8, 307.还 原 酮 到 饱 和 烷 烃 4. Wolff-Kishner Reduction Organic Reactions 1948, 4, 378Comprehensive Organic Synthesis 1991, vol. 8, 327.还 原 酮 到 饱 和 烷 烃 （ 三 ） 金 属 氢 化 物 的 还 原Aluminium H ydrides1. LiAlH42. AlH33. Li (tBuO)3AlH4. (iBu)2AlH DIBAL-H5. Na (MeOCH2CH2O)2AlH2 REDAL 1 LiAlH4Lithium Aluminium Hydride- LiAlH4 (LAH) Chem. Rev. 1986, 86, 763 Org. Rxn. 1951, 6, 469.很 强 的 还 原 剂悬 浮 在 ether or THF中可 还 原 羰 基 ， 羧 基 ， 酰 氯 ， 酸 酐 和 酯 基 到 醇 。还 原 硝 基 ， 酰 胺 ,肟 ， 亚 胺 ， 重 氮 化 合 物 和 芳 香 族 硝 基化 合 物 到 胺对 环 氧 化 合 物 开 环还 原 C-X 键 到 C-H还 原 炔 基 醇 到 反 式 烯 丙 醇 还 原 活 性 从 高 到 低 ：C O COOR CN CONR2 C-NO2 CHBr CH2OSO2Ar 4LiH + AlCl3 Et2O 3LiCl3 + LiAlH4制 备 ： 遇 水 分 解 ： （ 1） 用 1M氢 化 铝 锂 溶 液 进 行 还 原 时 很 方 便 （ 2） 用 较 少 量 溶 剂 和 粉 状 铝 氢 化 锂 混 合 成 稀 糊 状 直接 应 用 此 时 要 注 意 氢 化 铝 锂 用 量 ， 至 少 要 过 量 10 ， 以 保 证有 足 够 的 纯 LiAlH4进 行 反 应 在 特 殊 的 情 况 下 有 时 甚至 过 量 24倍 ， 才 能 使 反 应 进 行 完 全 。反 应 完 毕 后 ， 首 先 要 破 坏 掉 过 量 的 铝 氢 化 锂 可 以 加入 含 水 乙 醚 ， 乙 醇 一 乙 醚 ， 乙 醇 ，或 直 接 加 水 (小 心 !) 但 由 于 这 些 方 法 都 产 生 大 量 氢气 ， 必 需 注 意 安 全 !如 果 要 避 免 氢 气的 发 生 ， 可 用 醋 酸 乙 酯 来 分 解 过 量 的 氢 化 铝 锂 反 应 机 理 ： 立 体 化 学 ：受 甲 基 的 位 阻 影 响 ， 使 H 的 进 攻 比 较 容 易 从 内 侧 进 行 ： 氢 化 锂 铝 还 原 羰 基 的 重 要 特 征 之 一 是 非 对 映 选 择 性 。当 与 羰 基 直 接 相 连 的 取 代 基 是 手 性 基 团 ， 通 常 用 氢化 锂 铝 还 原 羰 基 时 负 氢 离 子 加 到 立 体 位 阻 较 小 的 一面 。 Cram规 则 ： 如 果 与 羰 基 直 接 相 连 的 取 代 基 是 可 旋 转 手 性 基 团 ， 视手 性 碳 原 子 所 连 接 的 基 团 的 大 小 差 别 ， 其 中 在 一 面 进攻 占 优 势 ， 产 生 不 对 称 还 原 。 反 应 的 主 要 产 物 可 由Cram规 则 预 测 。 例 如 3苯 基 戊 2酮 经 氢 化 锂 铝还 原 ， 优 势 产 物 是 苏 式 的 醇 。 羰 基 化 合 物 的 a-碳 连 有 极 性 基 团 ， 则 不 遵 守 Cram规 则 。例 如 。 a-卤 代 酮 进 行 反 应 时 ， 由 于 卤 原 子 与 羰 基 的 氧原 于 静 电 相 斥 作 用 超 过 立 体 效 应 ， 因 此 卤 原 子 与 羰 基的 氧 处 于 反 式 有 利 。 此 时 ， 负 氢 优 先 进 攻 其 余 两 个 基团 中 较 小 的 一 边 。 a羟 基 或 a氨 基 取 代 酮 与 氢 化 锂 铝 反 应 时 ， 由 于 金属 与 相 邻 两 个 带 孤 对 电 子 的 原 子 的 螯 合 形 成 一 个 固 定 的环 状 中 间 体 ， 负 氢 由 位 阻 较 小 的 一 边 进 功 赤 式 构 型 为 优势 产 物 。 4叔 丁 基 环 己 酮 与 氢 化 锂 铝 反 应 ， 优 势 产 物 是 比 较 稳定 的 e键 醇 。 反 应 起 主 导 作 用 的 是 加 成 过 程 中 CO键 与 两个 相 邻 碳 原 子 上 e-键 CH键 之 间 的 位 阻 。 当 负 氢 由 e键 方向 进 攻 ， 则 CO键 转 变 成 a键 的 过 程 中 会 与 两 个 e键 的 CH键 重 叠 ， 能 量 上 不 利 ； 而 由 a键 进 攻 时 ， 则 CO键 与 两个 e键 的 C-H键 距 离 逐 渐 增 加 ， 能 量 上 有 利 。 则 优 先 生 成 e键 醇 。 还 原 醛 还 原 酮 还 原 醌 类 化 合 物 还 原 缩 酮 还 原 羧 酸 及 其 衍 生 物 ：还 原 酸 ： 比 酯 难 ， 多 消 耗 0.75mol的 氢 化 铝 锂 ， 酯 消 耗0.5mol的 氢 化 铝 锂 . 还 原 酸 酐 ： 还 原 酸 酐 ： 还 原 酯 ： 还 原 内 酯 ： 还 原 酰 氯 : 还 原 酰 胺 ： 还 原 内 酰 胺 ： 还 原 腈 ： 还 原 环 氧 化 合 物 ： 负 氢 离 子 进 攻 位 阻 小 的 一 边 。 还 原 硝 基 化 合 物 ： 还 原 肟 ： 还 原 亚 胺 ： 还 原 卤 代 烷 ： OH TsCl OTs 1.LiAlH4, Et2O,reflux2. H3O+ 60 还 原 磺 酸 酯 ： 可 切 断 C O键 ， 使 醇 脱 氧 。 2. Li (t BuO)3AlHLithium Tri(t-Butoxy)aluminium Hydride Li+ (tBuO)3AlH位 阻 较 大 ， 可 选 择 性 还 原 位 阻 小 的 一 边 。 O OH + OHH HA B LiAlH4/(C2H5)2O A/B=1LiAl(t-OBu)3H/THF A/B1 3. (iBu)2AlHDiisobutyl Aluminium Hydride DIBAL 或 DIBAL-H OH O OH OHDIBAL 还 原 酮 和 醛 到 醇 还 原 酯 到 醇 ， 醛 还 原 内 酯 到 半 缩 醛 。 OO 1mol DIBALEt 2O, -78oCCN OO CHO OO CH N Al H3O+ 还 原 腈 到 醛 ： DIBAL O HO98 只 进 行 1， 2 还 原 反 应 ： DIBAL N OH NH 还 原 肟 ： 4 Sodium Bis(2-Methoxyethoxy)Aluminium Hydride REDALOrganic Reactions 1988, 36, 249 Organic Reactions 1985, 36, 1.双 （ 甲 氧 乙 氧 基 ） 铝 氢 化 物 （ 红 铝 ） ， 还 原 能 力 和 氢 化 铝锂 接 近 。 热 稳 定 性 好 ， 对 干 燥 空 气 稳 定 。 II 硼 氢 化 物 Boron H ydrides Review: Chem. Rev. 1986, 86 , 763.LiBH4 还 原 酮 、 醛 、 酯 和 环 氧 化 物 。Na(AcO)3BH 还 原 酮 和 醛 活 性 较 低 。Na(CN)BH3 还 原 亚 胺 盐 、 酮 和 醛 1 NaBH4 Sodium Borohydride还 原 醛 和 酮 到 醇 ， 还 原 酰 氯 到 醇 ， 不 还 原 酸 ， 酯 ， 内 酯 ，环 氧 化 合 物 或 硝 基 化 合 物 。不 还 原 孤 立 的 烯 基 ， 炔 基 ， 硝 基 ， 腈 基 ， 卤 代 物 。 O2N(CH2)3COCH3 NaBH4LiAlH4 O2N(CH2)3CHOHCH3H2N(CH2)3CHOHCH3 NaBH4 / CeCl3 Luche Reduction还 原 a,b-不 保 和 酮 的 1， 2 位 为 烯 丙 醇 。还 可 以 通 过 加 入 其 它 的 过 渡 金 属 盐 使 其 还 原 性 增加 。 TiCl 4, NiCl2, CoCl2. 2 Sodium CyanoborohydrideNa (CN)BH3还 原 胺 化 与 对 甲 苯 磺 酰 腙 反 应 得 到 饱 和 烃 。 3. Na + (AcO)3BH , Me4N + (AcO)3BH还 原 胺 化 ， 在 酮 存 在 时 ， 可 选 择 性 还 原 醛 。 III 硼 烷 BH3， B2H6Boranes Hydroboration硼 烷 还 原 ， 还 原 醛 、 酮 、 羧 酸 、 酯 、 硝 基 和 腈 基 ， 还 原 酰胺 到 胺 。 选 择 性 还 原 羧 酸 到 1 醇 不 还 原 酯 、 硝 基 和 腈 基 。 O Zn-Hg, HCl HH O NH2NH2, KOH HH HHSS Raney Ni (四 ) 小 结 C O到 CH2 O O Dibaltoluene,-78oC ? COCl ? CHO 1. 2. 3. CH2O Pd-CH2 ? O O Dibaltoluene,-78oC COCl CHO1.2. 3. CH2O Pd-CH2 O OH Pd/BaSO4, H2 HOH2C N OEtO (1).LiAlH41. (2).H3O+ ? 2. N NCH2PhOO (1).LiAlH4 ? H2, Pd-C ? Problem: N OEtO (1).LiAlH41. (2).H3O+ 2. N NCH2PhOO (1).LiAlH4 H2, Pd-C N CH2OH N NCH2Ph N NH