核酸的降解和核苷酸的代谢

第 二 十 八 章 核 苷 酸 代 谢Chapter 28 Metabolism of nucleotides 核 苷 酸 (nucleotide)是 构 成 核 酸 (nucleic acid)的基 本 单 位 ， 人 体 所 需 的 核 苷 酸 都 是 由 机 体 自 身合 成 的 。 食 物 中 的 核 酸 或 核 苷 酸 类 物 质 基 本 上 不 能 被 人体 所 利 用 。 在 核 酸 类 物 质 的 水 解 产 物 中 ， 只 有磷 酸 和 戊 糖 可 被 吸 收 利 用 。 一 、 核 酸 和 核 苷酸 的 分 解 代 谢核 酸 的 碱 水 解（ 一 ） 核 酸 的 水 解 核 酸 的 酶 水 解 小肠单核苷酸胰核酸酶食物中核酸的消化核苷酶小肠戊糖含氮碱核苷酸酶磷酸核苷小肠核蛋白胃HCl蛋白质核酸 核 苷 酸 类 物 质 在 人 体 具 有 多 方 面 的 生 理 功 用 ： 作 为 合 成 核 酸 的 原 料 ： 如 ATP， GTP， CTP，UTP用 于 合 成 RNA， dATP， dGTP， dCTP，dTTP用 于 合 成 DNA。 作 为 能 量 的 贮 存 和 供 应 形 式 ： 除 ATP之 外 ，还 有 GTP， UTP， CTP等 。 参 与 代 谢 或 生 理 活 动 的 调 节 ： 如 环 核 苷 酸cAMP和 cGMP作 为 激 素 的 第 二 信 使 。 参 与 构 成 酶 的 辅 酶 或 辅 基 ： 如 在 NAD+，NADP+， FAD， FMN， CoA中 均 含 有 核 苷 酸 的成 分 。 作 为 代 谢 中 间 物 的 载 体 ： 如 用 UDP携 带 糖 基 ，用 CDP携 带 胆 碱 ， 乙 醇 胺 或 甘 油 二 酯 ， 用 腺 苷携 带 蛋 氨 酸 （ 形 成 SAM） 等 。 第 一 节 嘌 呤 核 苷 酸 的 代 谢Section 1 Metabolism of Purine Nucleotides 一 、 嘌 呤 核 苷 酸 的 合 成 代 谢 通 过 利 用 一 些 简 单 的 前 体 物 ， 如 5-磷 酸 核 糖 ， 氨基 酸 ， 一 碳 单 位 及 CO2等 ， 逐 步 合 成 嘌 呤 核 苷 酸的 过 程 称 为 从 头 合 成 途 径 (de novo synthesis)。 这 一 途 径 主 要 见 于 肝 ， 其 次 为 小 肠 和 胸 腺 。 所有 合 成 反 应 在 胞 液 中 进 行 。（ 一 ） 嘌 呤 核 苷 酸 的 从 头 合 成 ： 嘌呤碱合成的元素来源CO2甲酰基（N 5,N10-CH=FH4）甲酰基（N10-CHO FH4）天冬氨酸谷氨酰胺（酰胺基）甘氨酸 次 黄 苷 酸 的 合 成 ： 首 先 在 磷 酸 核 糖 焦 磷 酸 合 成 酶 的 催 化 下 ， 消 耗ATP， 由 5-磷 酸 核 糖 合 成 PRPP(1-焦 磷 酸 -5-磷 酸核 糖 )。 PRPP再 经 过 大 约 10步 反 应 ， 合 成 第 一 个 嘌 呤 核苷 酸 次 黄 苷 酸 （ IMP） 。1 从 头 合 成 途 径 ： 在 谷 氨 酰 胺 、 甘 氨 酸 、一 碳 单 位 、 二 氧 化 碳及 天 冬 氨 酸 的 参 与 下 ，逐 步 合 成 IMPR-5-P（ 5-磷 酸 核 糖 ） ATP AMPPRPP合 成 酶 PRPP（ 5-磷 酸 核 糖 -1-焦 磷 酸 ）次黄苷酸（IMP）的合成 腺 苷 酸 及 鸟 苷 酸 的 合 成 ： IMP在 腺 苷 酸 代 琥 珀 酸 合 成 酶 的 催 化 下 ， 由 天冬 氨 酸 提 供 氨 基 合 成 腺 苷 酸 代 琥 珀 酸 （ AMP-S） ， 然 后 裂 解 产 生 腺 苷 酸 （ AMP） 。 IMP也 可 在 IMP脱 氢 酶 的 催 化 下 ， 以 NAD+为 受氢 体 ， 脱 氢 氧 化 为 黄 苷 酸 （ XMP） ， 后 者 再 在鸟 苷 酸 合 成 酶 催 化 下 ， 由 谷 氨 酰 胺 提 供 氨 基 合成 鸟 苷 酸 （ GMP） 。 腺苷酸（AMP）与鸟苷酸（GMP）的合成H 2O + NAD+ XMPIMP脱氢酶NADH + H+Asp + GTPIMP AMP-S腺苷酸代琥珀酸合成酶GDP + Pi Gln + ATP GMP鸟苷酸合成酶Glu + AMP + PPi AMP腺苷酸代琥珀酸裂解酶延胡索酸 三 磷 酸 嘌 呤 核 苷 的 合 成 ： AMP/GMP ADP/GDP核苷单磷酸激酶ATP ADP ATP/GTP核苷二磷酸激酶ATP ADP dATP/dGTP核苷二磷酸激酶 ATP ADPdADP/dGDPNADPH+H+NADP+H2O核糖核苷酸还原酶合成RNA合成DNA 核糖核苷酸还原酶的作用机制氧化型硫氧化还原蛋白SS核糖核苷酸还原酶SHSH还原型硫氧化还原蛋白NDP dNDP + H2O 硫氧化还原蛋白还原酶(FAD) NADPH + H+NADP+ 2. 从 头 合 成 的 调 节 ：PRPP合成酶5-磷酸核糖+ - IMPAMP、 ADPGMP、 GDP调节方式：反馈调节和交叉调节 PRPP酰胺转移酶+PRPP - IMPAMPGMP 腺苷酸代琥珀酸合成酶+GTP - AMP IMP脱氢酶GMP合成酶GMP- ATP+ 从头合成的调节+ _ _ _ _IMP 腺 苷 酸 代 琥 珀 酸XMP AMP ADP ATPGMP GDP GTPATP_ _+ +GTPR-5-PATP PRPP合 成 酶 PRPP PRA IMP 腺 苷 酸 代琥 珀 酸 AMP ADP ATPXMP GMP GDP GTP酰 胺 转 移 酶 又 称 再 利 用 合 成 途 径 (salvage pathway)。指 利 用 分 解 代 谢 产 生 的 自 由 嘌 呤 碱 合 成嘌 呤 核 苷 酸 的 过 程 。 这 一 途 径 可 在 大 多 数 组 织 细 胞 中 进 行 。（ 二 ） 嘌 呤 核 苷 酸 的 补 救 合 成 ： A + PRPP AMP + PPi腺嘌呤磷酸核糖转移酶次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶I/G+PRPP IMP/GMP+PPi嘌 呤 核 苷 酸 的 补 救 合 成 过 程 能 够 抑 制 嘌 呤 核 苷 酸 合 成 的 一 些 抗 代 谢 药 物 ，通 常 是 属 于 嘌 呤 、 氨 基 酸 或 叶 酸 的 类 似 物 ， 主要 通 过 对 代 谢 酶 的 竞 争 性 抑 制 作 用 ， 来 干 扰 或抑 制 嘌 呤 核 苷 酸 的 合 成 ， 因 而 具 有 抗 肿 瘤 治 疗作 用 。（ 三 ） 抗 代 谢 药 物 对 嘌 呤 核 苷 酸 合 成 的 抑 制 ： 1. 嘌 呤 类 似 物 ： 临 床 上 应 用 较 多 的 嘌 呤 类 似 物 包 括 6-巯 基 嘌 呤（ 6-mercaptopurine， 6-MP） 、 6-巯 基 鸟 嘌 呤 、8-氮 杂 鸟 嘌 呤 等 。 6-MP的 化 学 结 构 与 次 黄 嘌 呤 类 似 ， 因 而 可 以抑 制 IMP转 变 为 AMP或 GMP， 从 而 干 扰 嘌 呤核 苷 酸 的 合 成 。 6-巯基嘌呤的分子结构次 黄 嘌 呤(hypoxanthine, H ) 6-巯 基 嘌 呤(6-mercaptopurine, 6-MP) 2. 氨 基 酸 类 似 物 ： 临 床 上 应 用 较 多 的 氨 基 酸 类 似 物 包 括 氮 杂 丝 氨酸 （ azaserine） 和 6-重 氮 -5-氧 正 亮 氨 酸（ diazonorleucine） 。 这 些 氨 基 酸 类 似 物 的 分 子 结 构 与 谷 氨 酰 胺 类 似 ，因 而 可 干 扰 谷 氨 酰 胺 在 嘌 呤 核 苷 酸 合 成 中 的 作用 ， 抑 制 嘌 呤 核 苷 酸 的 合 成 。 3. 叶 酸 类 似 物 ： 临 床 上 应 用 较 多 的 叶 酸 类 似 物 包 括 氨 蝶 呤（ aminopterin） 及 甲 氨 蝶 呤 （ methotrexate，MTX） 。 能 竞 争 性 抑 制 二 氢 叶 酸 还 原 酶 ， 减 少 体 内 四 氢叶 酸 的 生 成 ， 使 嘌 呤 核 苷 酸 合 成 过 程 中 所 需 一碳 单 位 的 供 应 受 阻 而 抑 制 其 合 成 。 甲 酰 甘 氨 酰胺 核 苷 酸（ FGAR）PRPP谷 氨 酰 胺（ Gln） = PRA 甘 氨 酰 胺核 苷 酸（ GAR） = = 甲 酰 甘 氨脒 核 苷 酸（ FGAM）5-氨 基 异 咪 唑 -4-甲 酰 胺 核 苷 酸（ AICAR）=5-甲 酰 胺 基 咪 唑 -4-甲 酰 胺 核 苷 酸（ FAICAR）IMP次 黄 嘌 呤（ H） PRPP PPi=AMP =PRPPPPi= 腺 嘌 呤 （ A） GMP= = PRPPPPi 鸟 嘌 呤 (G) 6-MP6-MP 6-MP6-MP6-MP 6-MP氮 杂 丝 氨 酸 氮 杂 丝 氨 酸氮 杂 丝 氨 酸MTX MTX 二 、 嘌 呤 核 苷 酸 的 分 解 代 谢 嘌 呤 核 苷 酸 的 分 解 首 先 是 在 核 苷 酸 酶 的催 化 下 ， 脱 去 磷 酸 生 成 嘌 呤 核 苷 ， 然 后再 在 核 苷 酶 的 催 化 下 分 解 生 成 嘌 呤 碱 ，最 后 在 黄 嘌 呤 氧 化 酶 的 作 用 下 氧 化 生 成尿 酸 (uric acid)， 再 经 尿 液 排 出 体 外 。 嘌呤核苷酸的分解黄嘌呤氧化酶尿酸核苷酸酶AMP腺苷H2O Pi核苷酸酶GMP鸟苷H 2O Pi脱氨酶次黄苷H2O NH3鸟嘌呤酶黄嘌呤H2O NH3核苷酶次黄嘌呤Pi R-1-P核苷酶鸟嘌呤Pi R-1-P 尿 酸 是 嘌 呤 核 苷 酸 在 人 体 内 分 解 代 谢 的 终 产 物 。但 在 鸟 类 ， 尿 酸 则 可 继 续 分 解 产 生 尿 囊 素 。 正 常 人 血 浆 中 尿 酸 含 量 约 为 0.120.36mmol/L (26mg%)。 尿 酸 水 溶 性 较 差 ， 当 血 浆 中 尿 酸 含 量 超 过8mg%时 ， 即 可 形 成 尿 酸 盐 晶 体 。 痛 风 症 患 者 由 于 体 内 嘌 呤 核 苷 酸 分 解 代 谢 异 常 ，可 致 血 中 尿 酸 水 平 升 高 ， 以 尿 酸 钠 晶 体 沉 积 于软 骨 、 关 节 、 软 组 织 及 肾 ， 临 床 上 表 现 为 皮 下结 节 ， 关 节 疼 痛 等 。 临 床 上 常 用 别 嘌 呤 醇 （ allopurinol） 治 疗 痛 风症 。 鸟 嘌 呤次 黄 嘌 呤黄嘌呤氧化酶黄 嘌 呤 尿 酸黄嘌呤氧化酶别 嘌 呤 醇痛风症的治疗机制 别 嘌 呤 醇 的 分 子 结 构 与 次 黄 嘌 呤 类 似 ， 可 竞 争性 抑 制 黄 嘌 呤 氧 化 酶 的 活 性 ， 从 而 减 少 体 内 尿酸 的 生 成 。 同 时 ， 别 嘌 呤 与 PRPP反 应 生 成 的 别 嘌 呤 核 苷酸 ， 可 反 馈 抑 制 嘌 呤 核 苷 酸 从 头 合 成 途 径 的 关键 酶 。 第 二 节 嘧 啶 核 苷 酸 的 代 谢Section 2 Metabolism of Pyrimidine Nucleotides 一 、 嘧 啶 核 苷 酸 的 合 成 代 谢 嘧 啶 核 苷 酸 从 头 合 成 途 径 （ de novo synthesis)是 指 利 用 氨 基 酸 、 CO2等 简 单 前 体 物 逐 步 合 成嘧 啶 核 苷 酸 的 过 程 。 该 合 成 过 程 主 要 在 肝 细 胞 的 胞 液 中 进 行 。 （ 一 ） 嘧 啶 核 苷 酸 的 从 头 合 成 ： 嘧啶合成的元素来源氨基甲酰磷酸GlnCO2 AspC5C4N3C2 C6N1 | 尿 苷 酸 的 合 成 ： 在 氨 基 甲 酰 磷 酸 合 成 酶 的 催 化 下 ， 以 Gln，CO2， ATP为 原 料 合 成 氨 基 甲 酰 磷 酸 。1. 从 头 合 成 途 径 的 反 应 过 程 ：Gln + CO2 氨基甲酰磷酸 + Glu氨基甲酰磷酸合成酶2ATP 2ADP + Pi 两 种 氨 基 甲 酰 磷 酸 合 成 酶 的 比 较 氨 基 甲 酰 磷 酸 在 天 冬 氨 酸 转 氨 甲 酰 酶 的 催 化 下 ，转 移 一 分 子 天 冬 氨 酸 ， 从 而 合 成 氨 甲 酰 天 冬 氨酸 ， 然 后 再 经 脱 氢 、 脱 羧 、 环 化 等 反 应 ， 合 成第 一 个 嘧 啶 核 苷 酸 ， 即 UMP。 UMP的合成过程 胞 苷 酸 的 合 成 ： CTPGln+ATP Glu+ADP+PiCTP合成酶UMP UDPATP ADP核苷单磷酸激酶UTPATP ADP核苷二磷酸激酶合成RNA 脱 氧 嘧 啶 核 苷 酸 的 合 成 ： 磷酸酶CTP CDPH2O Pi核糖核苷酸还原酶dCDPNADPH+H+ NADP+H2O N5,N10-CH2-FH4FH2dTMP胸苷酸合酶dUMPH2ONH3脱氨酶dCMPH2OPi磷酸酶核苷二磷酸激酶dCTPATP ADPUDP dUDP磷酸酶核糖核苷酸还原酶核苷单磷酸激酶dTDPdTTP核苷二磷酸激酶合成DNA UMP-氨基甲酰磷酸合成酶（哺乳类）天冬氨酸氨基甲酰转移酶（细菌）CTP-2. 从 头 合 成 途 径 的 调 节 ： - -ATP + CO2+ 谷 氨 酰 胺氨 基 甲 酰 磷 酸UMP氨 基 甲 酸 天 冬 氨 酸UTP CTP天 冬 氨 酸 - 嘌 呤 核 苷 酸ATP + 5-磷 酸 核 糖嘧 啶 核 苷 酸PRPP -从头合成的调节 由 分 解 代 谢 产 生 的 嘧 啶 /嘧 啶 核 苷 转 变 为 嘧 啶 核 苷酸 的 过 程 称 为 补 救 合 成 途 径 (salvage pathway)。以 嘧 啶 核 苷 的 补 救 合 成 途 径 较 重 要 。 （ 二 ） 嘧 啶 核 苷 酸 的 补 救 合 成 ：尿苷/胞苷尿苷胞苷激酶UMP/CMPATP ADP脱氧胸苷激酶TdR dTMPATP ADP （ 三 ） 抗 代 谢 药 物 对 嘧 啶 核 苷 酸 合 成 的 抑 制 能 够 抑 制 嘧 啶 核 苷 酸 合 成 的 抗 代 谢 药 物 也 是 一些 嘧 啶 类 似 物 、 氨 基 酸 类 似 物 、 叶 酸 类 似 物 及核 苷 类 似 物 ， 通 过 对 酶 的 竞 争 性 抑 制 而 干 扰 或抑 制 嘧 啶 核 苷 酸 的 合 成 。 1. 嘧 啶 类 似 物 ： 主 要 的 抗 代 谢 嘧 啶 类 似 物 是 5-氟 尿 嘧 啶 （ 5-FU） 。 5-FU在 体 内 可 转 变 为 F-dUMP， 其 结 构与 dUMP相 似 ， 可 竞 争 性 抑 制 胸 苷 酸 合 酶 的 活性 ， 从 而 抑 制 胸 苷 酸 的 合 成 。胸 腺 嘧 啶 (T) 5-氟 尿 嘧 啶 (5-FU) 2. 氨 基 酸 类 似 物 ： 氮 杂 丝 氨 酸 类 似 谷 氨 酰 胺 ， 可 抑 制 CTP的 合 成 。3. 叶 酸 类 似 物 ： 氨 甲 蝶 呤 干 扰 叶 酸 代 谢 ， 使 dUMP不 能 被 甲 基化 生 成 dTMP。 4. 核 苷 类 似 物 ： 阿 糖 胞 苷 和 环 胞 苷 属 于 核 苷 类 似 物 ， 能 抑 制CDP还 原 成 dCDP。 嘧啶核苷酸类似物的作用环节UMP UTP CTP CDP dCDPUDP dUDP dUMP dTMP氮 杂 丝 氨 酸 阿 糖 胞 苷氨 甲 蝶 呤5-FU 二 、 嘧 啶 核 苷 酸 的 分 解 代 谢 嘧 啶 核 苷 酸 可 首 先 在 核 苷 酸 酶 和 核 苷 磷酸 化 酶 的 催 化 下 ， 除 去 磷 酸 和 核 糖 ， 产生 的 嘧 啶 碱 可 在 体 内 进 一 步 分 解 代 谢 。嘧 啶 核 苷 酸 嘧 啶 核 苷核 苷 酸 酶 PiH 2O 嘧 啶 碱1-磷 酸 核 糖核 苷 磷 酸 化 酶Pi 嘧 啶 碱 的 降 解 过 程 主 要 在 肝 细 胞 中 进 行 。 不 同 类 型 的 嘧 啶 碱 ， 其 分 解 代 谢 的 途 径和 终 产 物 不 同 。 （ 一 ） 胞 嘧 啶 和 尿 嘧 啶 的 降 解二氢嘧啶酶H2O -脲基丙酸胞嘧啶脱氨酶H2O NH3胞嘧啶尿嘧啶二氢尿嘧啶脱氢酶NADPH+H+ NADP+二氢尿嘧啶-脲基丙酸酶NH 3 + CO2 H2O-丙氨酸 丙 二 酸 单 酰 CoA乙 酰 CoATAC 尿 素 （ 二 ） 胸 腺 嘧 啶 的 降 解 二氢嘧啶酶H2O -脲基异丁酸胸腺嘧啶二氢胸腺嘧啶脱氢酶NADPH+H+ NADP+二氢胸腺嘧啶-脲基异丁酸酶NH 3 + CO2 H2O-异丁酸 尿 素 甲 基 丙 二 酸单 酰 CoA琥 珀 酰 CoATAC糖 异 生