急性脑梗死的溶栓及抗栓治疗

急性脑梗死的溶栓及抗栓治疗三 峡 大 学 第 一 临 床 医 学 院神 经 内 科 流 行 现 状u 全 国 每 年 新 发 脑 卒 中 约 200万 人 ： 每 年死 于 脑 血 管 病 约 150万 人u 存 活 患 者 中 ， 致 残 者 约 占 40 。 30天 和5年 的 死 亡 率 分 别 为 17%和 40%。u全 国 每 年 用 于 治 疗 脑 血 管 病 的 费 用 估 计要 在 100亿 元 以 上u 脑 梗 死 约 占 全 部 脑 血 管 病 的 70% 脑 卒 中 危 险 因 素不 能 干 预 的 因 素 ： 性 别 、 年 龄 、 人 种 、 种 族 、镰 状 细 胞 病 、 纤 维 肌 性 发 育 不 良 和 遗 传能 改 变 的 因 素 : 1.个 体 不 良 生 活 方 式 ： 吸 烟 、 饮 酒 、 少 运 动 、肥 胖 、 饮 食 结 构 不 合 理 ； 2.高 血 压 、 糖 尿 病 、 心 脏 病 、 高 胆 醇 血 症 、 颈动 脉 狭 窄 、 高 同 型 半 胱 氨 酸 血 症 、 偏 头 痛 史 和口 服 避 孕 药 等 动 脉 粥 样 硬 化 形 成 1 动 脉 粥 样 硬 化 血 栓 形 成 : 病 理 过 程 急 性 事 件慢 性 缺 血动 脉 粥 样硬 化 斑 块 斑 块 产 生 裂 隙或 完 全 破 裂 血 栓 与 粥样 斑 块 融 合 血 栓 脱 落稳 定 性 斑 块血 栓 形 成 冠 状 动 脉 疾 病脑 血 管 疾 病 外 周 动 脉 疾 病11.9%症 状 性 粥 样 硬 化 的 分 布19.2%3.8% 11.9% NSD038 03/12/98 CAPRIE 急 性 期 治 疗治 疗 原 则 ：v 防 止 血 栓 进 展v 减 少 梗 死 范 围v 调 整 血 压v 防 治 并 发 症 特 异 性 治 疗特 异 性 治 疗改 善 脑血 循 环 神 经 保 护 中 医 中 药其 他 疗 法 溶 栓抗 血 小 板 改 善 脑血 循 环 扩 张 血 管扩 容抗 凝 降 纤 临 床 应 用 研 究 较 多 且 取 得 较 大 进 展溶 栓 治 疗 : rt-PA .UK降 纤 治 疗 : 东 菱 迪 夫 、 降 纤 酶抗 凝 治 疗 : 速 碧 林 、 华 法 令抗 血 小 板 治 疗 : 阿 斯 匹 林 、 抵 克 立 得 /波 立维 溶 栓 治 疗 溶 栓 药 物第 一 代 ： 链 激 酶 (SK)、 尿 激 酶 (UK)第 二 代 ： 重 组 组 织 型 纤 溶 酶 原 激 活 物 ;tPA、rtPA、 单 链 尿 激 酶 纤 溶 酶 原 激 活 物 (sCUPA)第 三 代 ： 抗 体 靶 向 溶 栓 药 ； 抗 血 小 板 膜 受 体 靶 向 溶 栓 药 物 阿 太 普 酶 与 尿 激 酶 的 突 变 体 从 动 物 (如 吸 血 蝠 )或 细 菌 (如 金 葡 菌 )中提 取 物 ； 葡 激 酶 动 脉 溶 栓 药 物 的 选 择 主 要 依 据是 半 衰 期 ， 半 衰 期 越 短 越 好尿 激 酶 14min爱 通 立 56min 溶 栓 治 疗美 国 FDA于 1996年 6月 ， 肯 定 了 rt-PA用于 发 病 在 3h内 缺 血 性 中 风 的 安 全 性 及 有效 性2010中 国 急 性 缺 血 性 脑 卒 中 诊 治 指 南 ，溶 栓 治 疗 延 长 至 中 风 发 生 后 4.5h内 仍 可进 行rt-PA是 唯 一 一 种 有 效 治 疗 急 性 缺 血 性脑 卒 中 的 药 物 溶 栓 只 有 一 条 最 简 单 的 原 则 ：“ Time is Brain”参 与 溶 栓 小 组 的 所 有 成 员 在 任 何 时 间都 必 须 牢 记 这 一 原 则 溶 栓 治 疗 推 荐 意 见 对 缺 血 性 脑 卒 中 发 病3 h内 (1级 推 荐 ， A级 证据 )和 3 4 5 h(1级 推 荐 ， B级 证 据 )的患 者 ， 应 根 据 适 应 证严 格 筛 选 患 者 ， 尽 快静 脉 给 予 rtPA溶 栓 治疗 rtPA 0 9 mg kg(最 大 剂 量 为 90 mg)静 脉 滴 注 ， 其 中 10在 最 初 1 min内 静 脉其 余 持 续 滴 注 1 h用 药期 间 及 用 药 24 h内 应 严密 监 护 患 者(1级 推 荐 ， A级 证 据 ) 2010中 国 急 性 缺 血 性 脑 卒 中 诊 治 指 南 溶 栓 治 疗 推 荐 意 见 发 病 6h内 的 缺 血 性脑 卒 中 患 者 ， 如 不能 使 用 rtPA可 考 虑静 脉 给 予 尿 激 酶 ，应 根 据 适 应 证 严 格 选 择 患 者 尿 激 酶 100万 150万IU， 溶 于 生 理 盐 水100200m1， 持 续 静脉 滴 注 30min， 用 药 期间 应 严 密 监 护 患 者( 级 推 荐 ， B级 证 据 ) 2010中 国 急 性 缺 血 性 脑 卒 中 诊 治 指 南 溶 栓 治 疗 推 荐 意 见 可 对 其 他 溶 栓 药 物 进行 研 究 ， 不 推 荐 在 研究 以 外 使 用(1级 推 荐 ， C级 证 据 )。 发 病 6h内 由 大 脑 中 动脉 闭 塞 导 致 的 严 重 脑卒 中 且 不 适 合 静 脉 溶栓 的 患 者 ， 经 过 严 格选 择 后 可 在 有 条 件 的医 院 进 行 动 脉 溶 栓( 级 推 荐 ， B级 证 据 ) 2010中 国 急 性 缺 血 性 脑 卒 中 诊 治 指 南 溶 栓 治 疗 推 荐 意 见 发 病 24 h内 由 后 循 环 动脉 闭 塞 导 致 的 严 重 脑卒 中 且 不 适 合 静 脉 溶栓 的 患 者 ， 经 过 严 格选 择 后 可 在 有 条 件 的单 位 进 行 动 脉 溶 栓 (级 推 荐 ， C级 证 据 ) 溶 栓 患 者 的 抗 血 小 板或 特 殊 情 况 下 溶 栓 后还 需 抗 凝 治 疗 者 ， 应推 迟 到 溶 栓 24 h后 开 始(1级 推 荐 ， B级 证 据 ) 2010中 国 急 性 缺 血 性 脑 卒 中 诊 治 指 南 多 中 心 提 供 的 溶 栓 建 议(l)静 脉 rt-PA(0.9mg kg ,最 大 90mg)， 其 10 剂 量 一 次 性 注 入 ， 后 灌 注 持 续 60分 ， 被 推荐 用 于 缺 血 性 中 风 发 生 后 4.5h内(2)静 脉 rt-PA治 疗 发 病 超 过 4.5h的 急 性 缺 血性 中 风 的 益 处 是 较 小 的 ， 但 在 一 些 选 择 性 的病 人 中 可 出 现 多 中 心 提 供 的 溶 栓 建 议(3)静 脉 rt-PA不 推 荐 用 于 中 风 发 作 时 间 不很 肯 定 的 病 人 ， 包 括 那 些 意 识 清 醒 的 中风 病 人 (4)静 脉 链 激 酶 是 危 险 的 ， 不 适 宜 缺 血 性 中 风的 治 疗(5)任 何 其 他 的 静 脉 溶 栓 药 物 的 有 效 性 或 安 全性 的 资 料 均 不 适 合 作 为 推 荐 的 证 据(6)动 脉 内 尿 激 酶 治 疗 6h时 间 窗 内 的 急 性 大 脑中 动 脉 阻 塞 可 明 显 改 善 预 后(7)在 一 些 选 择 性 的 中 心 ， 急 性 基 底 动 脉 阻 塞可 用 动 脉 内 治 疗多 中 心 提 供 的 溶 栓 建 议 禁 忌 症 和 药 物 相 互 作 用禁 忌 症 ： 过 敏 、 活 动 性 内 出 血 、 1个 月 内有 卒 中 史 、 近 期 颅 内 或 脊 髓 内 手 术 和 外伤 、 治 疗 前 评 估 有 颅 内 出 血 、 疑 为 SAH、颅 内 肿 瘤 、 动 静 脉 畸 形 或 动 脉 瘤 、 出 血体 质 、 无 法 控 制 的 高 血 压药 物 相 互 作 用 ： 如 抗 血 小 板 活 化 药 物 等阿 斯 匹 林 、 抵 克 立 得 、 波 立 维 都 可 增 大出 血 危 险 性 动 脉 溶 栓 VS静 脉 溶 栓 动 脉 溶 栓 可 显 著 提 高 局 部 溶 栓 药 物 浓 度 ， 增 加 药物 与 栓 子 接 触 的 速 度 ， 减 少 药 物 使 用 量 使 用 微 导 丝 可 机 械 性 破 碎 栓 子 ， 加 速 血 栓 溶 解 速度 可 显 著 提 高 溶 栓 效 果 ， 减 少 全 身 副 作 用 ， 缩 短 溶栓 时 间 非 随 机 性 研 究 示 动 脉 溶 栓 血 管 再 通 率 高 于 静 脉 溶栓 ， 约 50%-71%（ 静 脉 内 溶 栓 47-50%）不 足介 入 准 备 操 作 花 费 时 间 可 能 会 抵 销 一 部 分 治 疗 效 果 1、 小 动 脉 或 皮 层 支 等 侧 枝 循 环 好 的 血 管 ， 静 脉 溶栓 也 可 取 得 好 的 效 果2、 主 干 血 管 闭 塞 等 严 重 致 残 性 中 风 动 脉 溶 栓 明 显优 于 静 脉 溶 栓3、 由 于 手 术 、 溃 疡 等 静 脉 溶 栓 禁 忌 的 患 者 可 考 虑动 脉 溶 栓4、 超 过 静 脉 溶 栓 时 间 窗 但 CT(-)， 可 考 虑 动 脉 溶 栓 显 微 导 管 超 选 择 动 脉 溶 栓 27 （ 一 ） 超 早 期 动 脉 溶 栓专 业 特 色 将 纤 维 蛋 白 原 转 换 成 可 溶 性 的 纤 维蛋 白 ， 从 而 降 低 了 纤 维 蛋 白 的 血 浆浓 度 ， 使 血 栓 形 成 的 底 物 减 少 2000年 国 内 发 表 的 多 中 心 、 随 机 、 双 盲、 安 慰 剂 对 照 试 验 （ n= 2244） 显 示 ， 国产 降 纤 酶 可 改 善 神 经 功 能 ， 降 低 脑 卒 中复 发 率 ， 发 病 6h内 效 果 更 佳但 纤 维 蛋 白 原 降 至 1.3 g/L以 下 时 增 加 了出 血 倾 向 2005年 发 表 的 中 国 多 中 心 降 纤 酶 治 疗 急 性 脑 梗 死 随 机双 盲 对 照 试 验 纳 入 1053例 发 病 12h内 的 患 者l 治 疗 组 3个 月 结 局 优 于 对 照 组 ， 3个 月 病 死 率 较 对 照组 轻 度 增 高l 治 疗 组 颅 外 出 血 显 著 高 于 对 照 组 ， 颅 内 出 血 无 明 显增 加推 荐 意 见 ： 对 不 适 合 溶 栓 并 经 过 严 格 筛 选 的 脑 梗 死 患者 ， 特 别 是 高 纤 维 蛋 白 血 症 者 可 选 用 降 纤 治 疗 （ 级推 荐 ， B级 证 据 ） 纤 维 蛋 白 在 血 栓 形 成 初 始 过 程 中 的 作 用 Von Willebrand因 子 糖 蛋 白 IIb/IIIa复 合 物血 小 板纤 维 蛋 白 原纤 维 蛋 白5 SD3321 03/12/98 抗 血 小 板 治 疗 抗 血 小 板 治 疗 胶 原 凝 血 酶 TxA2ADPTxA2 合 成 ADPIIbIIIa 活 化 氯 吡 格 雷阿 司 匹 林 3 抗 血 小 板 治 疗 的 药 物（ 1） 环 氧 化 酶 抑 制 剂 :如 阿 司 匹 林 、 磺 吡 酮 等（ 2） 血 小 板 膜 受 体 拮 抗 剂 1） 血 小 板 ADP受 体 拮 抗 剂 :如 噻 氯 匹 定 、 氯 吡 格 雷 。 2） 血 小 板 GP b/ a受 体 拮 抗 剂 :如 阿 昔 单 抗 、 替 罗非 班 等 。 3） 血 小 板 GP b受 体 拮 抗 剂 、 血 小 板 血 清 素 受 体 拮抗 剂 及 血 小 板 凝 血 酶 受 体 拮 抗 剂 等（ 3） 增 加 血 小 板 内 环 腺 苷 酸 （ cAMP） 的 药 物 ： PGI2、 前列 腺 素 E1及 衍 生 物 、 双 嘧 达 莫 、 西 洛 他 唑 等 中 国 急 性 脑 卒 中 试 验 和 国 际 脑 卒 中 试 验 研 究 了脑 卒 中 后 48h内 口 服 阿 司 匹 林 的 疗 效 ， 结 果 显示 ， 阿 司 匹 林 能 显 著 降 低 随 访 期 末 的 病 死 或 残疾 率 ， 减 少 复 发 ， 仅 轻 度 增 加 症 状 性 颅 内 出 血的 风 险 抗 血 小 板1对 于 不 符 合 溶 栓 适 应症 且 无 禁 忌 证 的 缺 血性 脑 卒 中 患 者 应 在 发病 后 尽 早 给 予 口 服 阿司 匹 林 150300mgd(1级 推 荐 ， A级 证 据 ) 急 性 期 后 可 改 为 预 防剂 量 (50150mg d) 2溶 栓 治 疗 者 ， 阿 司 匹 林等 抗 血 小 板 药 物 应 在 溶栓 24 h后 开 始 使 用(1级 推 荐 ， B级 证 据 ) 3对 不 能 耐 受 阿 司 匹 林 者 ，可 考 虑 选 用 氯 吡 格 雷 等抗 血 小 板 治 疗 ( 级 推荐 ， C级 证 据 ) 2010中 国 急 性 缺 血 性 脑 卒 中 诊 治 指 南 抗 凝 治 疗 抗 凝 治 疗Cochrane系 统 评 价 纳 入 24个 RCT共 23 748例 患 者 ，药 物 包 括 普 通 肝 素 、 低 分 子 肝 素 、 类 肝 素 、 口 服 抗 凝剂 和 凝 血 酶 抑 制 剂Meta分 析 显 示 ： 抗 凝 药 治 疗 不 能 降 低 随 访 期 末 病 死 率随 访 期 末 的 残 疾 率 亦 无 明 显 下 降降 低 缺 血 性 脑 卒 中 的 复 发 率 、 降 低 肺 栓 塞 和 深 静 脉 血栓 形 成 发 生 率 ， 但 被 症 状 性 颅 内 出 血 增 加 所 抵 消心 脏 或 动 脉 内 血 栓 、 动 脉 夹 层 和 椎 -基 底 动 脉 梗 死 等 特殊 亚 组 尚 无 证 据 显 示 抗 凝 的 净 疗 效3h内 进 行 肝 素 抗 凝 的 临 床 试 验 显 示 治 疗 组 90 d时 结 局优 于 对 照 组 ， 但 症 状 性 出 血 显 著 增 加 ， 认 为 超 早 期 抗凝 不 应 替 代 溶 栓 疗 法 凝 血 酶 抑 制 剂 ， 如 阿 加 曲 班 （ argatroban） ，与 肝 素 相 比 具 有 直 接 抑 制 血 块 中 的 凝 血 酶 、 起效 较 快 、 作 用 时 间 短 、 出 血 倾 向 小 、 无 免 疫 源性 等 潜 在 优 点一 项 随 机 、 双 盲 、 安 慰 剂 对 照 试 验 显 示 症 状 性颅 内 出 血 无 显 著 增 高 ， 提 示 安 全抗 凝 治 疗 抗 凝 治 疗 适 应 征 ： 1、 TIA 2、 进 行 性 脑 缺 血 性 卒 中 3、 椎 -基 底 动 脉 血 栓 形 成 4、 反 复 发 作 的 脑 栓 塞 5、 房 颤 的 卒 中 预 防 抗 凝1对 大 多 数 急 性 缺 血性 脑 卒 中 患 者 ， 不推 荐 无 选 择 地 早 期进 行 抗 凝 治 疗(1级 推 荐 ， A级 证据 ) 2关 于 少 数 特 殊 患 者的 抗 凝 治 疗 ， 可 在谨 慎 评 估 风 险 、 效益 比 后 慎 重 选 择( 级 推 荐 ， D级 证据 ) 3特 殊 情 况 下 溶 栓 后 还需 抗 凝 治 疗 的 患 者 ，应 在 24h后 使 用 抗 凝剂(1级 推 荐 ， B级 证 据 ) 2010中 国 急 性 缺 血 性 脑 卒 中 诊 治 指 南 出 血 转 化 症 状 性 出 血 转 化 ：停 用 抗 栓 治 疗 等 致出 血 药 物(1级 推 荐 ， C级 证 据 ) 何 时 开 始 抗 凝 和 抗 血 小 板治 疗 ：对 需 要 抗 栓 治 疗 的 患 者 可于 出 血 转 化 病 情 稳 定 后 710d开 始 抗 栓 治 疗 ； 对 于 再发 血 栓 风 险 相 对 较 低 或 全身 情 况 较 差 者 ， 可 用 抗 血小 板 药 物 代 替 华 法 林 2010中 国 急 性 缺 血 性 脑 卒 中 诊 治 指 南 脑 梗 死 的 预 防 积 极 加 强 社 区 宣 传 预 防 脑 血 管 病 的预 防 措 施 一 级 预 防 脑 血 管 病 的 各 种 危 险 因 子重 点 是 ： 高 血 压 、 动 脉 硬 化 、 高 脂 血症 、 糖 尿 病 、 心 脏 病 二 级 预 防心 源 性 栓 塞 的 抗 栓 治 疗心 房 颤 动l 对 于 心 房 颤 动 （ 包 括 阵 发 性 ） 的 缺 血 性 脑 卒 中 和 TIA患 者 ， 推 荐使 用 适 当 剂 量 的 华 法 林 口 服 抗 凝 治 疗 ， 以 预 防 再 发 的 血 栓 栓 塞事 件 。 华 法 林 的 目 标 剂 量 是 维 持 INR在 2.0 3.0（ I级 推 荐 ， A级证 据 ） l 对 于 不 能 接 受 抗 凝 治 疗 的 患 者 ， 推 荐 使 用 抗 血 小 板 治 疗 （ I级 推荐 ， A级 证 据 ） 。 氯 吡 格 雷 联 合 阿 司 匹 林 优 于 单 用 阿 司 匹 林 （ I级 推 荐 ， A级 证 据 ） （ 一 ） 抗 血 小 板 药 物 在 非 心 源 性 缺 血 性 脑 卒 中 和 TIA二级 预 防 中 的 应 用l 对 于 非 心 源 性 栓 塞 性 缺 血 性 脑 卒 中 或 TIA患 者 ， 除少 数 情 况 需 要 抗 凝 治 疗 ， 大 多 数 情 况 均 建 议 给 予 抗血 小 板 药 物 预 防 缺 血 性 脑 卒 中 和 TIA复 发 （ I级 推 荐， A级 证 据 ）二 级 预 防非 心 源 性 缺 血 性 脑 卒 中 和 TIA的 抗 栓 治 疗 l 抗 血 小 板 药 物 的 选 择 以 单 药 治 疗 为 主 ， 氯 吡 格 雷 （75 mg/d） 、 阿 司 匹 林 （ 50325 mg/d） 都 可 以 作为 首 选 药 物 （ I级 推 荐 ， A级 证 据 ）l 有 证 据 表 明 氯 吡 格 雷 优 于 阿 司 匹 林 ， 尤 其 对 于 高危 患 者 获 益 更 显 著 （ I级 推 荐 ， A级 证 据 ）二 级 预 防非 心 源 性 缺 血 性 脑 卒 中 和 TIA的 抗 栓 治 疗 不 推 荐 常 规 应 用 双 重 抗 血 小 板 药 物 （ I级 推 荐 ， A级 证据 ） 。 但 对 于 有 急 性 冠 状 动 脉 疾 病 （ 例 如 不 稳 定 型 心绞 痛 ， 无 Q波 心 肌 梗 死 ） 或 近 期 有 支 架 成 形 术 的 患 者， 推 荐 联 合 应 用 氯 吡 格 雷 和 阿 司 匹 林 （ I级 推 荐 ， A级证 据 ） 二 级 预 防非 心 源 性 缺 血 性 脑 卒 中 和 TIA的 抗 栓 治 疗 （ 二 ） 抗 凝 药 物 在 非 心 源 性 缺 血 性 脑 卒 中 和 TIA二 级 预 防 中的 应 用对 于 非 心 源 性 缺 血 性 脑 卒 中 和 TIA患 者 ， 不 推 荐 首 选 口 服抗 凝 药 物 预 防 脑 卒 中 和 TIA复 发 （ I级 推 荐 ， A级 证 据 ）非 心 源 性 缺 血 性 脑 卒 中 和 TIA患 者 ， 某 些 特 殊 情 况 下 可 考虑 给 予 抗 凝 治 疗 ， 如 主 动 脉 弓 粥 样 硬 化 斑 块 、 基 底 动 脉 梭形 动 脉 瘤 、 颈 动 脉 夹 层 、 卵 圆 孔 未 闭 伴 深 静 脉 血 栓 形 成 或房 间 隔 瘤 等 （ 级 推 荐 ， D级 证 据 ）二 级 预 防非 心 源 性 缺 血 性 脑 卒 中 和 TIA的 抗 栓 治 疗 谢 谢