非洋地黄类正性肌力药物的临床应用现状-刘国树

1 非 洋 地 黄 类 正 性 肌 力 药物 的 临 床 应 用 现 状 解 放 军 总 医 院 刘 国 树 2 洋 地 黄 类非 洋 地 黄 类 环 磷 酸 腺 苷 （ cAMP） 依 赖 的 正 性肌 力 药 物 受 体 激 动 剂 （ 儿 茶 酚 胺 ） 磷 酸 二 酯 酶 抑 制 剂 （ PDEI） 正 性 肌 力 药 3 受 体 激 动 剂 作 用 机 制 受 体 激 动 剂 与 心 肌 细 胞 膜 上 受 体 结 合 ，通 过 G蛋 白 偶 联 激 活 腺 苷 酸 活 化 酶 （ AC） ，催 化 ATP生 成 cAMP， cAMP促 使 L型 Ca2通 道 内 流 ， 细 胞 内 Ca2 浓 度 ， 起 到 正 性肌 力 作 用 。 4 代 表 药 物 多 巴 胺 （ dopamine） ， 多 巴酚 丁 胺 （ dobutamine） 。 此 类 药 物 还有 :异 布 帕 胺 、 普 伦 特 洛 、 皮 布 特 罗 。 5 是 合 成 去 甲 基 肾 上 腺 素 的 前 体 。药 理 作 用 ： 兴 奋 、 受 体 及 多 巴 胺 受 体多 巴 胺 6 1-2g/ .min 时 ， 兴 奋 DA1受 体 ， 使 肾 A， 肠 系膜 A， 及 冠 状 A扩 张 ， 肾 血 流滤 过 率 利 尿 。2-10g/ .min时 ， 兴 奋 1受 体 ， 增 加 心 肌 收 缩 力和 心 输 出 量 ， 降 低 外 围 阻 力。 10g/ .min时 ， 主 要 兴 奋 和 1受 体 ， 心 输 出量 ， 动 、 静 脉 收 缩 ， 外 围阻 力 ， 血 压 。半 衰 期 3 5min多 巴 胺 7 临 床 应 用 时 应 根 据 患 者 病 情 ，对 药 物 反 应 等 及 时 调 整 药 物 浓 度 及静 脉 滴 注 的 速 度 ， 现 在 多 用 微 量 泵输 入 ， 以 获 得 满 意 的 疗 效 。 8 多 巴 酚 丁 胺 人 工 合 成 的 儿 茶 酚 胺 类 药 物 ， 有较 强 的 正 性 肌 力 作 用 。 9 多 巴 酚 丁 胺 药 理 作 用选 择 性 1受 体 激 动 剂 ， 对 2受 体 及受 体 作 用 较 弱 。 10 多 巴 酚 丁 胺 药 物 剂 量2.5-10g/ .min， 可 使 心 衰 患 者 心 肌 收 缩力 ， 心 输 出 量 ； 左室 充 盈 压 ， 肺 毛 细 血管 楔 嵌 压 和 血 管 外 周阻 力 15-20g/ .min， 可 轻 度 心 率 体 内 半 衰 期 2-3min 11 1978年 ， Leier等 采 用 交 叉 对 比 的 方法 ， 对 13例 心 肌 病 合 并 心 衰 的 患 者 ，静 脉 应 用 多 巴 胺 多 巴 酚 丁 胺 观 察 对肺 循 环 和 局 部 血 流 动 力 学 的 影 响 。 12 当 4g/ .min时 ， 心 输 出 量 当 4g/ .min时 ， 心 输 出 量 则 不 再 继 续 增 加 ，肺 毛 细 血 管 楔 嵌 压 当 6g/ .min， 心 率 结 果 显 示多 巴 胺 13 2.5-10g/ .min时 ， 心 输 出 量 ，降 低 体 循 环 和 肺 循 环 血 管 阻 力 及 肺 毛细 血 管 楔 嵌 压 。 多 巴 酚 丁 胺 14 1987年 ， Applefeld等 报 道 ， 采 取可 移 动 式 静 脉 输 注 法 ， 使 用 多 巴 胺 和多 巴 酚 丁 胺 治 疗 21例 晚 期 充 血 性 心 衰的 临 床 经 验 。 15 患 者 滴 注 多 巴 酚 丁 胺 后 心 脏 指 数 明 显增 加 ， 1.8 0.62.7 1.7L/min/m2 。 门诊 病 人 静 滴 多 巴 酚 丁 胺 （ 和 多 巴 胺 ）1.824个 月 ， 心 功 能 分 级 明 显 改 善 ， 从3.8 0.42.8 0.7 p0.01。 结 果 16 Applefeld认 为 门 诊 病 人 静 滴 多巴 酚 丁 胺 （ 和 多 巴 胺 ） 可 作 为 传 统 治疗 较 难 治 的 严 重 心 力 衰 竭 患 者 ， 或 等待 心 脏 移 植 的 一 种 有 效 治 疗 方 式 。 17 1990年 Miller等 报 道 了 11例 不 适 合 心脏 移 植 的 难 治 性 充 血 性 心 力 衰 竭 患 者(心 功 能 级 )， 在 门 诊 接 受 小 剂 量 多 巴酚 丁 胺 治 疗 （ 5g/ .min） ， 证 实 有 改变 血 流 动 力 学 和 控 制 心 律 失 常 的 作 用 ，减 少 了 再 住 院 率 。 18 目 前 多 数 学 者 认 为 多 巴 胺 可 以 应 用于 顽 固 性 心 力 衰 竭 ， 心 脏 手 术 后 急 性 心力 衰 竭 ,心 源 性 休 克 等 ； 多 巴 胺 也 有 致 心动 过 速 ， 室 性 心 律 失 常 等 副 作 用 。 19 而 多 巴 酚 丁 胺 多 用 于 慢 性 充 血 性 心力 衰 竭 失 代 偿 期 ， AMI、 心 肌 炎 、 心脏 手 术 后 伴 发 心 力 衰 竭 ， 心 源 性 休 克等 ； 但 多 巴 酚 丁 胺 有 致 血 压 升 高 ， 心率 极 快 ， 心 律 失 常 等 副 作 用 。 20 多 巴 酚 丁 胺 通 过 直 接 增 强 心 肌 正 性 肌 力作 用 而 改 善 左 室 功 能 ， 故 对 低 心 排 且 左 心室 充 盈 压 高 的 患 者 疗 效 要 优 于 多 巴 胺 。 值 得 重 视 的 是 21 多 巴 胺 有 增 加 左 室 充 盈 压 及 增 加 平 均动 脉 压 的 作 用 ， 故 对 低 心 排 血 量 伴 明 显 血压 偏 低 的 患 者 ， 多 巴 胺 缩 血 管 作 用 优 于 多巴 酚 丁 胺 。 22 1998年 Elis等 人 报 道 多 巴 酚 丁 胺治 疗 难 治 性 心 力 衰 竭 (心 功 能 /极 )19例 ,认 为 间 断 输 入 多 巴 酚 丁 胺 无效 ,并 增 加 患 者 住 院 率 和 死 亡 率 . 2300.2 0.4 0.6 0.8 1 Placebo Dabutamine0 5 10 15 20 25 30monthsProbability if Surviv al Avishay Elis,MD 1998 24 刺 激 DA1受 体 发 挥 多 巴 胺 的 扩 血管 作 用 刺 激 DA2受 体 使 去 甲 基 肾 上 腺 素产 生 减 少 ， 多 巴 胺 合 成 释 放 异 布 帕 胺 （ ibopamine）是 一 种 口 服 多 巴 胺 能 激 动 剂 25 短 期 应 用 异 布 帕 胺 可 增 加 心 脏 指 数 、心 博 出 量 及 心 脏 做 功 指 数 ， 外 周 血 管 阻力 ， 对 平 均 动 脉 压 及 心 率 无 影 响 。 长期 应 用 (PRIME- 研 究 )， 可 增 加 死 亡率 。 26 1993年 Veldhursen等 观 察 异 布 帕 胺治 疗 161例 轻 中 度 慢 性 充 血 性 心 力 衰 竭 的有 效 性 和 安 全 性 。 (其 中 80 NYHA 级 ，20 级 ， LVEF45 ) DUCTH试 验 ，即 异 布 帕 胺 和 地 高 辛 双 盲 、 安 慰 剂 、 对照 多 中 心 试 验 。 27 异 布 帕 胺 组 53例 ， 地 高 辛 55例 ， 安慰 剂 53例 ， 疗 程 6个 月 。128 161例 完 成 试 验 （ 80 ） ， 与安 慰 剂 组 相 比 ， 6个 月 后 是 地 高 辛 而 不是 异 布 帕 胺 增 加 患 者 运 动 时 间 。 异 布 帕胺 只 对 相 对 左 心 功 能 较 好 的 患 者 有 效 。 方 法 与 结 果 28 Dutch试 验 观 察 到 在 异 布 帕 胺 组 有 6例 和 安 慰 剂 组 有 1例 ， 因 心 衰 加 重 退 出试 验 ， 而 地 高 辛 组 无 一 例 退 出 试 验 。 29 1997年 ， Hampton等 公 布 了 第 2个 异 布帕 胺 对 死 亡 率 和 有 效 性 的 前 瞻 随 机 研 究（ PRIME ） 。 试 验 采 集 2200例 心 功 能 - 级 心 衰 患 者 ， 异 布 帕 胺 100mg tid po多 中 心 安 慰 剂 对 照 研 究 。 时 间 不 少 于 6个月 。 3000.10.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 Ibopamine PlaceboTime since randomisation (months)Proportion of pa tients admitted to hospital 0 6 12 18 24JR Hampton April,1997 310 6 12 18 2400.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 Ibopamine PlaceboTime since randomisation (months)Surviv al ProportionJR Hampton April,1997 32 实 际 上 当 组 集 了 1906例 患 者 时 ， 试 验 就提 前 结 束 了 ， 原 因 是 异 布 帕 胺 组 死 亡 者 过 多 ，232 953死 亡 （ 25 ） ； 安 慰 剂 组 193 953死 亡 （ 20 ） 。 33 人 工 合 成 非 儿 茶 酚 胺 化 学 结 构 的 拟 交感 胺 类 药 物 ， 具 有 1受 体 部 分 激 动 剂 作 用 。类 似 多 巴 酚 丁 胺 。 此 药 易 致 心 律 失 常 ， 不能 长 期 使 用 。 普 伦 特 洛 （ prenaltero） 34 1984年 Roubin等 人 ， 对 11例 心 衰 病 人口 服 普 伦 特 洛 临 床 试 验 ， 结 果 显 示 该 药 对心 脏 指 数 、 射 血 分 数 和 每 博 做 功 指 数 无 改善 ， 长 期 应 用 也 不 改 善 血 流 动 力 学 或 运 动耐 量 。 35 人 工 合 成 非 儿 茶 酚 胺 化 学 结 构 拟 交感 胺 类 药 物 ， 选 择 性 2受 体 激 动 剂 ， 属平 喘 药 。 长 期 应 用 多 有 恶 心 、 寒 颤 ， 随着 用 药 时 间 的 延 长 可 逐 渐 降 低 ， 故 宜 短期 使 用 。 皮 布 特 罗 (pirbutero) 36 磷 酸 二 酯 酶 抑 制 剂 （ PDEI） 37 PDEI为 非 强 心 甙 非 儿 茶 酚 胺 类 强 心 药 ，通 过 抑 制 cAMP在 心 肌 及 周 围 血 管 平 滑 肌中 的 降 解 ， 而 发 挥 正 性 肌 力 作 用 。 代 表 药物 为 氨 力 农 和 米 力 农 ,此 类 药 物 还 有 威 斯 力农 、 乙 马 唑 坦 、 乙 诺 昔 酮 等 38 氨 力 农 （ Amrinone） 39 氨 力 农 具 有 正 性 肌 力 和 直 接 扩 血 管 作用 。 心 脏 指 数 ， 左 室 舒 张 末 压 ， 肺 毛细 血 管 楔 嵌 压 ， 心 输 出 量 ， 肾 血 流 量 ，改 善 肾 功 能 ， 利 尿 ， 消 肿 。 40 口 服 ： 每 次 1 4mg/kg 、 2-3次 日 ， 日总 量 不 超 过 300mg， 服 药 后 1 2小 时 开 始 起 效 ， 持 续 4 11小 时 。 静 注 ： 0.25-0.5mg/kg， 负 荷 量 0.75mg/kg静 滴 ： 5-10g kg.min， 不 超 过 10mg/日（ 监 测 中 心 V压 ） 氨 力 农 41 氨 力 农 地 高 辛 治 疗 心 衰 效 果 不 如单 用 地 高 辛 氨 力 农 ACEI或 血 管 扩 张 剂 可 引 起低 血 压 氨 力 农 多 巴 酚 丁 胺 ， 疗 效 有 相 互叠 加 作 用 临 床 观 察 表 明 ： 42 1985年 Massie等 人 采 用 随 机 、 双盲 、 安 慰 剂 对 照 研 究 ， 比 较 氨 力 农 治疗 心 衰 - 级 患 者 99例 ， 结 果 显 示氨 力 农 无 效 。 43400450 500 550 600 650 B1 B2 2 3 4 6 8 10 12 Amrinone PlaceboEx ercise Time (sec) weeks99例 心 衰 - 级Barry Massie,M.D.,Milton Packer,M.D. May 1985 44 血 小 板 减 少 （ 50 ） ， 室 性 心 律 失常 ， 腹 痛 ， 黄 疸 ， 恶 心 ， 呕 吐 ， 肌 痛 ，多 发 性 动 脉 炎 。严 重 心 衰 患 者 的 心 肌 ， 由 于 缺 乏CAMP， 故 对 氨 力 农 疗 效 反 应 差 ， 不 改善 运 动 耐 量 ， 长 期 应 用 增 加 死 亡 率 。 氨 力 农 副 作 用 较 多 45 米 力 农 (milrinonc) 46 米 力 农 药 理 作 用 与 氨 力 农 相 同 ， 但其 正 性 肌 力 作 用 是 氨 力 农 的 20倍 ， 可 使 左室 舒 张 末 压 ， 心 脏 指 数 ， 肺 毛 细 血 管 楔嵌 压 ， 右 房 压 ， 外 周 血 管 阻 力 。 无 药物 性 血 小 板 减 少 症 发 生 。 47 2.5-50g kg,稀 释 10ml iv， 而 后 以 375750g kg速 度 iv drop。 每 日 最 大 剂 量 为1.13mg kg,一 般 用 药 为 48 72小 时 。 米 力 农 使 用 方 法 48 1989年 ， Dibianco等 发 表 了 米 力 农 治 疗慢 性 心 衰 的 对 比 研 究 ， 230例 中 、 重 度 心 衰患 者 ， 为 期 12周 随 机 双 盲 临 床 试 验 。 给 予口 服 米 力 农 ， 地 高 辛 和 两 者 联 合 用 药 或 安慰 剂 。 49 结 果 显 示 与 安 慰 剂 组 相 比 ， 米 力 农 组或 地 高 辛 组 明 显 增 加 患 者 踏 板 运 动 时 间（ 82秒 和 64秒 ） ； 两 组 心 衰 失 代 偿 发 生频 率 减 少 ， 米 力 农 组 （ 74 ） ， 地 高 辛组 （ 15 ） ， 安 慰 剂 组 （ 47 ） 。 500.6 0.8 1 0 20 40 60 80 digoxin placeboSurvival (Days)Probab ility of survivalRobert Dibianco,M.D. March,1989 510.6 0.8 1 0 20 40 60 80 100 placebo milrinoneSurvival (Days)Probab ility of SurvivalRobert Dibianco,M.D. March,1989 52 米 力 农 组 ， 20 用 药 2周 内 临 床 症 状 加 重 ， 而地 高 辛 组 加 重 1.7 ， 安 慰 剂 组 减 少 2.4% 全 因 死 亡 率 分 析 结 果 提 示 米 力 农 有 增 加 死 亡 率趋 势 （ p=0.064） ， 增 加 室 性 心 律 失 常 发 生 率（ p0.03） 与 地 高 辛 合 用 临 床 疗 效 不 如 单 用 地 高 辛 。 53 米 力 农 用 药 前 后 血 流 动 力 学 参 数 的 动 态 变 化 (X S)(国 内 报 告 ) HR(次 分 )93.5 16.397.7 20.796.8 19.897.6 18.595.7 16.996.6 17.894.8 15.6 93.6 19.3用 药 前15min30min60min120min240min360min480min RAP(mmHg)8.81 56136.23 5.245.98 5.175.95 5.196.37 4.986.74 5.386.68 4.846.28 4.73 PCWP(mmHg)22.6 7.5415.98 6.8915.77 8.2915.56 7.9216.24 8.7316.57 9.3117.78 8.1417.94 8.98 CI(L.min-1/m2)2.21 0.682.79 0.982.83 0.722.81 0.832.92 0.682.81 0.712.68 0.922.72 0.86 PVR(dyn.s.cm-5)235.8 15.9162.2 14.0161.9 38.9163.8 14.2158.0 13.7168.7 14.9206.7 19.3187.7 15.4 SVR(dyn.s.cm-5)1863 5831428 3631422 3761478 4721462 3981386 4131534 4491550 430青 色 为 与 用 药 前 比 较 P 0.05 心 衰 50例 、 CHF / August,2001 54 1991年 Packer等 发 表 了 口 服 米 力 农 评 价 生 存率 前 瞻 性 研 究 （ PROMISE） 结 果 。 1088例 严 重慢 性 心 衰 患 者 （ 心 功 能 级 ） 。 米 力 农 组561例 40mg/d； 安 慰 剂 组 529例 。 有 常 规 治 疗 ， 治疗 时 间 1天 20个 月 （ 平 均 6.1个 月 ） 。 55 结 果 ： 与 安 慰 剂 组 相 比 ， 米 力 农 组 全因 死 亡 率 增 加 28 ， 米 力 农 组 不 良 反应 在 心 衰 最 重 病 人 （ 心 功 能 级 ） 尤为 明 显 ， 死 亡 率 高 达 53 。 任 何 米 力农 亚 组 对 生 存 率 都 无 好 处 。 56527例561例00.10.20.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 0 3 6 9 12 15 18 21 Placebo MilrinoneMonth of StudySurv ival ProbabilityMilton Packer,M.D. Nov.1991 5705 10 15 20 25 0 3 6 9 12 15 18 21 Milrinone PlaceboMonth of ExposureWithdr awal Rate(%)Milton Packer,M.D. Nov.1991 58 1998年 Casario等 发 表 了 在 家 庭 间 断 用米 力 农 治 疗 充 血 性 心 力 衰 竭 晚 期 患 者 疗 效观 察 结 果 。 10例 病 人 用 小 型 便 携 式 输 液 泵给 药 ， 开 始 时 每 周 治 疗 3天 ， 持 续 3个 月 。 59 Cesario等 认 为 小 剂 量 间 断 使 用 米 力 农治 疗 慢 性 心 衰 ， 可 改 善 患 者 血 流 动 力 学 和心 功 能 。 但 Elis等 （ 1998） 研 究 结 果 认 为长 期 口 服 米 力 农 可 增 加 死 亡 率 而 提 前 终 止临 床 试 验 。 60 目 前 认 为 米 力 农 适 合 于 治 疗 急 性 心 力衰 竭 ,尤 其 是 心 脏 手 术 后 因 心 肌 抑 制 所 致 的收 缩 性 急 性 心 力 衰 竭 ,慢 性 心 衰 急 性 恶 化 时可 做 短 期 辅 助 治 疗 。 快 速 房 颤 患 者 先 用 洋地 黄 控 制 心 室 率 ， 频 发 室 性 心 律 失 常 者 亦应 先 控 制 后 再 使 用 ， 肾 功 能 不 全 者 慎 用 。 61 威 斯 力 农 (Vesnarinone) 62 PlaceboVesnarinone0 5 10 15 20 25 303020100 weeksMorbidity and Mortality(%)Arthur M.Feldman,M.D. July 15,1993 63 威 斯 力 农 属 新 型 非 洋 地 黄 类 正性 肌 力 药 物 。 1993年 Feldman报 道该 药 较 大 剂 量 （ 120mg/d） 可 使 死亡 率 增 加 。 640.550.650.75 0.85 0.95 1.05 0 100 200 300 400 500 Placebo 30 mg of vesnarinone 60 mg of vesnarinoneTime to Event(days)Prop ortion of Patients Surviving 威 斯 力 农 3833例 威 30mg组 1275例 (死 亡 268， 21.0%)安 慰 剂 组 1283例 （ 死 亡 242， 18.9%) 威 60mg组 1275例 (死 亡 292， 22.9%)Jay N.Cohn,M.D. December 1998 65 1998年 Cohn发 表 了 关 于 Vesnarinone剂量 依 赖 性 增 加 严 重 心 力 衰 竭 患 者 死 亡 率 的临 床 研 究 报 告 。 认 为 该 药 呈 剂 量 依 赖 性 增加 严 重 心 力 衰 竭 患 者 死 亡 率 ,原 因 是 增 加 心律 失 常 的 发 生 率 。 66 其 他 新 型 正 性 肌 力 药 物 ， 如 ： 乙 马 唑坦 （ Imazodan） ， 乙 诺 昔 酮 （ Enoximon）等 ， 由 于 副 作 用 多 （ 心 律 失 常 ， 腹 泻 等 ） ，长 期 应 用 增 加 死 亡 率 而 少 用 之 。 67 总 之 ， 近 二 十 年 来 尚 未 研 究 出 一 种 既有 强 心 作 用 ， 又 无 细 胞 毒 性 ， 无 心 律 失 常 ，副 作 用 少 ， 延 长 病 人 寿 命 的 理 想 正 性 肌 力药 物 。 68 现 有 的 正 性 肌 力 药 物 ， 不 能 改 变 心 衰的 自 然 过 程 ， 使 心 肌 内 CAMP浓 度 ， 细 胞内 Ca2+浓 度 ,CAMP对 心 肌 细 胞 有 毒 性 作 用 ，单 独 或 与 Ca2+共 用 可 使 心 肌 缺 血 ， 触 发室 性 心 律 失 常 ， 死 亡 率 。 6900.10.20.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Treatment controlDays after Initial Hospital DischargeProbabili ty of Not Being ReadmittedMichael,W.Rich,M.D. Nov.1995 70 Componet of CareInterventionCare giversOthers medical careReadmissionAll Control GroupNot applicable828121132365275 Treatment Group$ per patient2161164125721784815 Difference+216+336+46-1058-460Costs of Care for the Study patientsMichael,W.Rich,M.D. Nov.1995 71 对 心 力 衰 竭 患 者 不 主 张 长 期 使 用 非 洋 地 黄 类 正 性 肌 力药 物 ， 因 会 增 加 死 亡 率 ， 只 有 在 心 衰 为 难 治 性 ， 非 常严 重 并 危 及 生 命 才 冒 此 风 险 。各 种 原 因 引 起 的 急 性 心 力 衰 竭 ， 如 心 脏 手 术 后 心 肌 抑制 所 致 的 急 性 心 衰 。心 脏 移 植 前 的 终 末 期 心 力 衰 竭 。慢 性 心 力 衷 竭 患 者 病 情 急 剧 恶 化 ， 对 利 尿 剂 ， 地 高 辛和 血 管 扩 张 剂 联 合 治 疗 无 效 时 可 短 期 应 用 ， 有 助 于 病情 稳 定 和 争 取 下 一 步 治 疗 机 会 。非 洋 地 黄 类 正 性 肌 力 药 物 临 床 应 用 参 考 适 应 症 72 美 国 心 衰 治 疗 指 南 推 荐 两 种 正 性肌 力 药 物 用 于 长 期 间 断 静 脉 治 疗 ， 即 肾 上 素 腺 能 激 动 剂 （ 如 多 巴 酚 丁 胺 ） 和磷 酸 二 酯 酶 抑 制 剂 （ 如 米 力 农 ） 。 这 两者 均 增 加 心 肌 cAMP的 水 平 ， 从 而 提 高心 肌 收 缩 力 。