急性髓系白血病的诊断和治疗进展

急性髓系白血病的诊断和治疗进展 1 1 1 世界卫生组织(WHO)AML分类 伴有重现性遗传学异常AML AML伴有 t(8;21)(q22;q22),(AML1/ETO) AML伴有骨髓异常嗜酸粒细胞，inv(16)(p13;q22)或t(16;16) (p13;q22),(CBF/MYH11) APLAML伴有t(15;17)(q22;q12),(PML/RAR)及变异型 AML伴有11q23(MLL)异常 伴有多系病态造血AML 继发于MDS或MDS/MPD 无先期MDS或MDS/MPD 治疗相关性AML和MDS 烷化剂相关型 拓扑异构酶抑制剂相关型(某些可为淋巴细胞型) 其他型 2 不另做分类的AML AML 微分化型 AML 无成熟型 AML 有成熟型 急性粒单核细胞白血病 急性原始单核细胞 / 急性单核细胞白血病 急性红白血病（红系 / 粒单核系和纯红系白血病） 急性巨核细胞白血病 急性嗜碱粒细胞白血病 急性全髓增殖症伴骨髓纤维化 髓系肉瘤 AML: 急性髓系白血病； APL: 急性早幼粒细胞白血病 MDS: 骨髓增生异常综合征； MPD:骨髓增殖性疾病 3 AML: WHO分类的特点 与FAB分类的区别 1. WHO分类综合白血病形态学、免疫表型、遗传学和患者临床特征作为分类诊断标准，尽可能使每一亚类 成为具有不同实验、临床、预后特点的特定病种。 而FAB分类是简单的形态学分类。 2. WHO分类中诊断AML的血或骨髓原始细胞下限从FAB的30%，降为20%。 4 3. 当患者被证实有克隆性重现性细胞遗传学 异常t(8;21) (q22;q22)、inv(16) (p13;q22)或 t(16;16) (p13;q22)以及t(15;17) (q22;q12)时， 即使原始细胞20%,也应诊断为AML。 4. 将伴有多细胞系病态造血的AML及治疗 相关性AML和MDS,分别单独划分为WHO- AML分类的一个独立亚型。 5 伴有重现性遗传学异常AML 约占AML的30% 伴t(8;21), inv(16)或t(16;16), t(15;17) 儿童、年轻成人多见； 常为原发(无MDS病史); 细胞形态学和遗传学异常高度相关； 染色体核型：易位、倒位； 常有独特临床表现，治疗效果好。 伴11q23(MLL)异常 细胞形态学和遗传学异常缺乏相关性； 多为原发，少数属治疗相关性(Topo抑制剂)。 6 伴有多系病态造血AML老年人多见；又分为： 有先期MDS或MDS/MPD; 无先期MDS或MDS/MPD;诊断标准： a.治疗前血或骨髓原始细胞20%； b.髓细胞系中至少两系50%的细 胞呈现病态造血； 染色体核型：缺失、复杂核型；治疗反应差。 7 治疗相关性AML和MDS发病年龄偏高又分：烷化剂相关性接受致突变剂56年内发病，患者2/3为MDS(常为RCMD),1/3为有多系病态造血的AML或RAEB, 细胞遗传学异常类似MDS(5、7号异常多见),预后很差。 Topo抑制剂相关性常 在使用 鬼臼毒素、阿霉素者发生，潜伏期23年，通常无先期MDS阶段，细 胞遗 传学有 11q23 异常、 t(8;21)、inv(16)、t(15;17)等，预后与原发病者 相似。 8 不另做分类的AML 包括不符合前述三种亚群中任一诊断标 准的AML; 无法获得遗传学结果的AML。 其多数亚型的定义、命名与FAB分类的 相应病种相同，但关于急性红白血病和急 性全髓增殖症伴骨髓纤维化需做些说明。 9 急性红白血病：分两型红系/粒单核系白血病 a.较多见，约占 AML的56%； b.骨髓红系前体细胞50%(ANC),原粒或原单20% (NEC); c.红系细胞有明显的不成熟和病态造血； d.“伴多系病态造血AML,急性红系/粒单核系白血病”。纯红系白血病(FAB无此型) a.很少见； b.骨髓红系前体细胞80%(ANC),原粒或原单极少或缺 如； c.红系形态极原始，甚至难以鉴分系别。 10 急性全髓增殖症伴骨髓纤维化(APMF) 又称急性骨髓纤维化、急性骨髓硬化症、急性骨髓增生异常症伴骨髓纤维化。 罕见，占AL1-2%,预后极差，诊断困难； 急性病程，明显全血细胞减少，无或有轻度 脾大，进展迅速； 粒、红、巨核三系增生，原始细胞显著增多， ，常伴多系病态造血； 原巨和巨核细胞显著增多，伴骨髓纤维化； 应与急性巨核细胞白血病伴骨髓纤维化鉴别。 11 目前成人AML的治疗水平 CR率 低危8090%，高危4060% 5年DFS 低危5070%，高危1020% 诱导期死亡率 1020%，随年龄增长而增长 CR患者复发率 5080% 初治难治率 1020% 难治复发者OS率 10% 12 成人AML的诱导缓解治疗蒽环类(DNR、Ida为主)联合AraC仍是一线方案用法：DNR45mg/m2 3天 (Ida 1012mg/m2 3天) AraC 100200mg/m2,连续静输 7天 (AraC 100200mg/m2,日分两次静注 10天)说明：50岁患者的一疗程CR率、CR期，IA 方案优于DA方案； AraC的上述两种用法，疗效相同； 方案中还可加用VP16、6TG等。 13 DNR与Ida诱导治疗疗效的比较 方案 例数 CR率(%) OS(月) 文献 IA 60 80 19.5* Blood,1991 DA 60 58 13.5 IA 107 70 12.9* Blood,1992 DA 107 59 8.7 88* 18-50岁 70 IA 105 71* 24.7 J Clin Oncol, DA 113 58 23.1 1992 DNR 45mg/m 2,Ara-C 100mg/m2, IDA 12-13mg/m2 *p60 48 MA 46 32 22 10 3.3 51 DA 37 41 22 8 2Mandelli 62 124 IA 40 21.7 37.9 10 3.3 125 DA 38 39.2 21.6 9.5 5.5 Wiernik 60 38 IA 50 - - - 3.4 45 DA 44 - - - 3.2Reiffers 55 112 IA 68 11.6 20.5 14 10.5 75 108 DA 61 24 14.9 11 9 Lowenberg 68 247 MA 47 30.2 21.1 9 10 242 DA 38 47.1 14.9 9 9 中位年 例数 诱导 CR 耐药发 诱导死 中位DFS 中位生存 龄(岁) 方案 % 生率% 亡% 月 月 16 诱导缓解采用蒽环类联合 HD AraC(13g/m2,q12h46天),通常不提高CR率，有人认为可延长缓解生存，但尚有争议。 ALSG资料：诱导缓解采用HD和SDAraC(HD AraC3g/m2/12h,d1、3、5、7 ;SDAraC100mg/m2，d1-7;两组均联合DNR和VP16)的中位缓解期分别为45个月和12个月。 目前HD、ID AraC并非诱导缓解的常规治疗，更多还是用于缓解后巩固治疗。 17 成人AML的缓解后巩固强化治疗缓解后若不予巩固治疗，患者的中位CR期仅4月。方法： 常用蒽环类+AraC24疗程； 其中包括HD、ID AraC(1-3g/m2/12h6-12 次)联合方案，至少1（1-4）疗 程； HD、ID AraC 的最佳用药剂量、天数、疗 程数，仍有不同意见。 18 原发初治AML标准剂量和大剂量AraC治疗效果的比较ALSG组 诱导期 279 74% 71% MRD HD 36.9月(Bishop) SD 12.7月SWOG组 诱导和/或 723 56% 50% 4年EFS 50岁 (Weick) 强化期 HD 33% 21% SD 21% 9%ECOG组 强化期 170 - - 4年EFS HD 27%(Cassileth) SD 16%CALGB组 强化期 596 - - 4年EFS HD 39%(Mayer) ID 25% SD 21% 注：CALGB: SD 100mg/m2 d1-5 ID 400mg/m2 d1-5 HD 3g/m2 d1、3、5、7 19研究者 HDAC 例数 CR率 远期疗效(P0.05) 使用时期 SD组 HD组 (患者年龄35M5-year DFS,% 38 61 0.03Median survival 24M 43M5-year survival,% 44 76 0.04*Data from Byrd et al. AML with inv(16) also benefits from high-dose AraC in relation to decreased incidence of central nervous system disease(from 30% to less than 5%)。 20 成人AML的缓解后维持治疗 采用剂量较小，疗程较短，不引起严重骨髓 抑制的低弱化疗方案。 如Ara C 短疗程，皮下注射 6MP、VP16 口服，历时23年 可有延长缓解作用，但不改善OS率，适用于 老年，不耐强烈诱导、巩固化疗的患者。 21 AML的双诱导治疗 诱导方案 DCTER:4天一疗程 DNR:20mg/m2/d AraC:200mg/m2/d 混合于同一输液袋中 VP16:100mg/m2/d 持续静脉点滴96小时 Dex:6mg/m2/d 6-TG:100mg/m2/d 诱导间隔时间 双诱导：6天 标准诱导：10天 例数 CR% 3年生存% 3年DFS% 双诱导 295 75 427 559 标准诱导 294 70 276 379 22 AML的强烈双诱导治疗 第一疗程诱导方案 DAT:DNR 60mg/m2,d3-5 AraC 100mg/m2,d1-2,100mg/m2/12h,d3-8 6TG 100mg/m2,d3-9 第二疗程诱导方案 DAT或 HAM:HDAraC 2g/m2,d1-3 Mito 10mg/m2,d3-5 诱导间隔时间：11天 23 巩固治疗：DAT， 1疗程 维持治疗：每月一疗程，至缓解后3年 Course 1:DNR 45mg/m2,IV,d3,4 AraC 100mg/m2/12h,SC,d1-5 Course 2: 6TG 100mg/m2/12h,PO,d1-5 AraC 100mg/m2/12h,SC,d1-5 Course 3:CTX 1g/m2,d3 AraC 100mg/m2/12h,SC,d1-5 Course 4: same as course 2 Course 5: same as course 3 24 强烈双诱导的治疗效果 合计 DAT-DAT DAT-HAM P病例数 725 360 365 CR(%) 68(64-72) 65(59-70) 71(66-76) 0.072未缓解(%) 16(13-19) 17(13-22) 15(11-20) 0.491早期死亡(%) 16(13-19) 18(14-23) 14(10-18) 0.108无病生存中位时间(月) 9(7.5-11.5) 9(6-12) 10(8-12) 0.2085年生存率(%) 22(18-26) 19(14-24) 25(19-30)整体生存中位时间(月) 19(15.5-24) 18(13.5-25) 20(14.5-25) 0.3385年生存率(%) 31(27-35) 30(24-36) 32(26-38)缓解患者DFS 中位时间(月) 20(15-24) 23(16.5-30) 18(12-24) 0.8975年生存率(%) 32(27-37) 29(22-36) 35(28-42) 25 强烈双诱导对不同预后因素的影响 LDH700U LDH700U 或有不良核型 无不良核型 或第16天原始细胞40% 第16天原始细胞40% DAT-DAT DAT-HAM P DAT-DAT DAT-HAM P病例数 136 150 70 63 CR(%) 49 65 0.04 81 76 NS5年EFS(%) 12 17 0.01 34 34 NS5年生存(%) 18 25 0.01 46 41 NS5年RFS(%) 25 26 NS 40 44 NS 26 Cytogenetic Prognostic Groups of AML SWOG标准 MRC标准预后良好 t(15;17)-with any other abnormality inv(16)/t(16)/del(16q) -with any other abnormality t(8;21) without del(9q) or complex t(8;21) with any other abnormality karyotype 预后中等 +8,-Y,+6,del(12p) abn 11q23 normal karyptype del(9q),del(7q) without other abn complex karyotype,3,5 abn All abn of unknown significance预后不良 -5/del(5q),-7/del(7q) t(8;21) with del(9q) or complex karyotype inv(3q),abn 11q23,20q,21q,del(9q) t(6;9),t(9;22),abn 17p Complex karyotype( 3 abnormalities complex karyotype(5abnormalities)不明 All other abrrations with abnormalities 27 成人AML诱导治疗CR率与细胞遗传学改变的关系 预后良好 预后中等 预后不良 n CR% n CR% n CR%MRC,Blood,1998 289 90 853 84 130 57ECOGSWOG,Blood,2000 121 84 278 76 184 55GOELAM,Blood,1997 48 87 226 76 36 58CALOB,Blood,2002 177 88 800 67 147 32 28 成人AML的5年生存率与细胞遗传学改变的关 细胞遗传学分组 MRC ECOG/SWOG CALGB 预后良好 65% 56% 64% 预后中等 41% 38% 35% 预后不良 14% 12% 26% 29 中国医科院血研所 AML研究治疗方案诱导缓解 HAD(HHT+AraC+DNR) HHT 2.5 3mg/m2, d1 7 HAM(HHT+AraC+Mito) DNR 30 40mg/m2, d1 3 HAA(HHT+AraC+Amsa) Mito 8mg/m2, d1- 3 Amsa 50 70mg/m2, d1 5 AraC 70 100mg/m2/12h, d 1 7巩固强化 ：12疗程，1疗程/月 HA2DA2 MA1AA1重复上述6疗程 CR% 中位生存 3年DFS 5年DFS 所有上述方案 85-90 巩固强化6疗程 7.1 月 12.9% 11.4% 巩固强化6疗程 35.3 月 43.2% 27.0% 30 缓解及生存情况分析 243例AML中诱导早期死亡17例(7%)，未缓解55例(22.6%); CR 188 例，总CR率77.4%,CR 188例中80%的患者 仅1疗程即达缓解； CR 188 例的中位DFS为29.58 (0.5 153) 个月，3年 DFS 率为 46.21%, 5年DFS 率43.14%, 10年DFS率31.98 %； 243例的中位OS为18.58 (0.5154)个月,3年OS率为37.72%,5年OS率32.73%,10年OS率24.0%。 31 不同染色体核型组患者的CR率比较 核型组 例数 CR例数 CR率 预后良好 48 46 95.8% 预后中等 120 96 80.0% 预后不良 16 7 43.8% 合计 184 149 81.0% 三组CR率相比，具明显统计学差异 (p0.001) 32 不同染色体核型组患者的OS率比 核型组 中位OS 3年OS率 5年OS率 预后良好 89月 64.1% 57.89% 预后中等 19月 35.67% 32.27% 预后不良 11月 18.75% 18.75%三组OS率相比具明显统计学差异(P=0.0033) 33 0.00 50.00 100.00 150.00OS(月)0.00.20.4 0.60.81.0生存率组别中好差中-censored好-censored差-censored P=0.0033 三组核型OS曲线 不同染色体核型组患者的DFS率比较核型组 中位DFS 3年DFS率 5年DFS率预后良好 87月 62.14% 58.48%预后中等 13月 35.40% 33.67%预后不良 0.5月 18.75% 18.75% 三组DFS率相比，具明显统计学差异(P=0.0014) 35 0.00 50.00 100.00 150.00DFS(月)0.00.20.4 0.60.81.0生存率组别中好差中-censored好-censored差-censoredP=0.0014 三组核型组DFS曲线 成人AML缓解后治疗效果与细胞遗传学的关系ECOG/SWOG研究资料5年生存率(%) 核型组 AlloBMT AutoBMT 化疗 预后良好 63(4185) 72(5389) 35(1556) 预后中等 52(3766) 36(2052) 55(3673) 预后不良 44(2167) 13(029) 15(031) 37 不同细胞遗传学改变患者的缓解后治疗选择预后良好 巩固24疗程，其中使用HD、IDAraC联合方 案至少 1 疗程；对CR1患者不主张采用Allo- 或 Auto-HSCT。预后中等 巩固治疗同上；1 年的复发患者也可行 Auto - HSCT。 46 APL的治疗策略诱导缓解治疗1. APL对蒽环类治疗非常敏感，Tallman等(2002)介绍诱 导治疗单用DNR或Ida的CR率达55%88%,加用Ara C 并不提高CR率；2. 诱导缓解采用ATRA+蒽环类，有助于改善APL的凝血 异常，控制WBC数升高，减少RAS发生率(RAS发生率 单用ATRA为25%，ATRA+蒽环类为10%)和死亡率；3. 使用ATRA+化疗时，一般先用ATRA 24天使凝血异 常改善，再加用化疗使WBC1010 9/L是APL的独立不良预后因素。 47 APL单用化疗和ATRA+化疗对生存率的影响(患者初诊时WBC数均10109/L) 诱导治疗 4年EFS 5年OSEAPLG(2000) 单纯化疗 15% ATRA+化疗 50%JALSG(2001) 单纯化疗 37% ATRA+化疗 60% 对APL伴初诊时高WBC数患者，诱导治疗采用ATRA+化疗可改善长期生存。 48 APL的治疗策略 巩固治疗 巩固治疗采用蒽环类 AraC方案23 疗程，通常可使多数患者PML/RAR融合 基因转阴。 HD AraC对APL 的巩固治疗，一般无 明显作用。 49 JALSG APL97 研究(2003) 诱导治疗 ATRA Ida AraCWBC10109/L 45mg/m2/d 12mg/m2,d13 100mg/m2,d15 初治 APL 256例，CR率95%，刚达CR时， 50% 的CR患者 PML/RAR仍阳性。巩固治 疗采用 Ida+AraC 标准剂量化疗3疗程，此时 全部220例的 PML/RAR均呈阴性。 MRC, PETHEMA, GACC, GIMEMA 采用 类似巩固治疗，获相同结果。 50 APL的治疗策略 维持治疗 例数 维持方法 复发率 3年DFSTallman等,1997 94 ATRA 32% 65% 105 观察 57% 40%Sanz等,1999 123 ATRA+化疗 5%Fenaux等,1999 63 ATRA 20% 63 化疗 22% 64 ATRA+化疗 9% 67 观察 32%ATRA: 45mg/m 2, 每3月用15天化疗：6MP 90mg/m2/d, MTX 50mg/m2/W ATRA维持治疗有助于APL减少复发,延长生存,尤其是初诊时伴高WBC数的患者或老年患者。 51 复发难治APL的治疗 As2O3 例数 CR例数 CR率 Zhang 等,1996 42 22 52% Niu 等,1996 47 40 85% 25 24 96% Soignet 等,1998 12 11 92% Soignet 等,2001 40 35 85%砷剂是复发、难治APL的治疗选择(尤其是ATRA停药 12月的复发患者)，治疗中应注意砷有相当的心、肺、 肝毒性；砷剂治疗再获CR后，可以砷剂加化疗巩固，比单用砷 剂,DFS可能较高,也可考虑采用 Allo- 或 Auto- HSCT。 52 APL的髓外复发 过去，APL 的髓外白血病很少见。但自采用 ATRA方案治疗以来，髓外复发比既往频见。原因可能是 ATRA 治疗使白血病细胞黏附分子的表达增加；伴随ATRA同时使用的化疗，用药剂量通常偏低，使“庇护所” (包括CNS)内的白血病细胞不能被杀灭；ATRA治疗，使更多的APL患者获得长期生存。 预防性鞘注MTX和AraC，对APL患者是必需的。 53 如何进一步提高APL的治愈率(Ohno等,2003)1. 尽可能在出现APL相关凝血异常之前，早期发现和诊 断 APL;2.诱导治疗联合使用ATRA和化疗(尤其是初诊时 WBC数 较高的患者)；3. CR后的巩固治疗，采用强烈化疗23疗程；4. 巩固治疗后，MRD检测呈阴性者，可停止治疗；5. 巩固治疗后，MRD检测呈阳性者，选择 ATRA、6MP 和 MTX, As 2O3 或强烈化疗作为维持治疗，也可试 用 Am80、CMA676或其他新药； 54 6. 使用预防性鞘注MTX和AraC，尤其是对WBC增高 的患者； 7. 常规开展PCR检测PML/RAR,前2年每36个月检 一次，后2年每6个月检测一次； 对血液学或分子学复发的患者,选择As2O3治疗。也可 试用 Am80、脂质体 ATRA、CMA676或 ATRA联合 细胞毒药物治疗； 8. 年龄50岁的复发患者，可选择Allo-HSCT。 55 老年AML的特点 目前，老年AML的CR率60%，中位生存期612 个月，5年OS率10%.高龄是本病最重要的不良预后 因素。 1. 多数患者一般情况差 2. 常合并心,肺,肝,肾等疾病3. 骨髓抑制后再生能力差4. 常有先期MDS病史5. 常显示高危染色体核型6. MDR1+、Pgp+者多见为克服耐药,需要强烈治疗 56 对化疗耐受差,毒性大,死亡率高 老年AML的治疗 适用病例 方案和剂量 治疗目的 强烈化疗 无上述高危 采用与年轻患者 力争达到CR, 预后因素 类似的方案,剂量 改善生存 减量化疗 伴有个别上 根据临床情况,适 希望达到CR 述不良预后 当减少用药剂量 或PR,延长生存 因素 姑息治疗 伴多数高危 采用Hu、6MP、 不争取CR,而改 预后因素,有 VP16口服或LD 善生活质量,缩 明显合并症 AraC皮下注射 短住院周期 不能耐受强烈化疗： 6070岁 占40% 7080岁 占67% 80岁 占100% 57 AML新的治疗策略和方法研究 针对恶性细胞,发展新的抗增殖、诱导分化、促进凋亡、免疫调节和各种靶向治疗等。1. 新蒽环类药物研制：Moflomycin;2. 常用药的结构改造：脂质体 DNR (125mg/m23d,联合 IDAraC),脂质体L-asp;3. 不同作用机制药物的联合使用： Topotecan+IDAraC其他 Fludarabine+IDAraC其他 已广泛用于AML挽救治疗和一线治疗，取得较理想 的CR率和EFS。 核苷类似物(clofarabine,troxacitabine,decitabine等) 58 Clofarabine是腺嘌呤核苷类似物,本品兼有fludarabine和2-CDA的优点,用法为45mg/m25d,期临床试验难治复发AML的CR率60%。目前多中心研究探索clofarabine+AraCIda方案。 troxacitabine是L异构体胞苷类似物,对AML和CML急变有较强作用，多中心研究在进行中。4. 靶向治疗： 针对信号传导途径 酪氨酸激酶抑制剂 主要是FLT-3抑制剂，可选择 性用于治疗伴FLT-3突变的AML。如CEP-701、PKC-412、CT53518，已进入临床试验； 法尼酰基转移酶抑制剂 AML常有Ras基因突变和激活。该类抑制剂通过阻断法尼酰基化，防止Ras基因 59 翻译后修饰,和向细胞膜的移位和活化,主要有R115777、 Sch-66336、BNS-214662。临床试验R115777 600mg/d 4W，用于治疗复发性AML; DNA甲基化转移酶抑制剂、组蛋白脱乙酰化酶抑制剂 azacytidine、decitabine在临床试验中； 抑制血管新生治疗 thalidomide、SU5416、PTK787 在临床试验中；针对膜表面特异抗原(单克隆抗体) 如CMA676 (GO,抗CD33与 calicheamicin 的免疫偶合物)，用于治疗老年、复发AML，对APL疗效更好。目前探索CMA676与化疗、IL-11联合治疗的疗效。其他靶向治疗 bcl-2(Genesense)反义寡核苷酸，针对 GM-CSF融合蛋白的治疗( DT388/GM-CSF、白喉毒素 和GM-CSF的融合产物 ) 等也在临床试验中。 60