贝前用于肺动脉高压

福 建 医 科 大 学 附 属 第 一 医 院 心 内 科郑 勇 目 前 肺 动 脉 高 压 治 疗 状 况 贝 前 列 素 钠 和 安 立 生 坦 治 疗 肺 动 脉 高 压 循 证 证 据 肺 动 脉 高 压 靶 向 治 疗 药 物 在 指 南 中 的 推 荐 PAH是 累 及 肺 动 脉 内 皮 细 胞 、 肌 层 及 外 膜 等 的 一 种 病 变 ，使 肺 动 脉 血 流 受 限 ， 从 而 导 致 肺 血 管 阻 力 增 加 ， 最 终 引 发右 心 衰 竭 的 综 合 征 。 诊 断 标 准 肺 动 脉 高 压 （ Pulmoary Artery Hypertension PAH） 在 静 息 状 态 下 ， 右 心 导 管 测 定 平 均 肺 动 脉 压 25mmHg ， 同 时PCWP15 mmHg 平 均 肺 动 脉 压 正 常 值 20mmHg， 21mmHg24mmHg之 间 为 临 界 肺 高血 压 。 Gali N et al, Eur Heart J. 2009 Oct;30(20):2493-537 www.escardio.org/guidelines 右 心 导 管 检 查 专 科 医 师 应 当 掌 握 的 技 能 准 确 测 定 肺 动 脉 压 力 测 定 肺 动 脉 楔 嵌 压 ， 提 示 诊 断 PVH 计 算 肺 血 管 阻 力 ， 评 价 严 重 程 度 肺 动 脉 造 影 以 明 确 肺 血 管 病 变 ACCP指 南 建 议 所 有 拟 诊 PAH者 均 需 行 右 心 导 管 检 查 明 确 诊 断 、 病 情 严 重 程 度 评 估 及 指 导 治 疗右 心 导 管 检 查 不 仅 是 确 诊 肺 动脉 高 压 的 金 标 准 ，也 是 诊 断 和 评 价 肺 动 脉 高 压 必不 可 少 的 检 查 手 段 Chest. 2004,126:14-34 Am J Respir Crit Care Med 2000;161:48792. 短 距 离 组 （ 332米 ） 长 距 离 组 （ 332米 ） （ 月 ）020406080100 0 10 30 4020 50 60p 0.001(Logrank test) 6分 钟 步 行 距 离 与 患 者 生 存 率 直 接 的 关 系患者生存率（% ） 流 行 病 学 肺 动 脉 高 压 是 少 见 病 ， 但 涉 及 诸 多 学 科 ， 实 际处 于 危 险 因 素 中 的 人 群 广 全 球 不 同 地 区 的 流 行 病 学 特 点 有 所 差 异 我 国 目 前 缺 乏 准 确 的 流 行 病 学 数 据 肺 动 脉 高 压 患 者 人 群 被 大 大 低 估 PAH的 流 行 病 学 不 可 治 愈早 期 不 易 发 现进 展 迅 速罕 见 疾 病 右 心 衰 是 引 起 临 床 症 状 (昏 厥 , 水 肿 )和 影 响 预 后 的 原 因 5 IPAH 的 生 存 期 中 位 数 是 2.8 年 该 疾 病 患 病 后 进 展 迅 速 诊 断 时 75%患 者 在 NYHA 心 功 能 III级 患 病 率 在 百 万 分 之 15 25之 间 1 发 病 率 是 24例 /百 万 /年 13 1 Humbert M et al Am J Resp Crit Care Med 2006;173: 10231030 2. Abenhaim L et al N Engl J Med 1996; 335:609616 3. NICE Health Technology Appraisal. Appendix A. January 2007 4. Humbert M et al N Engl J Med 2004; 351: 14251436 5. Gali N et al Eur Heart J 2004; 25: 22432278 PAH的 WHO功 能 分 级级 别 描 述I 肺 动 脉 高 压 患 者 体 力 活 动 不 受 限 ， 日 常 活 动 不 引 起 呼 吸 困 难 、 疲 劳 、 胸 痛 或 晕厥 加 重II 肺 动 脉 高 压 患 者 体 力 活 动 轻 度 受 限 ， 休 息 时 无 症 状 ， 日 常 活 动 即 可 引 起 呼 吸 困难 、 疲 劳 、 胸 痛 或 晕 厥 加 重III 肺 动 脉 高 压 患 者 体 力 活 动 明 显 受 限 ， 休 息 时 无 症 状 ， 轻 于 日 常 活 动 即 可 引 起 呼 吸 困 难 、 疲 劳 、 胸 痛 或 晕 厥 加 重 。IV 肺 动 脉 高 压 患 者 不 能 从 事 任 何 体 力 活 动 ， 休 息 时 亦 有 呼 吸 困 难 、 乏 力 等 症 状 以及 右 心 衰 竭 体 征 。 休 息 时 可 出 现 呼 吸 困 难 和 /或 疲 劳 ， 并 且 几 乎 任 何 体 力 活 动 后症 状 都 会 加 重 。Barst RJ et al. J Am Coll Cardiol 2004 16; 43 (12 Suppl S): 40S47S 高 危 人 群 筛 查 IPAH和 FPAH的 一 级 亲 属 结 缔 组 织 病 患 者 肝 硬 化 合 并 门 脉 高 压 体 肺 循 环 分 流 的 先 天 性 心 脏 病 甲 状 腺 疾 病 慢 性 肺 栓 塞 患 者 临 界 肺 高 血 压上 述 人 群 即 使 无 症 状 ， 也 应 每 612个 月 复 查 2011年 2月 第 四 届 肺 血 管 病 学 习 班 1. 肺 动 脉 高 压 l 特 发 性 肺 动 脉 高 压l 遗 传 性 BMPR2 ALK1, endoglin 未 知 突 变l 药 物 或 毒 物l 相 关 性 结 缔 组 织 病 心 脏 或 大 血 管 左 向 右 分 流 门 脉 高 压 HIV 感 染 血 吸 虫 病 慢 性 溶 血 性 贫 血1肺 静 脉 闭 塞 病 ， 肺 毛 细 血 管 瘤 样 病2. 左 心 疾 病 相 关 肺 高 血 压 l 收 缩 功 能 障 碍l 舒 张 功 能 障 碍l 瓣 膜 病 l COPDl 间 质 性 肺 病l 其 他 混 合 性 通 气 功 能 或 限 制 性 通 气 功 能 障 碍l 呼 吸 睡 眠 暂 停l 慢 性 高 原 病l 发 育 异 常4. 慢 性 血 栓 栓 塞 性 肺 高 血 压5.原 因 不 明 的 或 多 因 素 肺 高 血 压肺 高 血 压 临 床 分 类 (updated 4rd WHO-Danapoint 2008) l 血 液 学 异 常 :骨 髓 异 常 增 生 ， 脾 切 除 l 系 统 性 异 常 : 血 管 炎 , 结 节 病 , 肺 朗 格 罕 氏 细 胞 增 多 症 , 多 发 性 神 经 纤 维 瘤 病l 代 谢 异 常 : 糖 原 累 积 病 , 高 雪 氏 病 , 甲 状 腺 异 常l 其 他 : 肿 瘤 阻 塞 , 纤 维 纵 隔 炎 , 肾 衰 或 透 析 , 其 他 3. 慢 性 肺 病 或 缺 氧 性 疾 病 相 关 肺 高 血 压 www.escardio.org/guidelines 肺 高 压 类 型 分 布 Chinese registry (2006-2010) 0 10 20 30 40IPAHCHD-PAH CTD-PAHFPAHDrug-related PoPHPVOD percent (%)Data from Shanghai Pulmonary Hospital 特 发 性 肺 高 压 、 结 缔 组 织 相 关 性 肺 高 压 、 心 血 管 疾病 相 关 性 肺 高 压 最 为 常 见特 发 性先 心 病 性结 缔 组 织 病 性家 族 性 药 物 性 门 脉 高 压 性 肺 静 脉 闭 塞 发 病 率 : 1-2/百 万 人 口 成 人 女 男 比 1.7:1 平 均 发 病 年 龄 36 15岁 血 气 分 析 示 低 氧 血 症 和 低 碳 酸 血 症 肺 功 能 示 轻 度 通 气 和 弥 散 功 能 障 碍 部 分 患 者 有 抗 核 抗 体 低 度 阳 性 和 雷 诺氏 现 象 1年 、 3年 和 5年 的 生 存 率 分 别 为 68%, 48% 和 34% D Alonzo GE, et al. Ann Intern med.1991;115:343-349 Rich S, et al. Ann Intern med. 1987;107:216-23 原 发 性 肺 动 脉 高 压 Chest. 2010 Feb;137(2):376-87. 结 缔 组 织 病49.9% 先 心 病其 他HIV感 染药 物毒 性门 静 脉 高 压 （ N = 1280）REVEAL注 册 研 究 中 1280例 继 发 性 PAH患 者 病 因 分 析 发 现 ： Chest. 2010 Feb;137(2):376-87. 年 龄 因 素 性 别 因 素 急 性 肺 栓 塞 存 活 者 中 发 生 CTEPH 约 为 0.10.5% 最 新 研 究 显 示 ： 肺 栓 塞 患 者 随 访 2年 后 累 积CTEPH约 为 3.8%(总 体 发 生 率 约 为 3%) 我 国 无 相 关 流 行 病 学 资 料 Silverstein MD, et al. Arch Intern Med 1998;158:58593Fedullo PF, et al. N Engl J Med 2001;345:146572Pengo V, et al. N Engl J Med 2004;350225764 2 yrs: 3.8% 1.1 6.51 yr: 3.1% 0.7 5.56 mo: 1.0% 0.0 2.4CTEPH真 正 的 流 行 病 学 数 据 不 得 而 知 ： 估 计 0.1-5.1%左 右 Fedullo PF et al. N Engl J Med 2001 Pengo V et al. N Engl J Med 2004Beccatini et al. Chest 2006 Miniati et al. Medicine 2006Ribeiro et al. Circulation 2009 脾 切 除 脑 室 心 房 分 流 术 , 起 搏 器 感 染 慢 性 炎 症 性 疾 病 （ 骨 髓 炎 ， 炎 症性 肠 病 ） 甲 状 腺 替 代 治 疗 ， 恶 性 肿 瘤 史Bonderman D et al. Thromb Haemost 2005;93:512516Jais X et al. Thorax 2005;60:10311034Bonderman et al. Eur Respir J 2008 Pengo V et al. N Eng J Med 2004;350:22572264 过 去 有 PE史 年 轻 患 者 大 面 积 灌 注 缺 损 特 发 性 原 位 血 栓CTEPH的 危 险 因 素CTEPH的独 立 预 测 因 素 PE后 发 生 CTEPH的相 关 危 险 因 素 1 年 : 68% 中 位 生 存 期 ： 2.8年3年 : 48% 5 年 : 34%020406080100 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0随 访 时 间 （ 年 ）%生 存 率 Ann Int Med. 1991;115:343 - 349. 美 国 国 立 卫 生 研 究 院 (NIH)于 20世 纪 80年 代 进 行 的 注 册 研 究 发 现 ，IPAH患 者 平 均 中 位 生 存 期 仅 为 2.8年 ； 1、 3、 5年 的 生 存 率 分 别 为 68 、 48 、 34 Chest 2007; 132: 373 - 379%生 存 率 1 年 : 2 年 : 3年 : 5年 : 有 研 究 对 我 国 PAH患 者 分 析 发 现 ，我 国 PAH患 者 的 1、 3、 5年 的 生 存 率 分 别 为 68.0 、 38.9 、 20.8 法 国 注 册 研 究 资 料 显 示 ： 75%以 上 患 者 诊 断 时 为 NYHA 3或 4级 Am J Respir Crit Care Med. 2006 May 1;173(9):1023-30. 注 重 高 危 患 者 检 测 筛 查 极 为 重 要 Chest 2007; 132: 373 - 379 WHO 、 级 和 、 级 经 治 疗 生 存 率 对 比患者生存率（% ） 100806040200 0 12 24 36 48 60 时 间 （ 月 ） WHO 、 级WHO 、 级 无 功 能 损 伤-早 期 干 预 晚 期 干 预 如 不 进 行 治 疗 ，则 心 室 重 构 、右 心 衰 竭 出 现Regular monitoring allowsescalation of treatment功能容量 时 间 Eur Respir Rev 2010; 19: 118, 272278 www.escardio.org/guidelines www.escardio.org/guidelines 尽 管 我 国 特 发 性 PAH发 病 率 尚 不 清 晰 ， 但 是 多 种原 因 可 导 致 继 发 性 PAH； 预 后 差 ， 平 均 中 位 生 存 期 仅 为 2.8年 ， 是 一 种 “ 比很 多 恶 性 肿 瘤 还 恶 性 的 疾 病 ” 及 早 治 疗 ， 获 益 更 佳 肺 动 脉 高 压 发 病 机 制 及 其 危 害 贝 前 列 素 钠 和 安 立 生 坦 治 疗 肺 动 脉 高 压 循 证 证 据 肺 动 脉 高 压 靶 向 治 疗 药 物 在 指 南 中 的 推 荐 基 础 疾 病 或 危 险 因 素 的 治 疗基 础 心 脏 疾 病 、 肺 部 疾 病 、 结 缔 组织 疾 病 、 先 天 性 心 脏 病 常 规 处 理氧 疗 、 抗 凝 、 利 尿 、 强 心 等心 理 治 疗 、 饮 食 调 节 、 运 动 与 康 复锻 炼特 异 性 药 物 治 疗CCB类 药 物 治 疗前 列 环 素 及 其 类 似 物内 皮 素 受 体 拮 抗 剂PDE-5抑 制 剂 手 术 治 疗房 间 隔 造 口 术肺 动 脉 血 栓 内 膜 剥 脱 术肺 移 植 或 心 肺 联 合 移 植 CCB类内 皮 素 受 体拮 抗 剂 PDE5抑 制 剂前 列 环 素类 似 物特 异 性药 物 治 疗 www.escardio.org/guidelines 0 12 24 36 48 60100806040 94 94 9468 47 38 对 血 管 扩 张 剂 反 应 敏 感（ n=17）对 血 管 扩 张 剂 反 应 不 敏 感（ n=47）N Engl J Med. 1992; 327: 76-81患者生存率（% ） 64例 患 者 中 :对 血 管 扩 张 剂 反 应 敏 感 者 与 不 敏 感 者 第 1、 3、 5年 生 存 率 对 照 Circulation 2005;111;3105-3111 557例 IPAH患 者 ，70例 （ 12.6%） 试 验 阳 性 ，其 中 38例 （ 6.8%） 有 效患者生存率（% ） N Engl J Med 2004;351:1425-36. 3条 治 疗 通 路 为 临 床 提 供 新 的 选 择 内 皮 素 波 生 坦（ 内 皮 素 途 径 ） PDE-5i西 地 那 非（ NO途 径 ） N Engl J Med. 2002; 346: 896-903 N Engl J Med. 2005; 353: 2148-2157 Christman等 人 的 一 项 里 程 碑 式 研 究 报 道 ：PAH患 者 体 内 前 列 环 素 缺 乏 ， 而 血 栓 素 过 多 。 N Engl J Med 1992;327:70-5.正 常对 照 组（ N=14） 其 他 原 因导 致肺 高 压（ N=8）原 发 性肺 高 压（ N=20） CVD导 致肺 高 压（ N=6）11-Dehydro-throm boxane B2 (pg/mg of creatinine) 2,3-Dinor-6-keto-PGF1 (pg/mg of creatinine)1000080006000400020000 正 常对 照 组（ N=9） 其 他 原 因导 致肺 高 压（ N=5）原 发 性肺 高 压（ N=10） CVD导 致肺 高 压（ N=2）8006004002000P 0.05 P 0.05 Ann Intern Med 1994; 121: 409 P = 0.045 1-year 87 vs 77% 2-year 72 vs 52% 3-year 63 vs 41% 5-year 54 vs 27 %患者生存率（% ） 前 列 环 素 组对 照 组 肺 动 脉 高 压 发 病 机 制 及 其 危 害 目 前 肺 动 脉 高 压 治 疗 状 况 肺 动 脉 高 压 靶 向 治 疗 药 物 在 指 南 中 的 推 荐 Drugs, 2002; 62 (1): 107-133 前 列 环 素 类 通 过血 管 平 滑 肌 细 胞上 的 受 体 激 活 腺苷 酸 环 化 酶 ，升 高 cAMP，减 少 Ca2+内 流 ，从 而 扩 张 血 管 前 列 环 素 类 钙 拮 抗 剂 选 择 性 扩 张 血 管 ，增 加 缺 血 区 供 血保 护 血 管 内 皮 细 胞抑 制 血 小 板 异 常 激活 ， 防 止 血 栓 形 成抑 制 平 滑 肌 细 胞增 殖 改善微循环 凯 那 改 善 PAH机 理 Ezequiel BM,et al, Drugs, 2002; 62 (1): 107-133 前 列 环 素 类 通 过血 管 平 滑 肌 细 胞上 的 受 体 激 活 腺苷 酸 环 化 酶 ， 升高 cAMP， 减 少 Ca2+内 流 ， 从 而 扩 张血 管 凯 那 ALPHABET研 究凯 那 改 善 PAH患 者 运 动 功 能ALPHABET研 究 （ 肺 动 脉 高 压 和 贝 前 列 素 钠 欧 洲 试 验 ） ： 随 机双 盲 对 照 ,130名 PAH患 者 ， 随 机 分 为 贝 前 组 (80g， qid)和 安 慰 剂组 ,治 疗 12周 。 主 要 终 点 为 6分 钟 步 行 距 离 Nazzareno Galie， et al.J Am Coll Cardiol 2002; 39:1496-502 P=0.036 Nazzareno Galie， et al.J Am Coll Cardiol 2002; 39:1496-502 (N=63) (N=67) 纳 入 患 者 中 包 括 原 发 性 （ PPH） 和 继 发 性 （ APH） ,贝 前 有 效降 低 伯 格 呼 吸 困 难 指 数 ， 显 著 优 于 对 照 组 （ P=0.009）P=0.009 P=0.0130.4-0.6 -0.7 -0.40.8 0ALPHABET研 究贝 前 有 效 改 善 呼 吸 困 难 贝 前 对 原 发 性 PAH显 示 生 存 获 益 Nagaya N,et al.J Am Coll Cardiol .1999;34:1188-92 （ 贝 前 组 ）生存概率一 项 回 顾 性 研 究 纳 入 58例 原 发 性 PAH患 者 ,贝 前 显 示 生 存 获 益 ： 贝 前 组和 常 规 组 的 1、 2、 3年 生 存 率 分 别 为 96、 86和 76% VS 77、 47和 44% 多 因 素 回 归 分 析 显 示 ：未 用 贝 前 是 原 发 性 PAH死 亡 风 险 因 素 Nagaya N,et al.J Am Coll Cardiol .1999;34:1188-92 58例 原 发 PAH患 者 的 回 顾 性 分 析 显 示 ： 未 用 贝 前 增 加 死 亡 风 险 4.649倍 贝 前 有 效 改 善 继 发 性 PAH血 流 动 力 学43例 慢 性 血 栓 栓 塞 性 肺 动 脉 高 压 （ CTEPH） 患 者 随 机 分 为 贝 前 组 （ 自 80g/d 递 增 至 360g/d ）和 对 照 组 ， 随 访 2-4年 。 贝 前 显 著 降 低 肺 动 脉 压 力 （ PAP） 、 肺 总 阻 力 （ TPR） Fumiaki Ono,et al, Chest .2003;123:1583-1588 贝 前 显 著 改 善继 发 性 PAH心 功 能43例 CTEPH患 者 随 机 分 为 贝 前 组 （ 自 80g/d 递 增 至 360g/d ） 和 对 照 组 ， 随 访 2-4年 。贝 前 显 著 改 善 心 功 能 分 级 （ 50%患 者 改 善 ， 45%患 者 无 变 化 ） ， 显 著 优 于 对 照 组 Fumiaki Ono,et al, Chest .2003;123:1583-1588 贝 前 提 高 继 发 性PAH患 者 生 存 率43例 CTEPH患 者 随 机 分 为 贝 前 组 和 对 照 组 ， 随 访 2-4年 。 对 照 组 有 16人 死 于 心肺 相 关 疾 病 ， 贝 前 组 仅 有 3人 死 于 心 肺 相 关 疾 病 。 贝 前 组 的 1年 、 3年 和 5年 存 活率 分 别 为 100%、 85%和 76%， 对 照 组 分 别 为 87%、 60%和 46%。 Fumiaki Ono,et al, Chest .2003;123:1583-1588 单 变 量 分 析 显 示 ： 未 用 贝 前 是继 发 性 PAH患 者 死 亡 风 险 因 素 Fumiaki Ono,et al, Chest .2003;123:1583-1588 单 变 量 分 析 显 示 ： 年 龄 、 心 率 、 肺 血 管 总 阻 力 和未 用 贝 前 是 死 亡 相 对 风 险 因 素 （ 风 险 比 为 3.67倍 ） BPS:贝 前 组 贝 前 对 原 发 或 继 发 性 PAH均 有 临 床 获 益 Carmine DV,et al.Cardiology 2006, 106:168-173 贝 前 改 善 WHO功 能 分 级 *:与 基 线 相 比 P0.05 *:与 基 线 相 比 P0.05 贝 前 显 著 提 高 运 动 耐 量纳 入 16例 PAH患 者 （ 8例 CTEPH 8例 先 天 性 PAH） ,以 最 大 剂 量 治 疗 3月 ，随 访 6个 月 。 贝 前 对 两 组 均 有 临 床 获 益 ， 且 两 组 间 获 益 无 显 著 性 差 异 WHO: World Heart Organization 贝 前 对 原 发 或 继 发 性 PAH均 有 临 床 获 益 Carmine DV,et al.Cardiology 2006, 106:168-173*:与 基 线 相 比 P0.05 *:与 基 线 相 比 P0.05 纳 入 16例 PAH患 者 （ 8例 CTEPH 8例 先 天 性 PAH） ,以 最 大 剂 量 治 疗 3月 ，随 访 6个 月 。 贝 前 对 两 组 均 有 临 床 获 益 ， 且 两 组 间 获 益 无 显 著 性 差 异 WHO: World Heart Organization 贝 前 对 中 重 度PAH具 临 床 获 益 Ezequiel BM,et al, Drugs, 2002; 62 (1): 107-133 对 不 同 类 型 中 重 度 PAH患 者 （ NYHA分 级 III到 IV级 ） ， 临 床 研 究 显 示 ， 贝 前可 降 低 肺 动 脉 压 力 和 肺 血 管 阻 力 ， 提 高 心 输 出 量 ， 改 善 运 动 耐 量 和 心 功 能 内 皮 素前 列 环 素 磷 酸 二 酯 酶 5-抑 制 剂 Am J Respir Crit Care Med Vol 169. pp 3438, 2004 联 合 治 疗 更 显 著 降 低右 心 室 体 重 （ RV BW） 与 右 心 室 体 重 +室 间 隔 （ RV BW+S）右 心 室 体 重 右 心 室 体 重 +室 间 隔 30%100%90%80%各 个 组 6周 后 的 存 活 率 分 析Am J Respir Crit Care Med Vol 169. pp 3438, 2004 J Cardiovasc Pharmacol 2005;45:286289 贝 前 列 素 +西 地 那 非 联 合 治 疗 组 平 均 肺 动 脉 压 、 肺 血 管 阻 力 显 著 降 低平 均 肺 动 脉 压 肺 血 管 阻 力 贝 前 安 全 性 良 好 Ezequiel BM,et al, Drugs, 2002; 62 (1): 107-133 7515例 患 者 应 用 贝 前 ， 不 良 反 应 总 体 发 生 率 仅 为 4.9%。血 管 扩 张 （ 头 痛 、 潮 红 ） 和 胃 肠 道 反 应 最 为 常 见 ， 每种 不 良 反 应 发 生 率 不 超 过 1.2%。 症 状 轻 微 可 逆不良反应发生率（%） 7515例 凡 瑞 克 （ 安 立 生 坦 ） 高 选 择 性 内 皮 素 受 体 拮 抗 剂凡 瑞 克 适 用 于 治 疗 WHO功 能 分 级 为 级 或 级 的 肺 动 脉 高 压 患 者 凡 瑞 克 （ 安 立 生 坦 ） 的 作 用 机 制 内 皮 素 受 体 （ ETA 和 ETB） 是 PAH治疗 的 重 要 靶 点 。 安 立 生 坦 是 ETA高 选 择 性 拮 抗 剂 ， 通过 阻 断 ET-1的 活 化 ， 减 少 参 与 PAH发病 的 血 管 收 缩 和 潜 在 的 平 滑 肌 细 胞 增殖 ， 进 而 增 加 肺 动 脉 血 流 量 。 安 立 生 坦 对 ETB亲 和 力 很 低 ， 从 而 保留 了 ETB介 导 的 血 管 扩 张 剂 一 氧 化 氮 和前 列 环 素 的 生 成 。Volibris (ambrisentan). Summary of Product Characteristics. 2008Greene S, Nunley K, Weber S, et al. Chest 2006; 47: 936191 多 项 研 究 已 证 实 ： 凡 瑞 克 的 疗 效 和 安 全 性AMB-105 I期 试 验 研 究 与 西 地 那 非 的 药 物 相 互 作 用AMB-106 I期 试 验 研 究 与 华 法 令 的 药 物 相 互 作 用AMB-220 II期 剂 量 探 索 性 研 究AMB-220E II期 剂 量 探 索 性 研 究 扩 展AMB-222 II期 肝 功 能 安 全 性 研 究ARIES-1 III期 疗 效 和 安 全 性 研 究ARIES-2 III期 疗 效 和 安 全 性 研 究 ARIES-C ARIES-1和 ARIES-2综 合 分 析ARIES-E III期 试 验 ， 长 期 疗 效 和 安 全 性Gali N, Badesch D, Oudiz R, et al. J Am Coll Cardiol 2005; 46(3): 529535Gali N, Olschewski H, Oudiz RJ, et al. efficacy (ARIES) study 1 and 2. Circulation 2008多 项 II期 、 III期 临 床 研 究 的 主 要 评 估 终 点 是 ： 运 动 耐 量 较 基 线 值 的 变 化 ， 以 6分钟 步 行 距 离 (6MWD)作 为 指 标 ， 评 估 疾 病 的 严 重 程 度 和 治 疗 有 效 率 。 研 究 证 实 ：凡 瑞 克 改 善 血 液 动 力 学 参 数AMB-220： 安 立 生 坦 治 疗 组 的 平 均 肺 动 脉 压 (mPAP)、 心 脏 指 数 (CI)和 肺 血 管 阻 力(PVR)均 得 到 显 著 改 善 (P0.05)； 平 均 右 房 压 (mRAP)也 有 明 显 改 善 。血 液 动 力 学 变 化指 标 5mg 10mg 联 合 剂 量 组mPAP 0.47 0.62* 0.37 0.16 0.33 0.47*CI -4.3 4.8* -13.3 5.1* -5.2 6.2*PVR -277 261* -345 266 -266 202*mRAP -0.44 4.77 -2.67 5.51 -0.45 4.75 *P3 ULN的无事件率 1 年 =1.8% 2 年 =3.9% 肺 动 脉 高 压 发 病 机 制 及 其 危 害 目 前 肺 动 脉 高 压 治 疗 状 况 贝 前 列 素 钠 和 安 立 生 坦 治 疗 治 肺 动 脉 高 压 循 证证 据肺 动 脉 高 压 靶 向 治 疗 药 物 在 指 南 中 的 推 荐 www.escardio.org/guidelines www.escardio.org/guidelines www.escardio.org/guidelines www.escardio.org/guidelines 总 结 肺 动 脉 高 压 是 一 种 严 重 危 害 患 者 健 康 的 疾 病 肺 动 脉 高 压 的 靶 向 治 疗 药 物 可 有 效 缓 解 PAH患 者 的 临床 症 状 并 延 长 寿 命 贝 前 列 素 钠 可 改 善 CTEPH患 者 的 预 后 安 立 生 坦 可 改 善 PAH患 者 的 预 后 联 合 治 疗 有 望 成 为 有 效 、 安 全 、 经 济 的 治 疗 方 案 www.escardio.org/guidelines www.escardio.org/guidelines 凡 瑞 克 (安 立 生 坦 )对 于心 功 能 II和 III 级 的 肺 动脉 高 压 患 者 ， 为 IA级 推 荐 ESC;ERS;ISHLT,Gali N, et al. European Heart Journal (2009) 30, 2493 2537 安 立 生 坦 安 立 生 坦 www.escardio.org/guidelines www.escardio.org/guidelines